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que establecen 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>criterios cl&#237;nicos y el factor reumatoide &#40;FR&#41; como &#250;nico criterio serol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Como la citrulinaci&#243;n de las prote&#237;nas ha sido involucrada en los mecanismos patog&#233;nicos de la AR&#44; los anticuerpos contra p&#233;ptidos citrulinados se han incluido en los nuevos criterios del Colegio Americano de Reumatolog&#237;a y la Liga Europea contra el Reumatismo para el diagn&#243;stico de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los primeros anticuerpos contra p&#233;ptidos citrulinados descritos fueron el factor perinuclear y los anticuerpos antiqueratina&#44; que reaccionan con ep&#237;topos de la prote&#237;na profilagrina&#44; identificados por inmunofluorescencia indirecta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; La introducci&#243;n de cambios c&#237;clicos a p&#233;ptidos lineales de filagrina dio origen a la primera generaci&#243;n de ensayos de determinaci&#243;n de anticuerpos contra p&#233;ptidos citrulinados&#44; con mayor sensibilidad para el diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los ensayos m&#225;s utilizados es la determinaci&#243;n de anticuerpos contra p&#233;ptidos citrulinados de segunda generaci&#243;n &#40;anti-CCP2&#41;&#44; que adem&#225;s de su alta especificidad&#44; se presentan en etapas tempranas de la enfermedad y son predictivos de la erosi&#243;n articular en los pacientes con AR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;10&#44;11</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tercera generaci&#243;n de inmunoan&#225;lisis &#40;anti-CCP3&#41; se design&#243; mediante ingenier&#237;a de p&#233;ptidos y diversos autores han demostrado que no existe gran diferencia entre estos y el ensayo anti-CCP2<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46; Otros autores refieren que tienen valor diagn&#243;stico superior a los anti-CCP2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; en el tejido sinovial de las articulaciones inflamadas de pacientes con AR se han detectado prote&#237;nas citrulinadas con alta especificidad para el diagn&#243;stico &#40;fibrin&#243;geno&#44; vimentina&#44; enolasa&#44; fibronectina y col&#225;geno tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#41;&#46; Estas prote&#237;nas son consideradas candidatos relevantes para el desencadenamiento de la autoinmunidad en individuos gen&#233;ticamente susceptibles<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este trabajo nos propusimos determinar el valor diagn&#243;stico de los anticuerpos contra un p&#233;ptido citrulinado del fibrin&#243;geno en pacientes cubanos con AR temprana y establecida&#44; mediante un inmunoan&#225;lisis enzim&#225;tico&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Material y m&#233;todos</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiz&#243; un estudio de tipo transversal&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Pacientes</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La muestra estuvo constituida por 162 pacientes incorporados de manera consecutiva al estudio &#40;81 pacientes con AR temprana con menos de un a&#241;o de diagn&#243;stico y 81 pacientes con AR establecida&#41;&#44; de uno y otro sexo&#44; mayores de 18 a&#241;os&#44; que fueron atendidos en el Centro Nacional de Reumatolog&#237;a de Cuba y que cumplieron los criterios del Colegio Americano de Reumatolog&#237;a y la Liga Europea contra el Reumatismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Se excluy&#243; a pacientes con neoplasias y gestantes&#46; Participaron adem&#225;s 25 individuos sanos del banco provincial de sangre de La Habana y 56 individuos con otras enfermedades autoinmunes&#44; autoinflamatorias o infecciosas cr&#243;nicas &#40;13 pacientes con sintomatolog&#237;a pero sin diagn&#243;stico definitivo de AR&#44; 10 con enfermedad mixta del tejido conectivo&#44; 10 con hepatitis virales cr&#243;nicas&#44; 9 con lupus eritematoso sist&#233;mico&#44; 4 con esclerodermia&#44; 3 con artritis psori&#225;sica&#44; 3 con espondiloartropat&#237;as&#44; 3 con miositis autoinmune y uno con s&#237;ndrome de Sj&#246;gren&#41; del Centro Nacional de Gen&#233;tica M&#233;dica de Cuba&#46; La investigaci&#243;n fue aprobada por el comit&#233; de &#233;tica del Centro Nacional de Gen&#233;tica M&#233;dica y se obtuvo el consentimiento informado de todos los participantes&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Determinaci&#243;n de los indicadores de actividad de la enfermedad</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se determin&#243; la velocidad de sedimentaci&#243;n globular &#40;VSG&#41; en 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de sangre