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se&#241;ales necesarias para ejercer la tolerancia inmune&#46; De esta manera&#44; generan persistencia de la actividad inflamatoria mediada por linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T y en consecuencia potencian la respuesta inmune antitumoral&#44; evitando la evasi&#243;n del sistema inmune que las c&#233;lulas tumorales utilizan para prevalecer<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los IPCI en uso actualmente son&#58; ipilimumab &#40;anti CTLA4&#41;&#44; nivolumab&#44; pembrolizumab y cemiplimab &#40;anti PD1&#41; y atezolizumab&#44; avelumab y durvalumab &#40;anti PDL1&#41;&#46; Se hallan aprobados para un espectro creciente de enfermedades oncol&#243;gicas &#40;melanoma&#44; c&#225;ncer de pulm&#243;n de c&#233;lulas no peque&#241;as&#44; carcinoma de c&#233;lulas renales&#44; linfoma de Hodgkin&#44; mesotelioma&#44; tumores uroteliales&#44; de cabeza y cuello&#44; c&#225;ncer de mama triple negativo y merkelomas&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los IPCI han modificado el pron&#243;stico de los pacientes con c&#225;ncer&#44; pero generaron un nuevo perfil de toxicidades&#44; que se han agrupado bajo el nombre de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario &#40;<span class="elsevierStyleItalic">immune-related Adverse Events</span> &#91;irAE&#93;&#41; y se deben a la activaci&#243;n inespec&#237;fica de las c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T&#46; Las manifestaciones cl&#237;nicas de los irAE son diversas&#44; as&#237; como su gravedad y su aparici&#243;n en el tiempo desde la exposici&#243;n&#46; Este escenario genera una necesidad de integraci&#243;n de diferentes especialidades&#44; entre ellos reumat&#243;logos&#44; ante la aparici&#243;n de s&#237;ntomas articulares y musculoesquel&#233;ticos muy similares a las enfermedades autoinmunes sist&#233;micas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Fisiopatolog&#237;a de los irAE</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la respuesta inflamatoria fisiol&#243;gica existen puntos de control inmunes celulares&#46; Estos sistemas de regulaci&#243;n act&#250;an limitando la activaci&#243;n de c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T&#44; evitando una hiperrespuesta inmune&#44; la p&#233;rdida de la homeostasis y la tolerancia inmunol&#243;gica&#46; La activaci&#243;n de la c&#233;lula<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T requiere la uni&#243;n de su receptor a un ant&#237;geno&#44; y una segunda se&#241;al denominada co-estimuladora que proviene de la uni&#243;n del CD28 &#40;mol&#233;cula accesoria al receptor<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T&#41; con las mol&#233;culas CD80&#47;CD86 presentes en la c&#233;lula presentadora de ant&#237;genos&#44; produciendo una se&#241;al positiva y activando una cascada de segundos mensajeros que culmina en el inicio de la respuesta inflamatoria&#46; El CTLA4 es una mol&#233;cula presente en el linfocito<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T&#44; de caracter&#237;sticas inhibitorias&#44; hom&#243;loga al CD28&#44; con alta afinidad por CD80&#47;CD86&#44; que compite por la uni&#243;n a esta mol&#233;cula&#46; Al hacerlo&#44; impide la generaci&#243;n de la segunda se&#241;al&#44; impidiendo la activaci&#243;n de la c&#233;lula<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46; De manera similar&#44; PD1 &#40;prote&#237;na de muerte celular programada&#41; es un regulador negativo de la actividad de linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T&#44; al unirse a sus ligandos PDL1 y PDL2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El CTLA4 expresa su actividad tempranamente en los ganglios linf&#225;ticos y en el timo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; mientras que la inhibici&#243;n de la c&#233;lula<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T por PDL1 se produce en etapas m&#225;s tard&#237;as de la respuesta inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; PD1 y PDL1 juegan un rol clave en el mantenimiento de la tolerancia perif&#233;rica&#44; controlando a los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T autorreactivos que escaparon al mecanismo de tolerancia central en el timo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> y en situaciones donde la c&#233;lula<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T activada es incapaz de deshacerse del ant&#237;geno&#44; como ocurre en infecciones cr&#243;nicas o en el ambiente tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al aumentar la actividad del sistema inmune los IPCI generan numerosos efectos adversos inmunomediados &#40;irAE&#41; hasta en el 80&#37; de los pacientes tratados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Los principales &#243;rganos afectados son la piel &#40;rash maculopapular&#44; eccema&#44; prurito&#41;&#44; el tracto gastrointestinal &#40;colitis&#41;&#44; las gl&#225;ndulas endocrinas &#40;hipo o hipertiroidismo&#44; hipofisitis&#44; fallo suprarrenal&#41; y el h&#237;gado &#40;hepatitis autoinmune&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; En menor medida tambi&#233;n se afectan el sistema nervioso central &#40;Guillain-Barr&#233;&#44; encefalitis y mielitis transversa&#41;&#44; el aparato cardiovascular &#40;miocarditis&#41;&#44; los pulmones &#40;neumonitis&#41;&#44; el sistema hematol&#243;gico&#44; las articulaciones y el sistema musculoesquel&#233;tico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8&#44;11</span></a>&#46; Sobre estos &#250;ltimos se desarrollar&#225; la presente revisi&#243;n&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es controvertido a&#250;n si la aparici&#243;n de un irAE predice una respuesta antitumoral favorable&#46; Se ha sugerido que la aparici&#243;n de vit&#237;ligo o lesiones granulomatosas cut&#225;neas en pacientes con melanoma pueden ser marcadores de una mayor respuesta terap&#233;utica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; En una serie australiana de 244 pacientes tratados con IPCI&#44; 19 que desarrollaron irAE reumatol&#243;gicos tuvieron buena respuesta antitumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Sin embargo&#44; se requieren estudios prospectivos para arribar a una conclusi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8&#44;14</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Generalidades de los irAE reumatol&#243;gicos</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presentaci&#243;n cl&#237;nica de los irAE reumatol&#243;gicos suele ser similar a la enfermedad reumatol&#243;gica no mediada por IPCI&#44; pero se distinguen por su distribuci&#243;n etaria y de g&#233;nero&#46; Habitualmente los autoanticuerpos son negativos y escasos pacientes cumplen los criterios de clasificaci&#243;n de las enfermedades autoinmunes&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ntoma m&#225;s com&#250;n es la artralgia &#40;10-15&#37; de los pacientes&#41;&#44; seguido de mialgias y s&#237;ndrome seco&#46; Una revisi&#243;n sistem&#225;tica hall&#243; que la frecuencia de artralgias era del 1 al 43&#37; y de mialgias del 2 al 20&#37; de los casos tratados con IPCI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Esta heterogeneidad en el reporte se debe a que los pacientes no son derivados al reumat&#243;logo por s&#237;ntomas leves&#44; o a la presencia de otro irAE concomitante tratado con inmunosupresores por otro especialista o por el onc&#243;logo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13&#44;16</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre el 3&#44;5 y el 6&#44;6&#37; de los pacientes bajo IPCI requieren la intervenci&#243;n de un reumat&#243;logo por artritis inflamatoria&#44; miositis&#44; s&#237;ndrome seco o vasculitis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Mecanismos de los irAE reumatol&#243;gicos</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los irAE se producen por distintos mecanismos&#58; 1&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>aumento de la actividad de linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T contra ant&#237;genos expresados tanto en el tumor como en tejido sano&#59; 2&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>aumento del t&#237;tulo de autoanticuerpos preexistentes por aumento de la actividad de linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B&#59; 3&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>aumento de citocinas proinflamatorias&#44; inflamaci&#243;n mediada por complemento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los irAE reumatol&#243;gicos incluyen la artritis inflamatoria&#44; la miositis&#44; la polimialgia reum&#225;tica&#44; la artritis psori&#225;sica y la artritis reactiva<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;19&#44;20</span></a>&#46; Tambi&#233;n se han comunicado vasculitis&#44; s&#237;ndrome seco&#44; sinovitis sim&#233;trica seronegativa remitente con edema con f&#243;vea &#40;RS3PE&#41;&#44; tenosinovitis&#44; entesitis&#44; reacciones esclerodermiformes y sarcoidosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muchos pacientes tienen m&#225;s de un efecto adverso inmunol&#243;gico simult&#225;neo&#58; la colitis es el irAE que m&#225;s frecuentemente se presenta concomitante a la artritis&#44; que tambi&#233;n se asoci&#243; a neumonitis y a tiroiditis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si bien no hay un biomarcador predictivo del desarrollo de irAE reumatol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; el desarrollo de cualquier otro irAE se considera un factor de riesgo para el desarrollo de s&#237;ntomas reumatol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Revisaremos en los siguientes p&#225;rrafos los hallazgos reumatol&#243;gicos m&#225;s com&#250;nmente asociados a IPCI&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debemos recordar que los s&#237;ntomas musculoesquel&#233;ticos generales &#40;artralgias&#44; mialgias&#44; debilidad&#41; tambi&#233;n pueden asociarse a la enfermedad oncol&#243;gica de base&#44; a artritis preexistente&#44; a infecciones o a efectos adversos de otros f&#225;rmacos&#44; que deben tenerse en cuenta en el diagn&#243;stico diferencial&#46; Adem&#225;s&#44; los reactantes de fase aguda pueden estar aumentados por la misma enfermedad oncol&#243;gica o por otros irAE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Manifestaciones cl&#237;nicas de los irAE reumatol&#243;gicos</span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Artritis</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sus patrones de presentaci&#243;n pueden ser&#58; artritis sim&#233;trica de peque&#241;as articulaciones a predominio de manos &#40;s&#237;mil artritis reumatoide &#91;AR&#93;&#41;&#44; oligoartritis asim&#233;trica de grandes articulaciones con predominio de afectaci&#243;n de rodillas &#40;s&#237;mil espondiloartritis&#41; o compromiso de cintura escapular y p&#233;lvica similar a la polimialgia reum&#225;tica &#40;PMR&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Tambi&#233;n se han descrito casos de artritis reactiva y artritis psori&#225;sica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;14</span></a>&#46; Una gran diferencia con las enfermedades reumatol&#243;gicas cl&#225;sicas es que no existe predilecci&#243;n de g&#233;nero&#44; siendo los casos similares en hombres y