Introducción

La osteoartritis (OA) está reconocida como la enfermedad articular más prevalente en todo el mundo. Se calcula que en Estados Unidos cerca de 20 millones de personas están afectadas por este mal y dentro de las siguientes 2 décadas esta cifra se duplicará1,2. La prevalencia de OA de rodilla se ha estimado en un 18-25% de los varones de Europa del este, un 24-40% de las mujeres en edades de 60-79 años en Países Bajos3 y un 28-34% en España4. En México, en una encuesta nacional de salud, se estimó que el 26% de la población mexicana presenta algún síntoma de afección reumática; en general, la rodilla es la articulación inferior más afectada (16%) y su prevalencia aumenta hasta al 35% en la octava década de la vida5.

Actualmente hay nuevos fármacos que han sido utilizados como fármacos que mejoran los síntomas de la OA, aunque hay datos de algunos estudios clínicos controlados de que podrían tener un papel como fármacos modificadores de la OA (DMOAD).

Glucosamina

La glucosamina es una glucoproteína que sirve como sustrato para la biosíntesis de cadenas de glucosaminoglucanos y agrecanos del cartílago6.

Estudios in vitro

En condrocitos y células sinoviales se ha demostrado que el sulfato de glucosamina (SG) reduce la producción de prostaglandina E2 e interfiere en la unión del factor nuclear kB con el ADN7,8. En condrocitos aislados de cartílago de rata se ha demostrado una inhibición de hasta un 73% de la expresión de las citocinas proinflamatorias secundaria a la administración de interleucina (IL) 1b, pero a dosis suprafisiológicas9. En un estudio publicado recientemente en el que se evalúa la condrogénesis en células madre mesenquimales (CMM), condrocitos humanos osteoartríticos y normales estimulados con y sin IL-1b tratados con diferentes dosis de SG, observaron que a dosis altas se inhibió parcialmente la producción de IL-1b regulando la expresión de colágeno tipo II y agrecanos e inhibió la producción de enzimas degradantes de cartílago tales como la metaloproteinasa de la matriz (MMP) 13, tanto en los condrocitos como en las CMM que se encontraban en condrogénesis10. En condrocitos aislados de áreas de cartílago desfibrilado irregular de cabezas femorales se observó que con la administración de SG (50-500 mmol) se restauró la adhesión a fibronectina (situación alterada en los condrocitos con OA)11. El principal problema de los estudios in vitro son las dosis tan altas (0,50-140 mmol) de SG utilizadas en la mayoría, que no se alcanzan con la administración recomendada de 1.500 mg de SG en pacientes con OA12.

Estudios clínicos

Pocos estudios clínicos controlados han evaluado la posible acción modificadora de la OA de la glucosamina. En 2001, Reginster et al13 publicaron un estudio en el que se incluyó a 212 pacientes con OA de rodilla que aleatoriamente recibieron SG a 1.500 mg/día o placebo durante 3 años. Se realizaron radiografías anteroposteriores de rodillas en bipedestación con total extensión. A los 3 años, los pacientes que recibieron placebo tuvieron una disminución del espacio articular (DEA) de ­0,31 mm (intervalo de confianza [IC] del 95%, ­0,48 a ­0,13) contra una DEA no significativa en el grupo con SG de 0,66 mm (­0,22 a ­0,09 mm; p = 0,043). Los autores señalaron entonces un posible efecto del SG como fármaco modificador de la enfermedad13. En 2002, Pavelka et al14 realizaron un estudio, con similar diseño al de Reginster et al, en el que incluyeron a 202 pacientes con OA de rodilla. El grupo con placebo tuvo una DEA progresiva de ­0,19 (IC del 95%, ­0,29 a ­0,09) mm después de 3 años. Contrariamente, no hubo cambio en el grupo con SG (0,04 mm; IC del 95%, ­0,06 a 0,14 mm) con diferencia significativa entre los dos grupos (p = 0,001). Menos pacientes tratados con SG tuvieron DEA severa definida como > 0,5 mm: el 5 y el 14% (p = 0,05)14.