anticoagulada con 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de citrato de sodio &#40;3&#44;8&#37;&#41;&#44; en 1 h<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; La prote&#237;na C reactiva se determin&#243; mediante la t&#233;cnica cualitativa de aglutinaci&#243;n en l&#225;tex &#40;Diagnostic Automation&#47;Cortez Diagnostics&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#44; para lo cual se adicion&#243; una gota de suero del paciente en las l&#225;minas de l&#225;tex y se observ&#243; la presencia de turbidez en 2 minutos de reacci&#243;n&#46; Se realiz&#243; el cuestionario de evaluaci&#243;n de la salud &#40;HAQ&#41; y se calcul&#243; el indicador cl&#237;nico de actividad de la enfermedad &#40;DAS 28&#41; basado en la VSG&#46; Se consider&#243; DAS 28 en remisi&#243;n &#40;DAS 28 &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;6&#41;&#44; DAS 28 baja actividad &#40;DAS 28 &#8805; 2&#44;6 y &#8804; 3&#44;2&#41;&#44; moderado &#40;DAS 28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 3&#44;2 y &#8804; 5&#44;1&#41; y elevado &#40;DAS 28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 5&#44;1&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;17</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Dise&#241;o y obtenci&#243;n del p&#233;ptido citrulinado del fibrin&#243;geno</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiz&#243; la predicci&#243;n de determinantes antig&#233;nicos de las cadenas &#945; y &#946; del fibrin&#243;geno&#44; en la estructura tridimensional de la prote&#237;na obtenida del Banco de datos RSCB-PDB-101&#44; utilizando los programas inform&#225;ticos BepiPred 1&#46;0 &#40;DTU Bioinformatics&#44; Universidad T&#233;cnica de Dinamarca&#44; Lyngby&#44; Dinamarca&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> y Discotope 1&#46;2 &#40;DTU Bioinformatics&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Se seleccionaron 2 p&#233;ptidos del fibrin&#243;geno&#46; Se realiz&#243; la uni&#243;n covalente de ambos p&#233;ptidos con un amino&#225;cido ciste&#237;na intermedio entre una cadena pept&#237;dica de &#945; fibrin&#243;geno y una cadena de &#946; fibrin&#243;geno&#44; con la ubicaci&#243;n de una ciste&#237;na final y la sustituci&#243;n de la terminaci&#243;n carbox&#237;lica terminal de la ciste&#237;na por carboxamida terminal&#46; Las 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>subunidades pept&#237;dicas fueron citrulinadas en 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>residuos de arginina&#46; Se realiz&#243; la s&#237;ntesis en fase s&#243;lida mediante la metodolog&#237;a Fmoc&#47;tBu &#40;9-fluoerenilmetiloxicarbonilo&#47;tert-butilo&#41;&#46; La purificaci&#243;n se realiz&#243; por cromatograf&#237;a l&#237;quida de alta resoluci&#243;n en fase reversa &#40;HPLC-RP&#41; preparativa en un equipo LabChrom &#40;Merck LaChrom&#44; Hitachi High-Technologies Corporation&#44; Alemania&#41;&#46; El grado de pureza se determin&#243; mediante HPLC-RP anal&#237;tica en el equipo AKTA 100 &#40;GE Healthcare&#44; Groton&#44; CT&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#46; La determinaci&#243;n de la masa molecular se realiz&#243; mediante espectrometr&#237;a de masas mediante ionizaci&#243;n por electronebulizaci&#243;n&#44; en un espectr&#243;metro Q-Tof &#40;Micromass&#44; Ltd&#46;&#44; Manchester&#44; Reino Unido&#41;&#46; Se realiz&#243; la s&#237;ntesis del p&#233;ptido en su forma nativa &#40;no citrulinado&#41; para comparar la reactividad con respecto al p&#233;ptido citrulinado del fibrin&#243;geno&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Determinaci&#243;n de autoanticuerpos</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La determinaci&#243;n de anticuerpos antip&#233;ptido citrulinado del fibrin&#243;geno dise&#241;ado &#40;anti-PCF&#41; de tipo IgG se realiz&#243; mediante un ensayo de inmunoabsorci&#243;n ligado a enzimas &#40;ELISA&#41; de tipo indirecto&#46; Se sensibilizaron las placas de m&#225;xima absorci&#243;n de 96 pocillos &#40;Thermo Ficher Scientific&#44; NUNC&#44; Roskilde&#44; Dinamarca&#41; con el p&#233;ptido del fibrin&#243;geno a la concentraci&#243;n de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;ml en soluci&#243;n amortiguadora fosfato salina 0&#44;15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M&#44; pH<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44;2 &#40;PBS&#41;&#46; Se incub&#243; 16<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h en c&#225;mara h&#250;meda de 20 a 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#46; Se lav&#243; 3 veces con PBS y Tween 20 al 0&#44;05&#37; en un lavador de micro ELISA &#40;SUMA&#44; MW-2001 Centro de Inmunoensayos&#44; La Habana&#44; Cuba&#41;&#44; a&#241;adiendo 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;L en cada pocillo&#46; Se