mujeres<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;14</span></a>&#46; Adem&#225;s suelen ser negativas para factor reumatoide y antip&#233;ptido c&#237;clico citrulinado &#40;anti-PCC&#41;&#44; cursan con mayor prevalencia de entesitis y tenosinovitis y requieren dosis m&#225;s altas de corticoides que las habitualmente utilizadas para las artritis inflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Solo el 20&#37; de los pacientes cumplen criterios de clasificaci&#243;n de AR o PMR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico es cl&#237;nico&#44; apoyado por im&#225;genes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#46; Puede observarse una velocidad de sedimentaci&#243;n globular &#40;VSG&#41; y una prote&#237;na<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C reactiva &#40;PCR&#41; elevadas&#44; aunque el ascenso de estos marcadores puede deberse a la neoplasia&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tiempo desde la exposici&#243;n al f&#225;rmaco hasta la aparici&#243;n de artritis inflamatoria es variable&#44; siendo en promedio de 120<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Se han diagnosticado casos posteriores a la suspensi&#243;n de IPCI e incluso evoluci&#243;n a la cronicidad a pesar de la suspensi&#243;n del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;12&#44;19&#44;21&#44;22</span></a>&#46; La discapacidad funcional&#44; el haber recibido terapia combinada de IPCI&#44; la positividad de FR y&#47;o anti PCC&#44; y el hallazgo de erosiones podr&#237;an justificar un enfoque terap&#233;utico m&#225;s agresivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En una revisi&#243;n sistem&#225;tica de Ghosh et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> que incluy&#243; 372 pacientes&#44; el 49&#37; se presentaron con poliartritis s&#237;mil AR y el 17&#37; con oligoartritis&#46; Los autores sugieren que esta relaci&#243;n similar entre la frecuencia de AR y la espondiloartritis en la poblaci&#243;n general se deber&#237;a a que los IPCI podr&#237;an inducir estas enfermedades en pacientes gen&#233;ticamente predispuestos&#46; De hecho&#44; los pacientes con artritis asociada a IPCI presentan con mayor frecuencia la secuencia de ep&#237;topo compartido en HLA-DRB1 comparado con la poblaci&#243;n general&#44; que&#44; como sabemos&#44; se asocia a la fisiopatogenia de la AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Un s&#237;ndrome similar a PMR se presenta en el 2&#37; de los pacientes que reciben IPCI&#46; El 25&#37; de ellos no cumplen con los criterios preliminares de PMR de la Liga Europea contra el Reumatismo&#47;Colegio Americano de Reumatolog&#237;a &#40;EULAR&#47;ACR&#41; de 2012&#46; Se observaron algunas caracter&#237;sticas at&#237;picas&#44; como la afectaci&#243;n articular &#40;principalmente rodillas y manos&#41;&#44; la ausencia de marcadores inflamatorios elevados y casos agresivos que no responden al tratamiento habitual&#46; En estos casos se deben indagar s&#237;ntomas que sugieran arteritis de c&#233;lulas gigantes&#44; que con frecuencia pueden coexistir<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Miositis</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La miositis es un efecto adverso infrecuente pero potencialmente mortal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; La diferenciaci&#243;n entre una miositis paraneopl&#225;sica o inducida por IPCI puede ser dif&#237;cil&#44; pero el interrogatorio minucioso puede detectar el momento de inicio de los s&#237;ntomas y su relaci&#243;n con el inicio del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Los estudios prospectivos informan solo unos pocos casos de miositis inducida por IPCI&#44; lo que indica una baja prevalencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a>&#46; Sin embargo&#44; su frecuencia parece estar en aumento&#44; probablemente debido a un mayor n&#250;mero de pacientes tratados con inmunoterapia&#46; La miositis inducida por IPCI tiene caracter&#237;sticas at&#237;picas en comparaci&#243;n con las formas idiop&#225;ticas de la enfermedad y conlleva un alto riesgo de mortalidad&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Generalmente la miositis se presenta luego de la primera o segunda dosis del IPCI&#44; con una media de aparici&#243;n de 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;21</span></a>&#46; Los principales s&#237;ntomas son debilidad proximal y mialgias&#44; en ausencia del rash caracter&#237;stico de la dermatomiositis&#59; la ptosis palpebral y la diplop&#237;a deben hacer sospechar miastenia miastenia gravis concomitante&#44; que se asocia a miositis hasta en un 12&#44;5&#37; y obliga a explorar s&#237;ntomas bulbares y fallo respiratorio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Generalmente cursa con aumento de CPK<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;21</span></a>&#46; El diagn&#243;stico se basa en el examen f&#237;sico y los niveles elevados de enzimas musculares y eventualmente se requiere un electromiograma y una resonancia magn&#233;tica muscular&#46; Los anticuerpos para miopat&#237;as inflamatorias y los anticuerpos contra el receptor de acetilcolina &#40;AChR&#41; suelen ser negativos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;21</span></a>&#46; El papel de la biopsia muscular no est&#225; claro&#59; existen escasos informes de hallazgos que revelan necrosis e inflamaci&#243;n y confirman el da&#241;o muscular&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La miocarditis pertenece al espectro cl&#237;nico de la miositis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#59; la evaluaci&#243;n cardiaca debe incluir la b&#250;squeda de signos cl&#237;nicos como dolor precordial&#44; disnea y trastornos en la conducci&#243;n&#46; Se debe dosar troponinas&#44; solicitar ecocardiograma Doppler y electrocardiograma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Se han informado signos de inflamaci&#243;n en resonancia magn&#233;tica card&#237;aca en m&#225;s del 60&#37; de los pacientes con miositis por IPCI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Sarcoidosis y reacciones de tipo sarcoide</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la bibliograf&#237;a se han descrito casos de sarcoidosis o reacciones de tipo sarcoide inducidas por IPCI&#44; en su mayor&#237;a despu&#233;s de monoterapia con anti-CTLA4 o anti-PD1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Si bien el mecanismo patog&#233;nico de la sarcoidosis inducida por IPCI no es del todo conocido&#44; en la sarcoidosis idiop&#225;tica hay disminuci&#243;n en la expresi&#243;n de CTLA4 en c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T-regulatorias &#40;T-reg&#41; y Th17&#46; Esto puede conducir a una funci&#243;n supresora T-reg defectuosa y&#44; por otro lado&#44; a una mayor activaci&#243;n de las c&#233;lulas Th17&#44; ambos eventos con implicaciones patog&#233;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Esto puede explicar&#44; al menos parcialmente&#44; la aparici&#243;n de sarcoidosis despu&#233;s del bloqueo de CTLA4&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La sarcoidosis inducida por IPCI puede presentarse como sarcoidosis cut&#225;nea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> o sist&#233;mica&#44; con linfadenopat&#237;a y compromiso pulmonar o afectaci&#243;n neurol&#243;gica y ocular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; No hay hallazgos s&#233;ricos espec&#237;ficos para la sarcoidosis inducida por IPCI&#46; El tumor m&#225;s frecuentemente asociado a la sarcoidosis por IPCI es el melanoma y su aparici&#243;n es variable&#44; llegando hasta los 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as luego del inicio del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta presentaci&#243;n tiene importancia desde el punto de vista cl&#237;nico y pron&#243;stico&#44; ya que las reacciones de tipo sarcoide pueden diagnosticarse err&#243;neamente como progresi&#243;n de la enfermedad&#46; Las biopsias de ganglios linf&#225;ticos realizadas en estos casos para excluir la recurrencia o la progresi&#243;n del c&#225;ncer demostraron en su mayor&#237;a inflamaci&#243;n granulomatosa no necrosante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Vasculitis sist&#233;micas</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe vinculaci&#243;n entre la fisiopatolog&#237;a de la vasculitis sist&#233;mica idiop&#225;tica y la falla en la expresi&#243;n de mol&#233;culas que forman parte de los puntos de control inmunes fisiol&#243;gicos&#44; con menor expresi&#243;n de la v&#237;a PD1&#47;PDL1&#46; Estimando que la inflamaci&#243;n vascular est&#225; estrechamente relacionada con los puntos de control inmunitarios disfuncionales&#44; no sorprende que la inhibici&#243;n de estos puntos de control en el contexto de la inmunoterapia pueda generar vasculitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Se han comunicado casos de vasculitis de peque&#241;os&#44; medianos y grandes vasos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; En una revisi&#243;n sistem&#225;tica de 53 casos sospechosos de vasculitis&#44; 20 fueron confirmados&#46; Las m&#225;s frecuentes fueron&#58; vasculitis de grandes vasos &#40;arteritis de c&#233;lulas gigantes y aortitis aislada&#41; y vasculitis del sistema nervioso &#40;central y perif&#233;rico&#41;&#46; El tiempo medio a la aparici&#243;n de s&#237;ntomas fue de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses luego de iniciada la inmunoterapia y en la mayor&#237;a de los casos bajo tratamiento con anti-PD1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Este hallazgo es concordante con estudios que sugieren una deficiencia en la v&#237;a PD1&#47;PDL1 en la patog&#233;nesis de la vasculitis de grandes vasos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Tambi&#233;n se han publicado casos de vasculitis con afectaci&#243;n retiniana o uterina y un caso de granulomatosis con poliange&#237;tis con compromiso pulmonar y renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Un caso de arteritis de c&#233;lulas gigantes luego de infusi&#243;n de nivolumab se present&#243; con una gran &#250;lcera del cuero cabelludo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Conociendo que las vasculitis sist&#233;micas pueden presentar manifestaciones cl&#237;nicas graves con da&#241;o de &#243;rganos&#44; ante la sospecha de vasculitis se deben suspender los IPCI e iniciar terapia con esteroides&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">S&#237;ndrome seco</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los desequilibrios en los puntos de control inmune pueden inducir activaci&#243;n y proliferaci&#243;n de c&#233;lulas autorreactivas que conduzcan al s&#237;ndrome seco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Los polimorfismos de CTLA4 se han correlacionado con la susceptibilidad a la enfermedad y la producci&#243;n de autoanticuerpos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ndrome seco en los pacientes tratados con IPCI generalmente se presenta en forma aguda&#44; sin parotiditis y en ausencia de anti-Ro y anti-La<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; En una serie de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>casos&#44; la presentaci&#243;n fue con boca seca de inicio abrupto y con signos de severa hipofunci&#243;n glandular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Una revisi&#243;n reciente identific&#243; 17 casos de s&#237;ndrome