En la actualidad nos encontramos en espera de los resultados del subgrupo de estudio a 24 meses del Glucosamine/chondroitin Arthritis Intervention Trial (GAIT), llevado a cabo por los National Institutes of Health de Estados Unidos, que medirá el volumen del cartílago con resonancia magnética. En el primer análisis del GAIT15 a 24 semanas, no hubo mejoría en el dolor de OA de rodilla en el grupo de glucosamina respecto al grupo placebo. En un subanálisis que categorizaba el dolor al inicio del estudio, se encontró que la combinación de glucosamina y coindritina puede tener efecto en la disminución del dolor en los pacientes con mayor dolor al inicio del estudio. En esta investigación se utilizó hidroclorato de glucosamina y no se sabe de momento cuál es la similitud o la diferencia de estas dos preparaciones.

Condroitinsulfato

El condroitinsulfato (CS) pertenece a la familia de heteropolisacáridos llamados glucosaminoglucanos (GAG).

Estudios in vitro y en animales

En 1998, Bassleer et al16 encontraron que el CS incrementa la producción de proteoglucanos, pero en presencia de IL-1b inhibe los efectos del CS en los pro teoglucanos, el colágeno tipo II y la prostaglandina E2, Lo que indica que el CS tiene efectos anabólicos al aumentar la síntesis de proteoglucanos y anticatabólicos al inhibir la IL-1. Uebelhart et al17, en un estudio en conejos, encontraron que en los animales que no recibieron CS la síntesis de proteoglucanos se encontraba disminuida.

Estudios clínicos

La mayoría de los estudios clínicos con CS evalúan su efecto sintomático en la OA18-20. Son pocos los estudios que han evaluado su efecto modificador de la enfermedad. En 2004, en un estudio que evaluó la administración intermitente de CS a 800 mg/día durante dos pe ríodos de 3 meses en 1 año contra placebo, se encontró diferencias significativas a favor del CS en disminuir el dolor y mejorar la función articular de la rodilla y conservar el espacio articular observado en las radiografías, lo que indica un efecto modulador de la enfermedad. Además del efecto prolongado de este fármaco21. Sin embargo, a 2 años no hubo diferencias en cuanto a la mejoría del dolor y la función de la rodilla en OA, pero sí hubo diferencia al evaluar la progresión de la enfermedad y se observó menor disminución del EA en las radiografías de rodillas en el grupo de CS22. Las propiedades modificadoras de la estructura del cartílago del CS fueron evaluadas también en un estudio doble ciego y controlado con placebo, en el que se incluyó a 119 pacientes con OA de interfalángicas de las manos. El CS no previno el desarrollo de OA en las articulaciones sin afección previa, pero redujo el riesgo de empeoramiento en las articulaciones con OA al inicio del estudio. El 29,4% de los sujetos tratados con placebo desarrollaron OA erosiva franca, contra el 8,8% de los pacientes tratados con CS23.

Aceites no saponificados de aguacate y soya

Desde los años setenta se ha estudiado los aceites no saponificados de aguacate y soya (ANSAS) en diferentes tipos de enfermedades del tejido conectivo24,25.

Estudios in vitro

Se ha descrito la acción anticatabólica de los ANSAS y la acción anabólica. En cultivo de condrocitos con OA se observa inhibición de la producción de MMP-3, IL-6, IL-8, NO y prostaglandina E2 (PGE2). Todos son dependientes de la IL-1. En condrocitos articulares bovinos, los ANSAS estimulan la expresión del factor de crecimiento transformador b2 y el inhibidor activador del plasminógeno 126.

Estudios clínicos

Sólo un estudio demostró potencial efecto DMOAD en pacientes con OA de cadera evaluada con radiografías durante 2 años; encontraron que los ANSAS redujeron la progresión de la enfermedad en el subgrupo de pacientes que tenían mayor grado de estrechamiento del EA27.

Diacereína

La diacereína es un derivado de la antraquinona. El metabolito activo de la diacereína es la reína, que tiene similitudes en su estructura química con las tetraciclinas. Se ha atribuido a ambas efectos antiinflamatorios por inhibir la IL-1 y efectos anabólicos por promover la producción de TGFb.

Estudios in vitro

La diacereína suprime la expresión de IL-1 en los condrocitos humanos con OA28 y en células sinoviales29. Una de las conclusiones a las que se ha llegado es que la producción alterada de IL-1 es secundaria a la inhibición de la enzima de conversión de IL-1 (ECI). Al bloquear la cascada de moléculas dependientes de IL-1, se inhibe la producción de NO, estromeliesina 1, colagenasa e IL proinflamatorias IL-6, IL-8, IL-1830. Además de la inhibición de moléculas catabólicas, se ha observado incremento en la producción de GAG y colágeno secundaria al aumento de la producción de TGFb en los condrocitos tratados con diacereína31.