adicion&#243; alb&#250;mina de suero bovino &#40;BSA&#41; &#40;SIGMA&#44; Aldrich&#44; St Louis MO&#44; EE&#46; UU&#46;&#41; diluida al 2&#37; en PBS&#44; se incub&#243; 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h en c&#225;mara h&#250;meda de 20 a 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C y se realiz&#243; el lavado nuevamente&#46; Los controles positivo y negativo se prepararon a partir de pacientes con AR e individuos sanos&#44; respectivamente&#44; y se a&#241;adieron al igual que las muestras diluidas 1&#47;100 en PBS&#44; BSA 2&#37; y Tween 20 al 0&#44;05&#37;&#46; Se adicion&#243; el suero est&#225;ndar desde 120 U&#47;ml hasta 6&#44;2 U&#47;ml&#44; preparado a partir del suero de pacientes con AR&#44; cuya concentraci&#243;n fue evaluada con respecto al suero est&#225;ndar del ensayo anti-CCP2 &#40;IBL&#44; International GmbH&#44; Hamburgo&#44; Alemania&#41;&#46; Se incub&#243; de 20 a 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C durante 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h en c&#225;mara h&#250;meda&#46; Luego de otro paso de lavado se a&#241;adi&#243; el conjugado anti-IgG con peroxidasa &#40;Dako cytomation&#44; Dako&#44; Glostrup&#44; Dinamarca&#41; 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;l en cada pocillo a la diluci&#243;n sugerida para el reactivo &#40;1&#47;6&#46;000&#41;&#44; en PBS&#44; Tween 20 al 0&#44;05&#37;&#46; Se incub&#243; 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de 20 a 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C y se lav&#243; la placa&#46; Se a&#241;adi&#243; el sustrato dihidrocloruro de orto fenilendiamina &#40;SIGMA&#44; EE&#46; UU&#46;&#41; 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;ml diluido en la disoluci&#243;n amortiguadora citrato de sodio 0&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mol&#47;l&#44; pH 5&#44;5 con per&#243;xido de hidrogeno 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;ml &#40;Merck&#44; Alemania&#41;&#46; Se incub&#243; 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min a una temperatura de 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#46; La reacci&#243;n se detuvo por la adici&#243;n de 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;l de &#225;cido sulf&#250;rico 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mol&#47;l &#40;Merck&#44; Alemania&#41; en agua y se midi&#243; la absorbancia a 492<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm en un lector de ELISA PR-521 &#40;SUMA&#44; Cuba&#41;&#46; Se utiliz&#243; un ajuste logar&#237;tmico para la curva de calibraci&#243;n&#46; La determinaci&#243;n de anticuerpos anti-CCP2 de tipo IgG se realiz&#243; mediante un ELISA &#40;IBL International&#44; Alemania&#41;&#44; con un valor de corte sugerido de 30 U&#47;ml&#46; La determinaci&#243;n de anticuerpos antivimentina citrulinada mutada &#40;anti-MCV&#41; y FR de tipo IgM se realizaron mediante ELISA &#40;Orgentec&#44; Diagnostika GmbH&#44; Mainz&#44; Alemania&#41;&#44; con un valor de corte sugerido de 20 U&#47;ml para cada ensayo&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">An&#225;lisis estad&#237;stico</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se utilizaron los programas Statistica 7&#46;0 &#40;StatSoft&#44; Inc&#44; Tulsa Ok&#44; EE&#46; UU&#46;&#41; y EPIDAT 3&#46;1 &#40;Direcci&#243;n General de Salud P&#250;blica&#44; Junta de Galicia&#44; Organizaci&#243;n Panamericana de la Salud OPS&#47;OMS&#41;&#46; Las variables cualitativas se expresaron como frecuencia y porcentajes&#46; Se calcul&#243; el estad&#237;grafo &#967;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; con prueba exacta de Fisher&#44; para valores esperados inferiores a 5 y se estim&#243; la odds ratio &#40;OR&#41; como magnitud de asociaci&#243;n&#46; Se determinaron las diferencias entre las densidades &#243;pticas de los controles mediante el estad&#237;grafo t de Student&#46; Las variables cuantitativas con distribuci&#243;n diferente a la normal se expresaron como mediana y recorridos intercuartiles&#46; Se realiz&#243; la comparaci&#243;n de las variables cuantitativas entre grupos con U de Mann-Whitney&#46; Para la correlaci&#243;n se determin&#243; el coeficiente de Spearman&#46; Para determinar el valor diagn&#243;stico se realizaron las tablas de contingencia para el total de pacientes con AR&#44; con respecto a los individuos sanos y a pacientes con otras enfermedades autoinmunes&#44; autoinflamatorias e infecciosas cr&#243;nicas&#46; De igual manera&#44; se realiz&#243; por separado para el grupo de pacientes con AR temprana y para el grupo de pacientes con AR establecida&#46; Se calcularon la sensibilidad y la especificidad diagn&#243;sticas&#44; as&#237; como los valores predictivos positivo y negativo&#46; Se determinaron el &#237;ndice de Youden &#40;IY&#41; y