seco despu&#233;s del tratamiento con IPCI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Estos pacientes ten&#237;an una mediana de edad de 63<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#44; con ligero predominio masculino &#40;53&#37;&#41;&#44; la mayor&#237;a ten&#237;an melanoma &#40;71&#37;&#41; y hab&#237;an recibido terapia anti-PDL1 &#40;88&#37;&#41;&#46; La mediana de tiempo hasta su aparici&#243;n tras el inicio del tratamiento fue de 3&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#44; y no ten&#237;an autoanticuerpos t&#237;picos de la enfermedad&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando se realiz&#243; biopsia de gl&#225;ndula salival&#44; esta demostr&#243; una sialoadenitis distinta del Sj&#246;gren&#44; con infiltraci&#243;n linfoc&#237;tica difusa de c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T y lesi&#243;n acinar mediada por infiltraci&#243;n de c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T CD4&#43; y CD8&#43;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; En el Sj&#246;gren la sialoadenitis es focal&#44; con agregados densos de 50 o m&#225;s linfocitos perivasculares o periductales adyacentes a &#225;cinos mucosos de apariencia normal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Lupus eritematoso sist&#233;mico</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La desregulaci&#243;n de los puntos de control inmunitarios est&#225; involucrada en la patog&#233;nesis del lupus eritematoso sist&#233;mico &#40;LES&#41;&#46; Los datos sugieren que polimorfismos en los genes PD1 y CTLA4 en humanos y modelos animales pueden provocar manifestaciones de lupus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; A pesar de que el LES es el prototipo de enfermedad autoinmune sist&#233;mica&#44; el lupus inducido por IPCI es muy poco frecuente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Seg&#250;n el sistema de notificaci&#243;n de eventos adversos de la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> &#40;FDA&#41;&#44; hasta junio de 2018 se notificaron solo 18 casos de LES&#44; 7 casos de lupus cut&#225;neo&#44; 2 de s&#237;ndrome similar al lupus&#44; un caso de nefritis l&#250;pica y uno de lupus del sistema nervioso central asociados a IPCI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Se presenta tard&#237;amente&#44; con una media mayor a 120<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as del comienzo del IPCI&#59; el grupo etario &#40;60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#41; es diferente al lupus cl&#225;sico y con predominio del g&#233;nero masculino&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">S&#237;ndromes esclerodermiformes</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han informado 2 casos de esclerodermia en pacientes bajo tratamiento con pembrolizumab por melanoma&#58; uno de ellos con escleroderma localizada y otro con escleroderma difusa&#44; ambos confirmados con biopsia de fibrosis y esclerosis cut&#225;nea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Aunque se desconoce el mecanismo subyacente&#44; se sugiere que la inflamaci&#243;n mediada por anti-PD1 podr&#237;a conducir a la activaci&#243;n en la piel del factor de crecimiento transformante<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#946; &#40;TGF-&#946;&#41;&#44; desencadenando una cascada profibr&#243;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la bibliograf&#237;a se hallan publicados 13 casos de fascitis eosinof&#237;lica&#44; la mayor&#237;a de ellos en pacientes tratados por melanoma con terapia anti-PD1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Artritis crist&#225;lica</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha descrito un caso de ataques recurrentes de pseudogota en la articulaci&#243;n de la rodilla en un paciente tratado con nivolumab por c&#225;ncer renal&#44; 7 a 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as posteriores a cada infusi&#243;n&#59; estos eventos cedieron bajo profilaxis con colchicina&#46; En el an&#225;lisis de l&#237;quido sinovial de dicho paciente se observaron cristales de pirofosfato c&#225;lcico y un aumento de la IL-17 que correlacion&#243; con el incremento de neutr&#243;filos sinoviales&#46; Los autores sugieren un potencial efecto de los Th17 en el reclutamiento de neutr&#243;filos en los eventos de pseudogota inducidos por ICPI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Compromiso &#243;seo</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha alertado acerca de irAE con afectaci&#243;n del hueso&#46; Se han comunicado 6 casos con dos fenotipos de afectaci&#243;n esquel&#233;tica distinta&#58; 3 pacientes con nuevas fracturas vertebrales no traum&#225;ticas &#40;uno de ellos con fracturas m&#250;ltiples&#44; incluyendo costillas y pelvis&#41; y 3 con resorci&#243;n &#243;sea localizada&#46; Cinco eran hombres&#46; Ninguno de los pacientes con fracturas ten&#237;a osteoporosis por densitometr&#237;a y ninguno ten&#237;a factores de riesgo adicionales para osteoporosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">S&#237;ndrome antifosfolip&#237;dico</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un caso del Centro Hospitalario Universitario Ambroise Par&#233; &#40;B&#233;lgica&#41; relata un paciente con c&#225;ncer de pulm&#243;n tratado con pembrolizumab que desarroll&#243; un accidente cerebrovascular en el territorio de la arteria cerebral media derecha&#44; con anticuerpos anti-cardiolipinas IgG y anti-B2 glucoprote&#237;na<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 IgG positivos&#46; Los autores revisaron la literatura y hallaron 4 casos similares en pacientes con melanoma&#44; incluyendo un caso de s&#237;ndrome antifosfolip&#237;dico &#40;SAF&#41; catastr&#243;fico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Tratamiento de los irAE reumatol&#243;gicos</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cl&#225;sicamente se estratifica a los irAE seg&#250;n severidad en 5 categor&#237;as diferentes &#40;desde<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 para las toxicidades leves hasta<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5 para los casos fatales&#41;&#59; cada categor&#237;a se trata de acuerdo con su impacto cl&#237;nico y define la continuidad&#44; la suspensi&#243;n y&#47;o la reexposici&#243;n al tratamiento con IPCI&#46; A su vez&#44; de acuerdo con la categor&#237;a se recomiendan estudios diagn&#243;sticos y de derivaci&#243;n a reumatolog&#237;a&#46; Se han publicado diferentes gu&#237;as con recomendaciones para el manejo de las toxicidades&#58; las m&#225;s importantes son la de la Sociedad Europea de Oncolog&#237;a M&#233;dica &#40;ESMO&#41; de 2017<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#44; la de la Sociedad Americana de Oncolog&#237;a Cl&#237;nica &#40;ASCO&#41; de 2019<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a> y la de la Red Nacional Integral de C&#225;ncer &#40;NCCN&#41;&#44; actualizada por &#250;ltima vez en febrero de 2022<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Todas ellas tienen un perfil de recomendaciones similares&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2020 se publicaron las gu&#237;as EULAR para el manejo y el diagn&#243;stico de los irAE reumatol&#243;gicos por IPCI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; donde se resalta la importancia de la incorporaci&#243;n del reumat&#243;logo al equipo de trabajo para el manejo de estos pacientes&#46; Las recomendaciones terap&#233;uticas se resumen a continuaci&#243;n&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En caso de ineficacia del tratamiento sintom&#225;tico&#44; utilizar corticoides locales o sist&#233;micos&#46; La dosis y la v&#237;a de administraci&#243;n dependen de la cl&#237;nica y del grado de actividad&#46; Cuando se consigue mejor&#237;a sintom&#225;tica&#44; se sugiere un descenso lento de corticoides sist&#233;micos hasta la dosis m&#237;nima efectiva&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los drogas modificadoras de la enfermedad &#40;DMARD&#44; por sus siglas en ingl&#233;s&#41; cl&#225;sicas deben considerarse cuando la respuesta a corticoides es insuficiente&#44; o como ahorradores de corticoides&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con manifestaciones severas o con respuesta insuficiente a los DMARD cl&#225;sicos deben considerarse los DMARD biol&#243;gicos&#44; siendo los anti-TNF o los inhibidores de IL-6 las opciones de preferencia para la artritis inflamatoria&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La miositis es una condici&#243;n severa&#46; En presencia de s&#237;ntomas que amenazan la vida&#44; como s&#237;ntomas bulbares &#40;disfagia&#44; disartria&#44; disfon&#237;a&#41;&#44; disnea o miocarditis&#44; deben considerarse corticoides en altas dosis&#44; inmunoglobulina humana y recambio plasm&#225;tico&#46; La inmunoterapia siempre debe suspenderse en estos casos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antes del inicio de la inmunoterapia no est&#225; indicado realizar dosaje de autoanticuerpos en todos los pacientes&#46; En caso de manifestaciones reumatol&#243;gicas&#44; musculoesquel&#233;ticas o s&#237;ntomas sist&#233;micos previos&#44; se llevar&#225; a cabo una evaluaci&#243;n reumatol&#243;gica completa&#46;</p></li></ul></p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se conoce si el uso de esteroides pudiera modificar la respuesta antitumoral&#59; estudios retrospectivos han demostrado que los desenlaces fueron similares en aquellos pacientes que recibieron inmunosupresores para los irAE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;54</span></a>&#46; Algunos autores sugieren que minimizar la exposici&#243;n a los esteroides podr&#237;a mejorar el control del tumor a largo plazo&#44; as&#237; como limitar los eventos adversos metab&#243;licos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Por ello&#44; se propone un cambio en el paradigma del tratamiento de los irAE reumatol&#243;gicos&#44; pasando del modelo convencional&#44; donde los corticoides forman parte de la base de la pir&#225;mide&#44; que progresa hacia DMARD cl&#225;sicos y luego DMARD biol&#243;gicos&#44; hacia una pir&#225;mide invertida&#44; donde se priorice el uso de tratamientos dirigidos anti-citocinas o de inhibici&#243;n de la se&#241;alizaci&#243;n intracelular&#44; y reducir el uso de corticoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aparici&#243;n de un irAE llev&#243; a la suspensi&#243;n definitiva del IPCI en el 38&#37; de los pacientes y transitoriamente en el 11&#37;&#44; seg&#250;n una revisi&#243;n sistem&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Seg&#250;n las Gu&#237;as de Pr&#225;ctica Cl&#237;nica de la Sociedad para Inmunoterapia en C&#225;ncer &#40;SICT&#44; por sus siglas en ingl&#233;s&#41;&#44; los pacientes que experimenten irAE grado<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 pueden ser re-expuestos a la droga si los signos y s&#237;ntomas se resolvieron o est&#225;n controlados con menos de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a de prednisona o equivalentes&#46; La decisi&#243;n de re-exponer a los pacientes que desarrollaron irAE grado<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 o<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4 debe ser individualizada seg&#250;n los riesgos y beneficios potenciales de la terapia&#46; Los pacientes con miositis que experimentaron