Estudios clínicos

Hay un sólo estudio con diacereína que evalúa su posible efecto modificador de la OA. Es un estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, con seguimiento a 3 años. Se incluyó a 507 pacientes con OA de cadera primaria quienes recibieron diacereína (50 mg 2 veces al día) o placebo. Se midió el espacio articular en las radiografías de pelvis cada año. El porcentaje de progresión radiológica, definida por una pérdida del espacio articular $ 0,5 mm, fue significativamente menor en los pacientes que recibían diacereína que en los pacientes a placebo (el 47,3 y el 62,3%; p = 0,007)32.

Ácido hialurónico intraarticular

El ácido hialurónico (AH) es un componente normal del líquido sinovial y una importante glucoproteína en la homeostasis articular33. El hecho de que el peso molecular y la viscosidad del AH estén disminuidos en la OA llevó a la hipótesis de que la aplicación intraarticular de AH restauraría la viscoeslasticidad del líquido sinovial y promovería su síntesis endógena y, consecuentemente, la rigidez y el dolor en OA mejorarían34. Existen presentaciones con bajo (0,5-2 MDa) y alto peso molecular (6-7 MDa).

Estudios in vitro

Se ha observado que el tratamiento del cartílago articular humano con 800 kDa de hialuronato sódico inhibe la estimulación de IL-1b y de tres enzimas degradantes, MMP-1, MMP-3 y MMP-13, posiblemente a través de la interacción entre el AH y CD44 en los condrocitos35. En conejos con lesión cruzada del ligamento, las inyecciones de AH inhibieron la apoptosis y la degradación del cartílago histopatológicamente36. En diferentes tipos de modelos experimentales de animales (meniscocectomía, lesión cruzada del ligamento) se ha visto inhibición de la degeneración del cartílago37,38. El AH sódico intraarticular semanal (5 en total) después de meniscocectomía parcial o total mejora la reparación del colágeno en comparación con la solución salina39.

Estudios clínicos

Varios trabajos han estudiado el efecto modificador de la OA del AH, pero sólo 2 tienen como mínimo 1 año de duración. En uno de ellos se evaluaron lesiones condrales por artroscopia. Se incluyó a 36 pacientes que recibieron 3 series de inyecciones intraarticulares en la rodilla. Al año de seguimiento, se obtuvo menor progresión de la lesión articular que en el grupo de placebo40. Hay otro estudio en el que se incluyó a 408 pacientes con OA de rodilla a quienes se aplicó AH intraarticular 3 veces por semana cada 4 meses o solución salina. Se evaluaron radiografías digitales de rodilla con carga corporal. Un total de 319 pacientes finalizaron el estudio, pero sólo de 273 se obtuvieron las radiografías tanto al inicio como al final del estudio. Para el análisis estadístico se hicieron dos grupos de pacientes (OA menos severa y OA severa) basados en el promedio del ancho del EA al momento de la inclusión, y se encontró que los que tenían enfermedad más severa basalmente tuvieron menor pérdida del espacio articular que el grupo placebo41.

Conclusiones

En la actualidad hay diferentes tratamientos con alguna evidencia científica de efecto potencial como modificadores de la OA. El que lo ha hecho con mayor constancia hasta el momento es la glucosamina y la coindritina. Cabe mencionar que dichos estudios se han llevado a cabo con fórmulas controladas, es decir, están elaboradas por marcas comerciales reconocidas y están reguladas por los diferentes sistemas de salud correspondientes, y los medicamentos que se venden en diferentes partes del mundo, específicamente en América, como "suplementos alimenticios" no han demostrado dichos efectos. Aún falta mucho para lograr detener la pérdida y la regeneración del cartílago de una forma sostenida y son varios los problemas a los que nos enfrentamos, desde la heterogeneidad de la OA hasta las mediciones utililizadas para evaluar el cartílago. El camino hacia un tratamiento real adecuado de la OA hace poco tiempo que se inició; falta ver si éste es el correcto o habrá que cambiar de rumbo o incluso tomar vereda.