el &#225;rea bajo la curva operativa del receptor &#40;ROC&#41;&#46; El nivel de significaci&#243;n estad&#237;stica empleado fue 0&#44;05&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Resultados</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes incluidos en el grupo de AR temprana tuvieron una mediana de edad de 48 a&#241;os &#40;39-53&#41;&#44; de los cuales 60 pacientes fueron reci&#233;n diagnosticados y 21 pacientes tuvieron una mediana de duraci&#243;n de la enfermedad de 7 meses &#40;5 a 12&#41; a partir del diagn&#243;stico&#46; La mediana de edad en los pacientes con AR establecida fue de 51 a&#241;os &#40;44-61&#41;&#44; con una mediana de duraci&#243;n de la enfermedad de 5 a&#241;os &#40;2-10&#41;&#46; La frecuencia del sexo femenino fue elevada en la AR temprana &#40;76&#44;5&#37;&#41; y establecida &#40;82&#44;7&#37;&#41;&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La predicci&#243;n de determinantes antig&#233;nicos realizada a las cadenas &#945; y &#946; de la prote&#237;na fibrin&#243;geno permiti&#243; obtener diferentes ep&#237;topos con antigenicidad probable para reaccionar con ACPC en pacientes con AR&#46; Las regiones con mayor cantidad de amino&#225;cidos obtenidas en las predicciones realizadas al fibrin&#243;geno&#44; fueron las regiones de amino&#225;cidos de 210 a 232 de la cadena &#945; y de 16 a 69 de la cadena &#946; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La secuencia de amino&#225;cidos seleccionada fue Lys Asp Ile Ile Pro Ser citrulina Asp Arg Gln His citrulina Pro Leu Asp Lys Lys Arg Glu Glu Cys &#40;KDLLPS citrulina DRQHCGH citrulina PLDKKREEC&#41;&#44; cubriendo el 1&#44;9&#37; de la cadena &#945; del fibrin&#243;geno &#40;11&#47;560 amino&#225;cidos&#41; y el 2&#44;4&#37; de la cadena &#946; del fibrin&#243;geno &#40;11&#47;461&#41;&#46; El p&#233;ptido dise&#241;ado tuvo una carga neta positiva &#40;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;&#41;&#44; un balance arginina&#47;citrulina de 1&#44; una masa molecular de 2&#46;916&#44;46<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;02 Da&#44; que coincidi&#243; con la masa molecular te&#243;rica 2&#46;916&#44;46<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Da&#44; y una pureza de 98&#44;3&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al realizar el ELISA con el p&#233;ptido del fibrin&#243;geno citrulinado dise&#241;ado y el p&#233;ptido no citrulinado&#44; no se demostraron diferencias entre los controles positivo y negativo &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;6644&#41;&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes con AR temprana los anticuerpos que m&#225;s se detectaron fueron los anticuerpos anti-PCF &#40;84&#44;0&#37;&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; La frecuencia de positividad de todos los anticuerpos estudiados fue mayor en los pacientes con AR que en los controles&#46; En el total de pacientes con AR&#44; los t&#237;tulos fueron superiores para los anticuerpos anti-PCF &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0000&#41;&#44; anti-MCV &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0000&#41;&#44; anti-CCP2 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0000&#41; y FR &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0027&#41;&#44; con respecto al total de pacientes con otras enfermedades e individuos sanos&#46; Se observaron diferencias entre los t&#237;tulos de anticuerpos de FR de los pacientes con AR temprana y establecida &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0121&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los anticuerpos m&#225;s frecuentes en los pacientes que no tuvieron anticuerpos anti-PCF fueron los anticuerpos anti-MCV en la AR temprana &#40;84&#44;6&#37;&#41; y los anticuerpos anti-CCP2 la AR establecida &#40;68&#44;8&#37;&#41;&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mediante el an&#225;lisis del IY &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41; y de las curvas ROC &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#44; los anticuerpos anti-PCF tuvieron el mejor desempe&#241;o diagn&#243;stico en la AR temprana&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los pacientes con AR temprana tuvieron DAS 28 moderado o elevado&#44; al igual que el 80&#44;2&#37; de los pacientes con AR establecida &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#44; con una mediana mayor de 5&#44;1&#46; La mayor positividad de prote&#237;na C reactiva fue observada en los pacientes con AR temprana&#46; Se demostr&#243; que la positividad de prote&#237;na C reactiva est&#225; asociada a la presencia de anticuerpos anti-PCF &#40;&#967;<span class="elsevierStyleSup">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;8&#59; OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;7&#59; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;2-17&#44;9&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0163&#41; en