miocarditis deben interrumpir la terapia en forma permanente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las redes inmunitarias son complejas y diversos anticuerpos monoclonales&#44; inmunosupresores e inhibidores de la se&#241;alizaci&#243;n inmunitaria pueden tener efectos variados sobre la eficiencia de la IPCI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">56&#44;57</span></a>&#46; Por ello&#44; cuando se inicie tratamiento inmunosupresor por un irAE&#44; se debe insistir en el uso de la menor dosis posible que ofrezca efecto terap&#233;utico&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Uso de inmunoterapia para el c&#225;ncer en pacientes con enfermedades autoinmunes previas</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con enfermedades autoinmunes fueron excluidos de los ensayos cl&#237;nicos con inmunoterapia para el c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;14</span></a>&#59; sin embargo&#44; ya existen series de casos que avalan el uso de inmunoterapia en pacientes con enfermedades reumatol&#243;gicas preexistentes&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En una revisi&#243;n sistem&#225;tica que incluy&#243; 123 pacientes con enfermedades autoinmunes preexistentes&#44; el 41&#37; tuvieron exacerbaci&#243;n de su enfermedad de base&#44; el 25&#37; tuvieron irAE &#40;siendo la colitis y la hipofisitis los m&#225;s frecuentes&#41; y el 9&#37; presentaron ambas complicaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; No se observ&#243; una diferencia significativa de irAE entre quienes ten&#237;an enfermedad autoinmune activa o inactiva&#46; Los pacientes que estaban recibiendo tratamiento inmunosupresor previo a la inmunoterapia tuvieron menos irAE &#40;59&#37;&#41; que aquellos sin tratamiento &#40;83&#37;&#41;&#46; El 62&#37; de los pacientes requirieron corticoides a altas dosis para el tratamiento y el 16&#37; requirieron DMARD u otros inmunosupresores&#46; Los irAE mejoraron en el 90&#37; de los pacientes&#46; Cappelli y Bingham<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a> han comunicado que hasta el 40-50&#37; de los pacientes con enfermedades autoinmunes que reciben IPCI pueden desarrollar exacerbaci&#243;n de su enfermedad de base&#44; principalmente AR y artritis psori&#225;sica&#59; no hay datos confiables en vasculitis&#44; esclerodermia y LES&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se puede concluir que el uso de IPCI en pacientes con enfermedades autoinmunes e inflamatorias previas se basa en el equilibrio entre el riesgo y el beneficio para cada individuo&#46; Es frecuente que el tratamiento provoque una exacerbaci&#243;n de la afecci&#243;n previa&#44; pero&#44; por otro lado&#44; la aparici&#243;n del irAE se asocia a una mejor respuesta terap&#233;utica&#44; seg&#250;n la observaci&#243;n reciente de un estudio del Memorial Sloan Kettering Cancer Center<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conclusiones</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es innegable que la terapia con IPCI ha logrado instalarse como parte del tratamiento del c&#225;ncer&#44; generando un perfil de toxicidades que nos obliga al trabajo interdisciplinario&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El espectro cl&#237;nico de las toxicidades reumatol&#243;gicas es m&#250;ltiple y no tan raro&#46; Ocurren m&#225;s frecuentemente con terapia anti-PD1&#46; Las artralgias suelen ser el s&#237;ntoma de presentaci&#243;n&#44; y la poliartritis sim&#233;trica y la polimialgia reum&#225;tica son los s&#237;ntomas inflamatorios m&#225;s frecuentes&#46; La severidad que conllevan las miopat&#237;as inflamatorias las coloca en un lugar de alarma extrema&#46; Debemos tener en cuenta que la presentaci&#243;n cl&#237;nica puede ser at&#237;pica&#44; los autoanticuerpos suelen ser negativos y la prevalencia en hombres y mujeres es similar&#46; Hasta el momento no hay contraindicaci&#243;n en el inicio de terapia inmunosupresora para su manejo&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La demora en el diagn&#243;stico de un irAE reumatol&#243;gico condiciona el pron&#243;stico de estos pacientes&#59; los s&#237;ntomas reumatol&#243;gicos pueden persistir aun despu&#233;s de suspender el tratamiento y los potenciales da&#241;os pueden generar una limitaci&#243;n permanente de la funcionalidad&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> resume la relaci&#243;n entre el tumor&#44; el tipo de f&#225;rmaco y el irAE asociado&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta revisi&#243;n intenta responder a algunos de los interrogantes planteados por N&#243;voa Medina y Rodr&#237;guez Abreu&#44; cuando en <span class="elsevierStyleItalic">REUMATOLOG&#205;A CL&#205;NICA</span> publicaron tres interrogantes respecto de los irAE reumatol&#243;gicos&#58; 1&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>la incidencia real de la patolog&#237;a reum&#225;tica teniendo en cuenta la posible infraestimaci&#243;n por falta de estandarizaci&#243;n en el diagn&#243;stico&#59; 2&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>el impacto del tratamiento del irAE en el tumor y en la nueva enfermedad reumatol&#243;gica&#44; y 3&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>el efecto concomitante de la inmunoterapia y la inmunosupresi&#243;n en pacientes con historia de enfermedad reumatol&#243;gica previa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Conflicto de intereses</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mecanismo de acci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">F&#225;rmaco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Indicaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Efecto adverso reumatol&#243;gico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Melanoma cut&#225;neo y metast&#225;sico&#8226; Carcinoma renal avanzado&#8226; C&#225;ncer colorrectal metast&#225;sico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Artritis no especificada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;16</span></a>S&#237;ndrome seco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>Nefritis l&#250;pica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>Vasculitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>Sarcoidosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Tremelimumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Uso conjunto con durvalumab en el tratamiento de carcinoma de pulm&#243;n no c&#233;lulas peque&#241;as estadio IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Anti PD1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Nivolumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8226; Melanoma&#44; c&#225;ncer de pulm&#243;n no c&#233;lulas peque&#241;as&#8226; Carcinoma renal&#8226; Carcinoma hepatocelular&#8226; Linfoma de Hodgkin&#8226; Carcinoma escamoso de cabeza y cuello&#8226; Carcinoma urotelial&#8226; C&#225;ncer colorrectal con inestabilidad de microsat&#233;lite&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Artritis no especificada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;16&#44;25</span></a>Monoartritis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>Oligoartritis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>S&#237;mil PMR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14&#44;20&#44;23</span></a>S&#237;mil AR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;14</span></a>AIJ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>Artritis psori&#225;sica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>Artritis por dep&#243;sito de CPPD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>Pseudogota<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>Miositis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>S&#237;ndrome seco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;16&#44;23</span></a>Vasculitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>Sarcoidosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>Fractura vertebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>Resorci&#243;n &#243;sea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Pembrolizumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8226; Melanoma&#8226; C&#225;ncer de pulm&#243;n no c&#233;lulas peque&#241;as&#8226; Linfoma de Hodgkin&#8226; Carcinoma escamoso de cabeza y cuello&#8226; Carcinoma urotelial&#8226; C&#225;ncer g&#225;strico&#8226; Tumores s&#243;lidos con gran inestabilidad de microsat&#233;lite&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Artritis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>Monoartritis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>Oligoartritis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>S&#237;mil PMR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;20</span></a>S&#237;mil AR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;14</span></a>Bursitis olecraneana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>Miositis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;23&#44;30</span></a>Sarcoidosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>Fascitis eosinof&#237;lica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>Vasculitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>SAF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>Fractura vertebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Anti PDL1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; C&#225;ncer de pulm&#243;n no c&#233;lulas peque&#241;as metast&#225;sico&#8226; Carcinoma urotelial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Avelumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Carcinoma de c&#233;lulas de Merckel metast&#225;sico&#8226; Carcinoma urotelial localmente avanzado o metast&#225;sico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Durvalumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Terapia combinada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Ipilimumab &#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Nivolumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Melanoma metast&#225;sico o irresecable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Artritis no especificada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;16</span></a>Poliartritis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>Oligoartritis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>S&#237;mil PMR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;20&#44;23</span></a>S&#237;ndrome seco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;13&#44;16</span></a>Mialgias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>Vasculitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>Sarcoidosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>Resorci&#243;n &#243;sea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Ipilimumab &#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Pembolizumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Artritis no especificada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>Monoartritis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Tremelimumab &#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Durvalumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Revisión
Eventos adversos reumatológicos secundarios al uso de inhibidores de punto de control inmunitario
Rheumatological adverse events secondary to immune checkpoint inhibitors
María Cecilia Garbarinoa,b,
Autor para correspondencia
garbarinomc@gmail.com

Autor para correspondencia.