la AR temprana y en la AR establecida &#40;&#967;<span class="elsevierStyleSup">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;3&#59; OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;9&#59; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;2-7&#44;4&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0217&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; en la AR temprana se observ&#243; correlaci&#243;n positiva de los anticuerpos anti-PCF con el DAS 28&#44; as&#237; como valores superiores del DAS 28 en los pacientes positivos de anticuerpos anti-PCF al compararlos con los pacientes seronegativos &#40;U<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>244&#44;0&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0108&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Discusi&#243;n</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El hallazgo m&#225;s importante de esta investigaci&#243;n fue la capacidad del p&#233;ptido citrulinado del fibrin&#243;geno dise&#241;ado para reconocer con una elevada frecuencia los anticuerpos presentes en pacientes cubanos con AR&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversos estudios han analizado la utilidad de p&#233;ptidos derivados de la fibrina en el diagn&#243;stico de esta enfermedad&#46; El p&#233;ptido dise&#241;ado tuvo similitudes con los p&#233;ptidos evaluados anteriormente en estos pacientes&#44; en cuanto a coincidencia con algunas regiones de amino&#225;cidos&#44; carga neta positiva y balance arginina&#47;citrulina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">20-22</span></a>&#46; De acuerdo con estos investigadores&#44; una carga neta positiva y un adecuado balance de residuos arginina&#47;citrulina en los p&#233;ptidos puede favorecer una conformaci&#243;n con mayor capacidad de uni&#243;n a los autoanticuerpos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Investigaciones previas han demostrado que no todos los p&#233;ptidos citrulinados tienen igual reactividad&#44; lo que demuestra la importancia de los residuos de amino&#225;cidos no citrulinados circundantes en la formaci&#243;n de ep&#237;topos y en la accesibilidad de los residuos de citrulina para potenciar la antigenicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Se ha observado que los residuos de amino&#225;cidos que rodean a la citrulina intervienen en la afinidad del p&#233;ptido por los anticuerpos&#44; donde los amino&#225;cidos m&#225;s encontrados son glicina&#44; serina&#44; histidina&#44; treonina y glutamina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">22-24</span></a>&#46; En el p&#233;ptido dise&#241;ado los amino&#225;cidos serina e histidina se encuentran circundantes a la citrulina&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El valor diagn&#243;stico de los anticuerpos anti-PCF fue superior a los inmunoan&#225;lisis comerciales utilizados habitualmente &#40;anti-MCV&#44; anti-CCP2 y FR&#41; en los pacientes cubanos con AR temprana&#44; mientras que en los pacientes con AR establecida fue solamente superior a los ensayos anti-CCP2 y FR&#46; En este sentido&#44; es importante la capacidad que han demostrado los ant&#237;genos modificados presentes en las articulaciones como el fibrin&#243;geno para iniciar la producci&#243;n de autoanticuerpos en las etapas tempranas de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#46; En investigaciones anteriores en pacientes cubanos con AR&#44; se ha demostrado que los anticuerpos contra ant&#237;genos modificados de la vimentina tienen un valor diagn&#243;stico superior a los anticuerpos anti-CCP2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El inmunoan&#225;lisis para la determinaci&#243;n de anticuerpos anti-PCF evaluado mostr&#243; valores superiores de sensibilidad y valores inferiores de especificidad para el diagn&#243;stico de la AR temprana a los obtenidos por otros autores&#44; que evaluaron p&#233;ptidos citrulinados contra otros ep&#237;topos de las prote&#237;nas fibrina y fibrin&#243;geno<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22&#44;26</span></a>&#44; En el 2009&#44; Sanmarti et al&#46; observaron una sensibilidad del 72&#44;1&#37; y una especificidad del 98&#37; de un p&#233;ptido de la cadena &#945; de la fibrina citrulinada &#40;617-631&#44; citrulinaci&#243;n 630&#41; unido a la filagrina y una sensibilidad de 73&#44;9&#37; para la determinaci&#243;n de anticuerpos anti-CCP2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; En el 2014&#44; Cornillet et al&#46; evaluaron un p&#233;ptido de la cadena &#946; de la fibrina citrulinada &#40;60-74&#44; citrulinaci&#243;n 60&#44; 72&#44; 74&#41; ya reportado en la d&#233;cada pasada&#44; obteniendo una sensibilidad &#40;71&#37;&#41; y una especificidad &#40;95&#37;&#41; similares a las que obtuvieron con la determinaci&#243;n de anti-CCP2 &#40;74&#37; sensibilidad y 95&#37; de especificidad&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; &#62;Demostraron que estos ep&#237;topos de la fibrina son reconocidos por anticuerpos contra el fibrin&#243;geno citrulinado y estudiaron adem&#225;s la reactividad de un p&#233;ptido citrulinado de la cadena &#945; 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adem&#225;s de a las caracter&#237;sticas demogr&#225;ficas&#44; la selecci&#243;n de los pacientes y la clasificaci&#243;n de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;11</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de los anticuerpos anti-PCF estuvo vinculada a mayor severidad de la enfermedad y&#44; por tanto&#44; son una herramienta &#250;til para la evaluaci&#243;n cl&#237;nica de los pacientes cubanos con AR&#46; Estos anticuerpos permiten diferenciar 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>poblaciones de pacientes bien definidas&#44; con diferentes caracter&#237;sticas cl&#237;nicas&#46; En la AR temprana&#44; el grupo de pacientes seropositivos se caracteriza por una mayor actividad de la enfermedad&#44; con un valor mayor de DAS 28&#44; que los pacientes seronegativos&#46; En este sentido&#44; los objetivos y las estrategias de tratamiento en la AR pueden ser diferentes en pacientes seropositivos de anticuerpos anti-PCF&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una limitaci&#243;n de este trabajo fue que no se estudi&#243; la vinculaci&#243;n de los anticuerpos anti-PCF con estudios radiol&#243;gicos&#44; lo cual puede formar parte de futuras investigaciones cl&#237;nicas en pacientes cubanos con AR&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conclusiones</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El inmunoan&#225;lisis dise&#241;ado con un nuevo p&#233;ptido citrulinado del fibrin&#243;geno es capaz de detectar anticuerpos espec&#237;ficos en pacientes cubanos con AR temprana y establecida con un alto valor diagn&#243;stico y puede ser utilizado para identificar a los pacientes con mayor severidad de la enfermedad&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Financiaci&#243;n</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta investigaci&#243;n fue financiada por el Ministerio de Salud P&#250;blica&#44; La Habana&#44; Cuba&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Conflicto de intereses</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores plantean que no existen conflictos de intereses con respecto al art&#237;culo publicado&#46;</p></span></span>"
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          "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Frecuencia de positividad de los anticuerpos en los pacientes con AR temprana y establecida&#44; en los controles sanos y en los controles enfermos&#46;</p> <p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se observaron diferencias entre los t&#237;tulos de anticuerpos de todos los pacientes con AR&#44; con respecto al total de pacientes con otras enfermedades e individuos sanos&#44; para los anticuerpos anti-PCF &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0000&#41;&#44; anti-MCV &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0000&#41;&#44; anti-CCP2 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0000&#41; y FR &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0027&#41;&#46; Se observaron diferencias en los t&#237;tulos de anticuerpos de FR de los pacientes con AR temprana y establecida &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0121&#41;&#46;</p> <p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">AR&#58; artritis reumatoide&#59; CCP 2&#58; p&#233;ptidos citrulinados de segunda generaci&#243;n&#44; FR&#58; factor reumatoide&#59; MCV&#58; vimentina citrulinada mutada&#59; n&#58; total de pacientes&#59; PCF&#58; p&#233;ptido citrulinado del fibrin&#243;geno&#59; RIC&#58; recorridos intercuartiles&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Cadena del fibrin&#243;geno</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Programa inform&#225;tico</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">BepiPred&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Discotop&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#945; fibrin&#243;geno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">26-48&#44; 59-61&#44; 78-85&#44; 98-110&#44; 175-184&#44; 194-199&#44; 210-232&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">30-39&#44; 60-68&#44; 70-89&#44; 96-117&#44; 174-177&#44; 193-210&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#946; fibrin&#243;geno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">16-69&#44; 91-102&#44; 105-113&#44; 129-141&#44; 143-146&#44; 