, Natalia Manzanoc, Osvaldo Messinab, Marcelo Zylbermana,c
a Departamento de Medicina Interna, Hospital General de Agudos «Dr. Cosme Argerich», Buenos Aires, Argentina
b Sección Reumatología, Hospital General de Agudos «Dr. Cosme Argerich», Buenos Aires, Argentina
c Departamento de Medicina Interna, Instituto Alexander Fleming, Buenos Aires, Argentina
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se&#241;ales necesarias para ejercer la tolerancia inmune&#46; De esta manera&#44; generan persistencia de la actividad inflamatoria mediada por linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T y en consecuencia potencian la respuesta inmune antitumoral&#44; evitando la evasi&#243;n del sistema inmune que las c&#233;lulas tumorales utilizan para prevalecer<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los IPCI en uso actualmente son&#58; ipilimumab &#40;anti CTLA4&#41;&#44; nivolumab&#44; pembrolizumab y cemiplimab &#40;anti PD1&#41; y atezolizumab&#44; avelumab y durvalumab &#40;anti PDL1&#41;&#46; Se hallan aprobados para un espectro creciente de enfermedades oncol&#243;gicas &#40;melanoma&#44; c&#225;ncer de pulm&#243;n de c&#233;lulas no peque&#241;as&#44; carcinoma de c&#233;lulas renales&#44; linfoma de Hodgkin&#44; mesotelioma&#44; tumores uroteliales&#44; de cabeza y cuello&#44; c&#225;ncer de mama triple negativo y merkelomas&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los IPCI han modificado el pron&#243;stico de los pacientes con c&#225;ncer&#44; pero generaron un nuevo perfil de toxicidades&#44; que se han agrupado bajo el nombre de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario &#40;<span class="elsevierStyleItalic">immune-related Adverse Events</span> &#91;irAE&#93;&#41; y se deben a la activaci&#243;n inespec&#237;fica de las c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T&#46; Las manifestaciones cl&#237;nicas de los irAE son diversas&#44; as&#237; como su gravedad y su aparici&#243;n en el tiempo desde la exposici&#243;n&#46; Este escenario genera una necesidad de integraci&#243;n de diferentes especialidades&#44; entre ellos reumat&#243;logos&#44; ante la aparici&#243;n de s&#237;ntomas articulares y musculoesquel&#233;ticos muy similares a las enfermedades autoinmunes sist&#233;micas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Fisiopatolog&#237;a de los irAE</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la respuesta inflamatoria fisiol&#243;gica existen puntos de control inmunes celulares&#46; Estos sistemas de regulaci&#243;n act&#250;an limitando la activaci&#243;n de c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T&#44; evitando una hiperrespuesta inmune&#44; la p&#233;rdida de la homeostasis y la tolerancia inmunol&#243;gica&#46; La activaci&#243;n de la c&#233;lula<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T requiere la uni&#243;n de su receptor a un ant&#237;geno&#44; y una segunda se&#241;al denominada co-estimuladora que proviene de la uni&#243;n del CD28 &#40;mol&#233;cula accesoria al receptor<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T&#41; con las mol&#233;culas CD80&#47;CD86 presentes en la c&#233;lula presentadora de ant&#237;genos&#44; produciendo una se&#241;al positiva y activando una cascada de segundos mensajeros que culmina en el inicio de la respuesta inflamatoria&#46; El CTLA4 es una mol&#233;cula presente en el linfocito<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T&#44; de caracter&#237;sticas inhibitorias&#44; hom&#243;loga al CD28&#44; con alta afinidad por CD80&#47;CD86&#44; que compite por la uni&#243;n a esta mol&#233;cula&#46; Al hacerlo&#44; impide la generaci&#243;n de la segunda se&#241;al&#44; impidiendo la activaci&#243;n de la c&#233;lula<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46; De manera similar&#44; PD1 &#40;prote&#237;na de muerte celular programada&#41; es un regulador negativo de la actividad de linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T&#44; al unirse a sus ligandos PDL1 y PDL2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El CTLA4 expresa su actividad tempranamente en los ganglios linf&#225;ticos y en el timo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; mientras que la inhibici&#243;n de la c&#233;lula<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T por PDL1 se produce en etapas m&#225;s tard&#237;as de la respuesta inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; PD1 y PDL1 juegan un rol clave en el mantenimiento de la tolerancia perif&#233;rica&#44; controlando a los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T autorreactivos que escaparon al mecanismo de tolerancia central en el timo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> y en situaciones donde la c&#233;lula<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T activada es incapaz de deshacerse del ant&#237;geno&#44; como ocurre en infecciones cr&#243;nicas o en el ambiente tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al aumentar la actividad del sistema inmune los IPCI generan numerosos efectos adversos inmunomediados &#40;irAE&#41; hasta en el 80&#37; de los pacientes tratados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Los principales &#243;rganos afectados son la piel &#40;rash maculopapular&#44; eccema&#44; prurito&#41;&#44; el tracto gastrointestinal &#40;colitis&#41;&#44; las gl&#225;ndulas endocrinas &#40;hipo o hipertiroidismo&#44; hipofisitis&#44; fallo suprarrenal&#41; y el h&#237;gado &#40;hepatitis autoinmune&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; En menor medida tambi&#233;n se afectan el sistema nervioso central &#40;Guillain-Barr&#233;&#44; encefalitis y mielitis transversa&#41;&#44; el aparato cardiovascular &#40;miocarditis&#41;&#44; los pulmones &#40;neumonitis&#41;&#44; el sistema hematol&#243;gico&#44; las articulaciones y el sistema musculoesquel&#233;tico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8&#44;11</span></a>&#46; Sobre estos &#250;ltimos se desarrollar&#225; la presente revisi&#243;n&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es controvertido a&#250;n si la aparici&#243;n de un irAE predice una respuesta antitumoral favorable&#46; Se ha sugerido que la aparici&#243;n de vit&#237;ligo o lesiones granulomatosas cut&#225;neas en pacientes con melanoma pueden ser marcadores de una mayor respuesta terap&#233;utica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; En una serie australiana de 244 pacientes tratados con IPCI&#44; 19 que desarrollaron irAE reumatol&#243;gicos tuvieron buena respuesta antitumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Sin embargo&#44; se requieren estudios prospectivos para arribar a una conclusi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8&#44;14</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Generalidades de los irAE reumatol&#243;gicos</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presentaci&#243;n cl&#237;nica de los irAE reumatol&#243;gicos suele ser similar a la enfermedad reumatol&#243;gica no mediada por IPCI&#44; pero se distinguen por su distribuci&#243;n etaria y de g&#233;nero&#46; Habitualmente los autoanticuerpos son negativos y escasos pacientes cumplen los criterios de clasificaci&#243;n de las enfermedades autoinmunes&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ntoma m&#225;s com&#250;n es la artralgia &#40;10-15&#37; de los pacientes&#41;&#44; seguido de mialgias y s&#237;ndrome seco&#46; Una revisi&#243;n sistem&#225;tica hall&#243; que la frecuencia de artralgias era del 1 al 43&#37; y de mialgias del 2 al 20&#37; de los casos tratados con IPCI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Esta heterogeneidad en el reporte se debe a que los pacientes no son derivados al reumat&#243;logo por s&#237;ntomas leves&#44; o a la presencia de otro irAE concomitante tratado con inmunosupresores por otro especialista o por el onc&#243;logo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13&#44;16</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre el 3&#44;5 y el 6&#44;6&#37; de los pacientes bajo IPCI requieren la intervenci&#243;n de un reumat&#243;logo por artritis inflamatoria&#44; miositis&#44; s&#237;ndrome seco o vasculitis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Mecanismos de los irAE reumatol&#243;gicos</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los irAE se producen por distintos mecanismos&#58; 1&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>aumento de la actividad de linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T contra ant&#237;genos expresados tanto en el tumor como en tejido sano&#59; 2&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>aumento del t&#237;tulo de autoanticuerpos preexistentes por aumento de la actividad de linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B&#59; 3&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>aumento de citocinas proinflamatorias&#44; inflamaci&#243;n mediada por complemento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los irAE reumatol&#243;gicos incluyen la artritis inflamatoria&#44; la miositis&#44; la polimialgia reum&#225;tica&#44; la artritis psori&#225;sica y la artritis reactiva<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;19&#44;20</span></a>&#46; Tambi&#233;n se han comunicado vasculitis&#44; s&#237;ndrome seco&#44; sinovitis sim&#233;trica seronegativa remitente con edema con f&#243;vea &#40;RS3PE&#41;&#44; tenosinovitis&#44; entesitis&#44; reacciones esclerodermiformes y sarcoidosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muchos pacientes tienen m&#225;s de un efecto adverso inmunol&#243;gico simult&#225;neo&#58; la colitis es el irAE que m&#225;s frecuentemente se presenta concomitante a la artritis&#44; que tambi&#233;n se asoci&#243; a neumonitis y a tiroiditis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si bien no hay un biomarcador predictivo del desarrollo de irAE reumatol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; el desarrollo de cualquier otro irAE se considera un factor de riesgo para el desarrollo de s&#237;ntomas reumatol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Revisaremos en los siguientes p&#225;rrafos los hallazgos reumatol&#243;gicos m&#225;s com&#250;nmente asociados a IPCI&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debemos recordar que los s&#237;ntomas musculoesquel&#233;ticos generales &#40;artralgias&#44; mialgias&#44; debilidad&#41; tambi&#233;n pueden asociarse a la enfermedad oncol&#243;gica de base&#44; a artritis preexistente&#44; a infecciones o a efectos adversos de otros f&#225;rmacos&#44; que deben tenerse en cuenta en el diagn&#243;stico diferencial&#46; Adem&#225;s&#44; los reactantes de fase aguda pueden estar aumentados por la misma enfermedad oncol&#243;gica o por otros irAE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Manifestaciones cl&#237;nicas de los irAE reumatol&#243;gicos</span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Artritis</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sus patrones de presentaci&#243;n pueden ser&#58; artritis sim&#233;trica de peque&#241;as articulaciones a predominio de manos &#40;s&#237;mil artritis reumatoide &#91;AR&#93;&#41;&#44; oligoartritis asim&#233;trica de grandes articulaciones con predominio de afectaci&#243;n de rodillas &#40;s&#237;mil espondiloartritis&#41; o compromiso de cintura escapular y p&#233;lvica similar a la polimialgia reum&#225;tica &#40;PMR&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Tambi&#233;n se han descrito casos de artritis reactiva y artritis psori&#225;sica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;14</span></a>&#46; Una gran diferencia con las enfermedades reumatol&#243;gicas cl&#225;sicas es que no existe predilecci&#243;n de g&#233;nero&#44; siendo los casos similares en hombres y mujeres<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;14</span></a>&#46; Adem&#225;s suelen ser negativas para factor reumatoide y antip&#233;ptido c&#237;clico citrulinado &#40;anti-PCC&#41;&#44; cursan con mayor prevalencia de entesitis y tenosinovitis y requieren dosis m&#225;s altas de corticoides que las habitualmente utilizadas para las artritis inflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Solo el 20&#37; de los pacientes cumplen criterios de clasificaci&#243;n de AR o PMR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico es cl&#237;nico&#44; apoyado