156-162&#44; 216-222&#44; 230-234&#44; 243-250&#44; 254-288&#44; 304-305&#44; 316-324&#44; 330-337&#44; 345-354&#44; 359-362&#44; 378-402&#44; 408-419&#44; 427-434&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">55&#44; 90-99&#44; 110&#44; 123-142&#44; 144-149&#44;&#44; 158-159&#44; 221&#44; 231-234&#44; 243-246&#44; 256-257&#44; 304-306&#44; 315-322&#44; 332-337&#44; 348&#44; 359-364&#44; 377-381&#44; 384-392&#44; 396-397&#44; 417-425&#44; 429-431&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">M&#233;todo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Sensibilidad &#40;&#37;&#41;&#59; IC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Especificidad &#40;&#37;&#41;&#59; IC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">VPP &#40;&#37;&#41;&#59; IC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">VPN &#40;&#37;&#41;&#59; IC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">IY&#59; IC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">AR temprana &#40;n</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">&#61;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">81&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Anti-PCF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">84&#44;0&#59; 75&#44;3-92&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">88&#44;9&#59; 81&#44;4-96&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">88&#44;3&#59; 80&#44;5-96&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">84&#44;7&#59; 76&#44;5-93&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;73&#59; 0&#44;62-0&#44;83&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Anti-MCV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">80&#44;3&#59; 71&#44;0-89&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">88&#44;9&#59; 81&#44;4-96&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">87&#44;8&#59; 79&#44;7-96&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">81&#44;8&#59; 73&#44;2-90&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;69&#59; 0&#44;6-0&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Anti-CCP2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">49&#44;4&#59; 37&#44;9-60&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">98&#44;8&#59; 95&#44;7-100&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">97&#44;6&#59; 91&#44;6-100&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">66&#44;1&#59; 57&#44;3-75&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;48&#59; 0&#44;37-0&#44;59&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">44&#44;4&#59; 33&#44;0-55&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">85&#44;2&#59; 76&#44;8-93&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">75&#44;0&#59; 61&#44;7-88&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">60&#44;5&#59; 51&#44;1-69&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;30&#59; 0&#44;2-0&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="6" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="6" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">AR establecida &#40;n</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">&#61;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">81&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Anti-PCF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">60&#44;5&#59; 49&#44;2-71&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">88&#44;9&#59; 81&#44;4-96&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">84&#44;5&#59; 74&#44;3-94&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">69&#44;2&#44; 59&#44;9-78&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;49&#59; 0&#44;37-0&#44;62&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Anti-MCV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">87&#44;7&#59; 79&#44;8-95&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">88&#44;9&#59; 81&#44;4-96&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">88&#44;9&#59; 81&#44;2-96&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">87&#44;8&#59; 80&#44;1-95&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;77&#59; 0&#44;67-0&#44;86&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Anti-CCP2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">53&#44;1&#59; 41&#44;6-64&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">98&#44;8&#59; 95&#44;7-100&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">97&#44;7 92&#44;2-100&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">67&#44;8 58&#44;9-76&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;52 0&#44;41-0&#44;63&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">64&#44;2&#59; 53&#44;1-75&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">85&#44;2&#59; 76&#44;8-93&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">81&#44;3&#59; 