por im&#225;genes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#46; Puede observarse una velocidad de sedimentaci&#243;n globular &#40;VSG&#41; y una prote&#237;na<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C reactiva &#40;PCR&#41; elevadas&#44; aunque el ascenso de estos marcadores puede deberse a la neoplasia&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tiempo desde la exposici&#243;n al f&#225;rmaco hasta la aparici&#243;n de artritis inflamatoria es variable&#44; siendo en promedio de 120<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Se han diagnosticado casos posteriores a la suspensi&#243;n de IPCI e incluso evoluci&#243;n a la cronicidad a pesar de la suspensi&#243;n del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;12&#44;19&#44;21&#44;22</span></a>&#46; La discapacidad funcional&#44; el haber recibido terapia combinada de IPCI&#44; la positividad de FR y&#47;o anti PCC&#44; y el hallazgo de erosiones podr&#237;an justificar un enfoque terap&#233;utico m&#225;s agresivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En una revisi&#243;n sistem&#225;tica de Ghosh et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> que incluy&#243; 372 pacientes&#44; el 49&#37; se presentaron con poliartritis s&#237;mil AR y el 17&#37; con oligoartritis&#46; Los autores sugieren que esta relaci&#243;n similar entre la frecuencia de AR y la espondiloartritis en la poblaci&#243;n general se deber&#237;a a que los IPCI podr&#237;an inducir estas enfermedades en pacientes gen&#233;ticamente predispuestos&#46; De hecho&#44; los pacientes con artritis asociada a IPCI presentan con mayor frecuencia la secuencia de ep&#237;topo compartido en HLA-DRB1 comparado con la poblaci&#243;n general&#44; que&#44; como sabemos&#44; se asocia a la fisiopatogenia de la AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Un s&#237;ndrome similar a PMR se presenta en el 2&#37; de los pacientes que reciben IPCI&#46; El 25&#37; de ellos no cumplen con los criterios preliminares de PMR de la Liga Europea contra el Reumatismo&#47;Colegio Americano de Reumatolog&#237;a &#40;EULAR&#47;ACR&#41; de 2012&#46; Se observaron algunas caracter&#237;sticas at&#237;picas&#44; como la afectaci&#243;n articular &#40;principalmente rodillas y manos&#41;&#44; la ausencia de marcadores inflamatorios elevados y casos agresivos que no responden al tratamiento habitual&#46; En estos casos se deben indagar s&#237;ntomas que sugieran arteritis de c&#233;lulas gigantes&#44; que con frecuencia pueden coexistir<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Miositis</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La miositis es un efecto adverso infrecuente pero potencialmente mortal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; La diferenciaci&#243;n entre una miositis paraneopl&#225;sica o inducida por IPCI puede ser dif&#237;cil&#44; pero el interrogatorio minucioso puede detectar el momento de inicio de los s&#237;ntomas y su relaci&#243;n con el inicio del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Los estudios prospectivos informan solo unos pocos casos de miositis inducida por IPCI&#44; lo que indica una baja prevalencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a>&#46; Sin embargo&#44; su frecuencia parece estar en aumento&#44; probablemente debido a un mayor n&#250;mero de pacientes tratados con inmunoterapia&#46; La miositis inducida por IPCI tiene caracter&#237;sticas at&#237;picas en comparaci&#243;n con las formas idiop&#225;ticas de la enfermedad y conlleva un alto riesgo de mortalidad&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Generalmente la miositis se presenta luego de la primera o segunda dosis del IPCI&#44; con una media de aparici&#243;n de 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;21</span></a>&#46; Los principales s&#237;ntomas son debilidad proximal y mialgias&#44; en ausencia del rash caracter&#237;stico de la dermatomiositis&#59; la ptosis palpebral y la diplop&#237;a deben hacer sospechar miastenia miastenia gravis concomitante&#44; que se asocia a miositis hasta en un 12&#44;5&#37; y obliga a explorar s&#237;ntomas bulbares y fallo respiratorio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Generalmente cursa con aumento de CPK<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;21</span></a>&#46; El diagn&#243;stico se basa en el examen f&#237;sico y los niveles elevados de enzimas musculares y eventualmente se requiere un electromiograma y una resonancia magn&#233;tica muscular&#46; Los anticuerpos para miopat&#237;as inflamatorias y los anticuerpos contra el receptor de acetilcolina &#40;AChR&#41; suelen ser negativos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;21</span></a>&#46; El papel de la biopsia muscular no est&#225; claro&#59; existen escasos informes de hallazgos que revelan necrosis e inflamaci&#243;n y confirman el da&#241;o muscular&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La miocarditis pertenece al espectro cl&#237;nico de la miositis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#59; la evaluaci&#243;n cardiaca debe incluir la b&#250;squeda de signos cl&#237;nicos como dolor precordial&#44; disnea y trastornos en la conducci&#243;n&#46; Se debe dosar troponinas&#44; solicitar ecocardiograma Doppler y electrocardiograma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Se han informado signos de inflamaci&#243;n en resonancia magn&#233;tica card&#237;aca en m&#225;s del 60&#37; de los pacientes con miositis por IPCI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Sarcoidosis y reacciones de tipo sarcoide</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la bibliograf&#237;a se han descrito casos de sarcoidosis o reacciones de tipo sarcoide inducidas por IPCI&#44; en su mayor&#237;a despu&#233;s de monoterapia con anti-CTLA4 o anti-PD1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Si bien el mecanismo patog&#233;nico de la sarcoidosis inducida por IPCI no es del todo conocido&#44; en la sarcoidosis idiop&#225;tica hay disminuci&#243;n en la expresi&#243;n de CTLA4 en c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T-regulatorias &#40;T-reg&#41; y Th17&#46; Esto puede conducir a una funci&#243;n supresora T-reg defectuosa y&#44; por otro lado&#44; a una mayor activaci&#243;n de las c&#233;lulas Th17&#44; ambos eventos con implicaciones patog&#233;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Esto puede explicar&#44; al menos parcialmente&#44; la aparici&#243;n de sarcoidosis despu&#233;s del bloqueo de CTLA4&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La sarcoidosis inducida por IPCI puede presentarse como sarcoidosis cut&#225;nea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> o sist&#233;mica&#44; con linfadenopat&#237;a y compromiso pulmonar o afectaci&#243;n neurol&#243;gica y ocular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; No hay hallazgos s&#233;ricos espec&#237;ficos para la sarcoidosis inducida por IPCI&#46; El tumor m&#225;s frecuentemente asociado a la sarcoidosis por IPCI es el melanoma y su aparici&#243;n es variable&#44; llegando hasta los 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as luego del inicio del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta presentaci&#243;n tiene importancia desde el punto de vista cl&#237;nico y pron&#243;stico&#44; ya que las reacciones de tipo sarcoide pueden diagnosticarse err&#243;neamente como progresi&#243;n de la enfermedad&#46; Las biopsias de ganglios linf&#225;ticos realizadas en estos casos para excluir la recurrencia o la progresi&#243;n del c&#225;ncer demostraron en su mayor&#237;a inflamaci&#243;n granulomatosa no necrosante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Vasculitis sist&#233;micas</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe vinculaci&#243;n entre la fisiopatolog&#237;a de la vasculitis sist&#233;mica idiop&#225;tica y la falla en la expresi&#243;n de mol&#233;culas que forman parte de los puntos de control inmunes fisiol&#243;gicos&#44; con menor expresi&#243;n de la v&#237;a PD1&#47;PDL1&#46; Estimando que la inflamaci&#243;n vascular est&#225; estrechamente relacionada con los puntos de control inmunitarios disfuncionales&#44; no sorprende que la inhibici&#243;n de estos puntos de control en el contexto de la inmunoterapia pueda generar vasculitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Se han comunicado casos de vasculitis de peque&#241;os&#44; medianos y grandes vasos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; En una revisi&#243;n sistem&#225;tica de 53 casos sospechosos de vasculitis&#44; 20 fueron confirmados&#46; Las m&#225;s frecuentes fueron&#58; vasculitis de grandes vasos &#40;arteritis de c&#233;lulas gigantes y aortitis aislada&#41; y vasculitis del sistema nervioso &#40;central y perif&#233;rico&#41;&#46; El tiempo medio a la aparici&#243;n de s&#237;ntomas fue de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses luego de iniciada la inmunoterapia y en la mayor&#237;a de los casos bajo tratamiento con anti-PD1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Este hallazgo es concordante con estudios que sugieren una deficiencia en la v&#237;a PD1&#47;PDL1 en la patog&#233;nesis de la vasculitis de grandes vasos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Tambi&#233;n se han publicado casos de vasculitis con afectaci&#243;n retiniana o uterina y un caso de granulomatosis con poliange&#237;tis con compromiso pulmonar y renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Un caso de arteritis de c&#233;lulas gigantes luego de infusi&#243;n de nivolumab se present&#243; con una gran &#250;lcera del cuero cabelludo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Conociendo que las vasculitis sist&#233;micas pueden presentar manifestaciones cl&#237;nicas graves con da&#241;o de &#243;rganos&#44; ante la sospecha de vasculitis se deben suspender los IPCI e iniciar terapia con esteroides&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">S&#237;ndrome seco</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los desequilibrios en los puntos de control inmune pueden inducir activaci&#243;n y proliferaci&#243;n de c&#233;lulas autorreactivas que conduzcan al s&#237;ndrome seco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Los polimorfismos de CTLA4 se han correlacionado con la susceptibilidad a la enfermedad y la producci&#243;n de autoanticuerpos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ndrome seco en los pacientes tratados con IPCI generalmente se presenta en forma aguda&#44; sin parotiditis y en ausencia de anti-Ro y anti-La<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; En una serie de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>casos&#44; la presentaci&#243;n fue con boca seca de inicio abrupto y con signos de severa hipofunci&#243;n glandular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Una revisi&#243;n reciente identific&#243; 17 casos de s&#237;ndrome seco despu&#233;s del tratamiento con IPCI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Estos pacientes ten&#237;an una mediana de edad de 63<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#44; con ligero predominio masculino &#40;53&#37;&#41;&#44; la mayor&#237;a ten&#237;an melanoma &#40;71&#37;&#41; y hab&#237;an recibido terapia anti-PDL1 &#40;88&#37;&#41;&#46; La mediana de tiempo hasta su aparici&#243;n tras el inicio del tratamiento fue de 3&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#44; y no ten&#237;an autoanticuerpos t&#237;picos de la enfermedad&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando se realiz&#243; biopsia de gl&#225;ndula salival&#44; esta demostr&#243; una sialoadenitis distinta del Sj&#246;gren&#44; con infiltraci&#243;n linfoc&#237;tica difusa de c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T y lesi&#243;n acinar mediada por infiltraci&#243;n de c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T CD4&#43; y CD8&#43;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; En el Sj&#246;gren la sialoadenitis es focal&#44; con agregados densos de 50 o m&#225;s linfocitos perivasculares o periductales adyacentes a &#225;cinos mucosos de apariencia normal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Lupus eritematoso sist&#233;mico</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La desregulaci&#243;n de los puntos de control inmunitarios est&#225; involucrada en la patog&#233;nesis del lupus eritematoso sist&#233;mico &#40;LES&#41;&#46; Los datos sugieren que polimorfismos en los genes PD1 y CTLA4 en humanos y modelos animales pueden provocar manifestaciones de lupus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; A pesar de que el LES es el prototipo de enfermedad autoinmune sist&#233;mica&#44; el lupus inducido por IPCI es muy poco frecuente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Seg&#250;n el sistema de notificaci&#243;n de eventos adversos de la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> &#40;FDA&#41;&#44; hasta junio de 2018 se notificaron solo 18 casos de LES&#44; 7 casos de lupus cut&#225;neo&#44; 2 de s&#237;ndrome similar al lupus&#44; un caso de nefritis l&#250;pica y uno de lupus del sistema nervioso central asociados a IPCI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Se presenta tard&#237;amente&#44; con una media mayor a 120<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as del comienzo del IPCI&#59; el grupo etario &#40;60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#41; es diferente al lupus cl&#225;sico y con predominio del g&#233;nero masculino&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">S&#237;ndromes esclerodermiformes</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han informado 2 casos de esclerodermia en pacientes bajo tratamiento con pembrolizumab por melanoma&#58; uno de ellos con escleroderma localizada y otro con escleroderma difusa&#44; ambos confirmados con biopsia de fibrosis y esclerosis cut&#225;nea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Aunque se desconoce el mecanismo subyacente&#44; se sugiere que la inflamaci&#243;n mediada por anti-PD1 podr&#237;a conducir a la activaci&#243;n en la piel del factor de crecimiento transformante<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#946; &#40;TGF-&#946;&#41;&#44; desencadenando una cascada profibr&#243;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la bibliograf&#237;a se hallan publicados 13 casos de fascitis eosinof&#237;lica&#44; la mayor&#237;a de ellos en pacientes tratados por melanoma con terapia anti-PD1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Artritis crist&#225;lica</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha descrito un caso de ataques recurrentes de pseudogota en la articulaci&#243;n de la rodilla en un paciente tratado con nivolumab por c&#225;ncer renal&#44; 7 a 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as posteriores a cada infusi&#243;n&#59; estos eventos cedieron bajo profilaxis con colchicina&#46; En el an&#225;lisis de l&#237;quido sinovial de dicho paciente se observaron cristales de pirofosfato c&#225;lcico y un aumento de la IL-17 que correlacion&#243; con el incremento de neutr&#243;filos sinoviales&#46; Los autores sugieren un potencial efecto de los Th17 en el reclutamiento de neutr&#243;filos en los eventos de pseudogota inducidos por ICPI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Compromiso &#243;seo</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha alertado acerca de irAE con afectaci&#243;n del hueso&#46; Se han comunicado 6 casos con dos fenotipos de afectaci&#243;n esquel&#233;tica distinta&#58; 3 pacientes con nuevas fracturas vertebrales no traum&#225;ticas &#40;uno de ellos con fracturas m&#250;ltiples&#44; incluyendo costillas y pelvis&#41; y 3 con resorci&#243;n &#243;sea localizada&#46; Cinco eran hombres&#46; Ninguno de los pacientes con fracturas ten&#237;a osteoporosis por densitometr&#237;a y ninguno ten&#237;a factores de riesgo adicionales para osteoporosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">S&#237;ndrome antifosfolip&#237;dico</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un caso del Centro Hospitalario Universitario Ambroise Par&#233; &#40;B&#233;lgica&#41; relata un paciente con c&#225;ncer de pulm&#243;n tratado con pembrolizumab que desarroll&#243; un accidente cerebrovascular en el territorio de la arteria cerebral media derecha&#44; con anticuerpos anti-cardiolipinas IgG y anti-B2 glucoprote&#237;na<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 IgG positivos&#46; Los autores revisaron la literatura y hallaron 4 casos similares en pacientes con melanoma&#44; incluyendo un caso de s&#237;ndrome antifosfolip&#237;dico &#40;SAF&#41; catastr&#243;fico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Tratamiento de los irAE reumatol&#243;gicos</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cl&#225;sicamente se estratifica a los irAE seg&#250;n severidad en 5 categor&#237;as diferentes &#40;desde<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 para las toxicidades leves hasta<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5 para los casos fatales&#41;&#59; cada categor&#237;a se trata de acuerdo con su impacto cl&#237;nico y define la continuidad&#44; la suspensi&#243;n y&#47;o la reexposici&#243;n al tratamiento con IPCI&#46; A su vez&#44; de acuerdo con la categor&#237;a se recomiendan estudios diagn&#243;sticos y de derivaci&#243;n a reumatolog&#237;a&#46; Se han publicado diferentes gu&#237;as con recomendaciones para el manejo de las toxicidades&#58; las m&#225;s importantes son la de la Sociedad Europea de Oncolog&#237;a M&#233;dica &#40;ESMO&#41; de 2017<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#44; la de la Sociedad Americana de Oncolog&#237;a Cl&#237;nica &#40;ASCO&#41; de 2019<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a> y la de la Red Nacional Integral de C&#225;ncer &#40;NCCN&#41;&#44; actualizada por &#250;ltima vez en febrero de 2022<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Todas ellas tienen un perfil de recomendaciones similares&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2020 se publicaron las gu&#237;as EULAR para el manejo y el diagn&#243;stico de los irAE reumatol&#243;gicos por IPCI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; donde se resalta la importancia de la incorporaci&#243;n del reumat&#243;logo al equipo de trabajo para el manejo de estos pacientes&#46; Las recomendaciones terap&#233;uticas se resumen a continuaci&#243;n&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En caso de ineficacia del tratamiento sintom&#225;tico&#44; utilizar corticoides locales o sist&#233;micos&#46; La dosis y la v&#237;a de administraci&#243;n dependen de la cl&#237;nica y del grado de actividad&#46; Cuando se consigue mejor&#237;a sintom&#225;tica&#44; se sugiere un descenso lento de corticoides sist&#233;micos hasta la dosis m&#237;nima efectiva&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los drogas modificadoras de la enfermedad &#40;DMARD&#44; por sus siglas en ingl&#233;s&#41; cl&#225;sicas deben considerarse cuando la respuesta a corticoides es insuficiente&#44; o como ahorradores de corticoides&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con manifestaciones severas o con respuesta insuficiente a los DMARD cl&#225;sicos deben considerarse los DMARD biol&#243;gicos&#44; siendo los anti-TNF o los inhibidores de IL-6 las opciones de preferencia para la artritis inflamatoria&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La miositis es una condici&#243;n severa&#46; En presencia de s&#237;ntomas que amenazan la vida&#44; como s&#237;ntomas bulbares &#40;disfagia&#44; disartria&#44; disfon&#237;a&#41;&#44; disnea o miocarditis&#44; deben considerarse corticoides en altas dosis&#44; inmunoglobulina humana y recambio plasm&#225;tico&#46; La inmunoterapia siempre debe suspenderse en estos casos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antes del inicio de la inmunoterapia no est&#225; indicado realizar dosaje de autoanticuerpos en todos los pacientes&#46; En caso de manifestaciones reumatol&#243;gicas&#44; musculoesquel&#233;ticas o s&#237;ntomas sist&#233;micos previos&#44; se llevar&#225; a cabo una evaluaci&#243;n reumatol&#243;gica completa&#46;</p></li></ul></p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se conoce si el uso de esteroides pudiera modificar la respuesta antitumoral&#59; estudios retrospectivos han demostrado que los desenlaces fueron similares en aquellos pacientes que recibieron inmunosupresores para los irAE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;54</span></a>&#46; Algunos autores sugieren que minimizar la exposici&#243;n a los esteroides podr&#237;a mejorar el control del tumor a largo plazo&#44; as&#237; como limitar los eventos adversos metab&#243;licos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Por ello&#44; se propone un cambio en el paradigma del tratamiento de los irAE reumatol&#243;gicos&#44; pasando del modelo convencional&#44; donde los corticoides forman parte de la base de la pir&#225;mide&#44; que progresa hacia DMARD cl&#225;sicos y luego DMARD biol&#243;gicos&#44; hacia una pir&#225;mide invertida&#44; donde se priorice el uso de tratamientos dirigidos anti-citocinas o de inhibici&#243;n de la se&#241;alizaci&#243;n intracelular&#44; y reducir el uso de corticoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aparici&#243;n de un irAE llev&#243; a la suspensi&#243;n definitiva del IPCI en el 38&#37; de los pacientes y transitoriamente en el 11&#37;&#44; seg&#250;n una revisi&#243;n sistem&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Seg&#250;n las Gu&#237;as de Pr&#225;ctica Cl&#237;nica de la Sociedad para Inmunoterapia en C&#225;ncer &#40;SICT&#44; por sus siglas en ingl&#233;s&#41;&#44; los pacientes que experimenten irAE grado<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 pueden ser re-expuestos a la droga si los signos y s&#237;ntomas se resolvieron o est&#225;n controlados con menos de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a de prednisona o equivalentes&#46; La decisi&#243;n de re-exponer a los pacientes que desarrollaron irAE grado<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 o<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4 debe ser individualizada seg&#250;n los riesgos y beneficios potenciales de la terapia&#46; Los pacientes con miositis que experimentaron miocarditis deben interrumpir la terapia en forma permanente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las redes inmunitarias son complejas y diversos anticuerpos monoclonales&#44; inmunosupresores e inhibidores de la se&#241;alizaci&#243;n inmunitaria pueden tener efectos variados sobre la eficiencia de la IPCI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">56&#44;57</span></a>&#46; Por ello&#44; cuando se inicie tratamiento inmunosupresor por un irAE&#44; se debe insistir en el uso de la menor dosis posible que ofrezca efecto terap&#233;utico&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Uso de inmunoterapia para el c&#225;ncer en pacientes con enfermedades autoinmunes previas</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con enfermedades autoinmunes fueron excluidos de los ensayos cl&#237;nicos con inmunoterapia para el c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;14</span></a>&#59; sin embargo&#44; ya existen series de casos que avalan el uso de inmunoterapia en pacientes con enfermedades reumatol&#243;gicas preexistentes&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En una revisi&#243;n sistem&#225;tica que incluy&#243; 123 pacientes con enfermedades autoinmunes preexistentes&#44; el 41&#37; tuvieron exacerbaci&#243;n de su enfermedad de base&#44; el 25&#37; tuvieron irAE &#40;siendo la colitis y la hipofisitis los m&#225;s frecuentes&#41; y el 9&#37; presentaron ambas complicaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; No se observ&#243; una diferencia significativa de irAE entre quienes ten&#237;an enfermedad autoinmune activa o inactiva&#46; Los pacientes que estaban recibiendo tratamiento inmunosupresor previo a la inmunoterapia tuvieron menos irAE &#40;59&#37;&#41; que aquellos sin tratamiento &#40;83&#37;&#41;&#46; El 62&#37; de los pacientes requirieron corticoides a altas dosis para el tratamiento y el 16&#37; requirieron DMARD u otros inmunosupresores&#46; Los irAE mejoraron en el 90&#37; de los pacientes&#46; Cappelli y Bingham<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a> han comunicado que hasta el 40-50&#37; de los pacientes con enfermedades autoinmunes que reciben IPCI pueden desarrollar exacerbaci&#243;n de su enfermedad de base&#44; principalmente AR y artritis psori&#225;sica&#59; no