70&#44;9-91&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">70&#44;4&#59; 60&#44;9-80&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;49&#59; 0&#44;36-0&#44;62&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="6" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">AR total &#40;n</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">&#61;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">162&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Anti-PCF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">72&#44;2&#59; 65&#44;0-79&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">88&#44;9&#59; 81&#44;4-96&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">92&#44;9&#59; 88&#44;0-97&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">61&#44;5&#59; 52&#44;3-70&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;61&#59; 0&#44;51-0&#44;71&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Anti-MCV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">84&#44;0&#59; 78&#44;0-89&#46;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">88&#44;9&#59; 81&#44;4-96&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">93&#44;8&#59; 89&#44;5-98&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">73&#44;5&#59; 64&#44;2-82&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Anti-CCP2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">51&#44;2&#59; 43&#44;2-59&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">98&#44;8&#59; 95&#44;7-100&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">98&#44;8&#59; 95&#44;9-100&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">50&#44;3&#59; 42&#44;2-58&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">87&#44;5&#59; 80&#44;4-94&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Indicadores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">AR temprana &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>81&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">AR establecida &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>81&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">DAS28&#44; m &#40;RIC&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#44;2 &#40;4&#44;3-6&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#44;1 &#40;3&#44;9-5&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Remisi&#243;n&#58; DAS 28 &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;6&#44; n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7 &#40;8&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Baja actividad&#58; DAS 28 &#8805; 2&#44;6 y &#8804; 3&#44;2&#44; n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9 &#40;11&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Moderado&#58; DAS28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 3&#44;2 y &#8804; 5&#44;1&#44; n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">35 &#40;43&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">26 &#40;32&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Elevado&#58; DAS28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 5&#44;1&#44; n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">43 &#40;53&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">39 &#40;48&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">DAS 28 en anti-PCF positivos&#44; m &#40;RIC&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#44;4 &#40;4&#44;5-6&#44;2&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#44;3 &#40;4&#44;8-5&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">DAS 28 en anti-PCF negativos&#44; m &#40;RIC&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#44;5 &#40;3&#44;7-5&#44;2&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#44;5 &#40;2&#44;9-6&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">HAQ&#44; m &#40;RIC&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;62 &#40;0&#44;25-0&#44;75&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;75 &#40;0&#44;25-1&#44;31&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">HAQ en anti-PCF positivos&#44; m &#40;RIC&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;75 &#40;0&#44;25-0&#44;75&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;75 &#40;0&#44;25-1&#44;31&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">HAQ en anti-PCF negativos&#44; m &#40;RIC&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;38 &#40;0&#44;28-0&#44;75&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;75 &#40;0&#44;25-1&#44;13&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Tratamiento</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Metotrexato &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">25&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">81&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Azatioprina &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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