hay datos confiables en vasculitis&#44; esclerodermia y LES&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se puede concluir que el uso de IPCI en pacientes con enfermedades autoinmunes e inflamatorias previas se basa en el equilibrio entre el riesgo y el beneficio para cada individuo&#46; Es frecuente que el tratamiento provoque una exacerbaci&#243;n de la afecci&#243;n previa&#44; pero&#44; por otro lado&#44; la aparici&#243;n del irAE se asocia a una mejor respuesta terap&#233;utica&#44; seg&#250;n la observaci&#243;n reciente de un estudio del Memorial Sloan Kettering Cancer Center<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conclusiones</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es innegable que la terapia con IPCI ha logrado instalarse como parte del tratamiento del c&#225;ncer&#44; generando un perfil de toxicidades que nos obliga al trabajo interdisciplinario&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El espectro cl&#237;nico de las toxicidades reumatol&#243;gicas es m&#250;ltiple y no tan raro&#46; Ocurren m&#225;s frecuentemente con terapia anti-PD1&#46; Las artralgias suelen ser el s&#237;ntoma de presentaci&#243;n&#44; y la poliartritis sim&#233;trica y la polimialgia reum&#225;tica son los s&#237;ntomas inflamatorios m&#225;s frecuentes&#46; La severidad que conllevan las miopat&#237;as inflamatorias las coloca en un lugar de alarma extrema&#46; Debemos tener en cuenta que la presentaci&#243;n cl&#237;nica puede ser at&#237;pica&#44; los autoanticuerpos suelen ser negativos y la prevalencia en hombres y mujeres es similar&#46; Hasta el momento no hay contraindicaci&#243;n en el inicio de terapia inmunosupresora para su manejo&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La demora en el diagn&#243;stico de un irAE reumatol&#243;gico condiciona el pron&#243;stico de estos pacientes&#59; los s&#237;ntomas reumatol&#243;gicos pueden persistir aun despu&#233;s de suspender el tratamiento y los potenciales da&#241;os pueden generar una limitaci&#243;n permanente de la funcionalidad&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> resume la relaci&#243;n entre el tumor&#44; el tipo de f&#225;rmaco y el irAE asociado&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta revisi&#243;n intenta responder a algunos de los interrogantes planteados por N&#243;voa Medina y Rodr&#237;guez Abreu&#44; cuando en <span class="elsevierStyleItalic">REUMATOLOG&#205;A CL&#205;NICA</span> publicaron tres interrogantes respecto de los irAE reumatol&#243;gicos&#58; 1&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>la incidencia real de la patolog&#237;a reum&#225;tica teniendo en cuenta la posible infraestimaci&#243;n por falta de estandarizaci&#243;n en el diagn&#243;stico&#59; 2&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>el impacto del tratamiento del irAE en el tumor y en la nueva enfermedad reumatol&#243;gica&#44; y 3&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>el efecto concomitante de la inmunoterapia y la inmunosupresi&#243;n en pacientes con historia de enfermedad reumatol&#243;gica previa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Conflicto de intereses</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">En 2010 se conocieron las primeras experiencias con un grupo de medicamentos denominados inhibidores de los puntos de control inmunitario &#40;IPCI&#41; para el tratamiento del c&#225;ncer&#46; Actualmente se utilizan en diferentes tumores y estadios&#44; mejorando la sobrevida de los pacientes pero generando un nuevo perfil de toxicidad&#46; Este nuevo espectro de toxicidades inmunomediadas &#40;irAE&#41; es generado por una exagerada respuesta inflamatoria de linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T que puede desarrollar enfermedades autoinmunes o patolog&#237;as similares&#46; Entre ellas se hallan las toxicidades reumatol&#243;gicas&#46; Esta revisi&#243;n se propone alertar a los internistas y reumat&#243;logos a reconocer las irAE reumatol&#243;gicas y conocer su manejo cl&#237;nico&#46;</p></span>"
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        "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The first experiences with a group of drugs called immune checkpoint inhibitors for the treatment of cancer were described in 2010&#46; They are currently used in many tumours&#44; with successful survival outcomes but a new profile of adverse events&#46; This new spectrum of immune-mediated toxicities includes an exaggerated inflammatory response of T<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>lymphocyte and the development of autoimmune diseases or similar pathologies&#46; Of these&#44; of particular note are the rheumatological toxicities&#46; This review aims to alert internists and rheumatologists to their recognition and clinical management&#46;</p></span>"
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          "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">En la respuesta inflamatoria los ligandos B7 expresados en las APC se unen al receptor CD28 en CTL&#44; lo que conduce a la amplificaci&#243;n de c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T y la respuesta inmunitaria&#46; Alternativamente&#44; la uni&#243;n de ligandos B7 a CTLA-4 expresados en c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T suprime su actividad&#46; CTLA-4 tambi&#233;n mejora la actividad de Tregs que conduce a la actividad inmunosupresora&#46; PD-1 se expresa en c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T activadas&#46; PD-1 se une a su PD-L1&#44; lo que provoca la anergia de los CTL y promueve a&#250;n m&#225;s las se&#241;ales inhibidoras&#46; La inhibici&#243;n farmacol&#243;gica de los puntos de control inmunitarios con anticuerpos monoclonales restaura la actividad inflamatoria&#44; incluyendo la antitumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p> <p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">CTL&#58; linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T citot&#243;xicos&#59; CTLA-4&#58; ant&#237;geno 4 de linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T citot&#243;xicos&#59; DC&#58; c&#233;lula dendr&#237;tica&#59; MHC&#58; complejo mayor de histocompatibilidad&#59; PD-1&#58; muerte celular programada-1&#59; PD-L1&#58; ligando de muerte celular programada-1&#59; TCR&#58; receptor de c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T&#59; Tregs&#58; c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T reguladoras&#46;</p> <p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Adaptado de Taieb et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mecanismo de acci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">F&#225;rmaco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Indicaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Efecto adverso reumatol&#243;gico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Melanoma cut&#225;neo y metast&#225;sico&#8226; Carcinoma renal avanzado&#8226; C&#225;ncer colorrectal metast&#225;sico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Artritis no especificada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;16</span></a>S&#237;ndrome seco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>Nefritis l&#250;pica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>Vasculitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>Sarcoidosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Tremelimumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Uso conjunto con durvalumab en el tratamiento de carcinoma de pulm&#243;n no c&#233;lulas peque&#241;as estadio IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Anti PD1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Nivolumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8226; Melanoma&#44; c&#225;ncer de pulm&#243;n no c&#233;lulas peque&#241;as&#8226; Carcinoma renal&#8226; Carcinoma hepatocelular&#8226; Linfoma de Hodgkin&#8226; Carcinoma escamoso de cabeza y cuello&#8226; Carcinoma urotelial&#8226; C&#225;ncer colorrectal con inestabilidad de microsat&#233;lite&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Artritis no especificada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;16&#44;25</span></a>Monoartritis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>Oligoartritis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>S&#237;mil PMR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14&#44;20&#44;23</span></a>S&#237;mil AR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;14</span></a>AIJ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>Artritis psori&#225;sica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>Artritis por dep&#243;sito de CPPD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>Pseudogota<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>Miositis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>S&#237;ndrome seco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;16&#44;23</span></a>Vasculitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>Sarcoidosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>Fractura vertebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>Resorci&#243;n &#243;sea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Pembrolizumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8226; Melanoma&#8226; C&#225;ncer de pulm&#243;n no c&#233;lulas peque&#241;as&#8226; Linfoma de Hodgkin&#8226; Carcinoma escamoso de cabeza y cuello&#8226; Carcinoma urotelial&#8226; C&#225;ncer g&#225;strico&#8226; Tumores s&#243;lidos con gran inestabilidad de microsat&#233;lite&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Artritis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>Monoartritis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>Oligoartritis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>S&#237;mil PMR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;20</span></a>S&#237;mil AR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;14</span></a>Bursitis olecraneana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>Miositis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;23&#44;30</span></a>Sarcoidosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>Fascitis eosinof&#237;lica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>Vasculitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>SAF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>Fractura vertebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Anti PDL1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Atezolizumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8226; C&#225;ncer de pulm&#243;n no c&#233;lulas peque&#241;as metast&#225;sico&#8226; Carcinoma urotelial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Avelumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Carcinoma de c&#233;lulas de Merckel metast&#225;sico&#8226; Carcinoma urotelial localmente avanzado o metast&#225;sico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Terapia combinada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Ipilimumab &#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Nivolumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Melanoma metast&#225;sico o irresecable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Artritis no especificada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;16</span></a>Poliartritis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>Oligoartritis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>S&#237;mil PMR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;20&#44;23</span></a>S&#237;ndrome seco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;13&#44;16</span></a>Mialgias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>Vasculitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>Sarcoidosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>Resorci&#243;n &#243;sea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Artritis no especificada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>Monoartritis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Tremelimumab &#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Durvalumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Miositis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo
ISSN: 1699258X
Idioma original: Español
DOI:10.1016/j.reuma.2022.09.004
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