Determinar los predictores de falla a la inducción de remisión de la nefritis lúpica proliferativa en pacientes del noroccidente colombiano.
Material y métodosEstudio pragmático con análisis retrospectivo. Se incluyeron sujetos con lupus eritematoso sistémico por criterios del American College of Rheumatology con nefritis confirmada por biopsia renal.
ResultadosSe analizaron 84 pacientes (88,1% mujeres y 11,9% hombres). Edad al diagnóstico del lupus eritematoso sistémico: 27,5±11,8años (9-70). Tiempo entre el diagnóstico de lupus eritematoso y nefritis proliferativa: 13,6meses (0-168). Clase histológica: iv (78,57%), iii (15,47%), iii-iv/v (5,96%). Índice de actividad: 6,7±4,6. Índice de cronicidad: 2±2,7. Proteinuria (mg/24h): 6.164 (130-18.100). Creatinina basal: 1,14mg/dl (0,43-7,4). Terapia de inducción: esteroides (100%), ciclofosfamida (76,2%) y micofenolato mofetil (23,8%). A los 6meses fallaron en lograr remisión parcial o completa el 56% de los individuos. Los predictores de falla a la terapia de inducción fueron, en el análisis bivariado (OR; IC95%): creatinina mayor 1,2mg/dl (10,8; 3,18-36,84; p<0,005), proteinuria en rango nefrótico (11,9; 3,09-45,8; p<0,001) e índice de actividad mayor de 8 (5,04; 1,7-14,3; p<0,001). En el análisis multivariado solo fueron significativos creatinina basal mayor de 1,2mg/dl (OR: 10,92; IC95%: 2,65-45,02; p=0,001) y la proteinuria en rango nefrótico (OR: 9,81; IC95%: 1,85-52,04; p=0,007).
ConclusionesUn porcentaje significativo de pacientes colombianos con nefritis lúpica proliferativa fallan en lograr remisión a los 6meses.
To determine the predictors of failure to obtain remission after induction therapy for proliferative lupus nephritis in a group of northwestern Colombian patients.
Material and methodsA retrospective study was conducted. We included patients with systemic lupus erythematosus according to the American College of Rheumatology criteria who had nephritis confirmed by renal biopsy.
ResultsWe followed 84 patients: 88.1% female, and 11.9% male. The mean age at diagnosis of systemic lupus erythematosus was 27.5±11.8 years (9-70). The average time between diagnosis of systemic lupus erythematosus and proliferative nephritis onset was 13.6 months (0-168). Histopathologic type: iv (78.57%), iii (15.47%), iii-iv/v (5.96%). Activity index: 6.7±4.6. Chronicity index: 2±2.7. 24-hour proteinuria (mg): 6,164 (130-18,100). Baseline creatinine: 1.14mg/dL (0.43-7.4). Induction therapy: Steroids (100%), cyclophosphamide (76.2%) and mycophenolate mofetil (23.8%). At six months, 56% of individuals failed to achieve partial or complete remission. Predictors of failure to induction therapy were, in accordance with the bivariate analysis (OR; 95%CI): creatinine level more than 1.2mg/dL (10.8; 3.18-36.84; P<.005), nephrotic range proteinuria (11.9; 3.09-45.8; P<.001), and an activity index above 8 (5.04; 1.7-14.3; P<.001). In the multivariate analysis, only baseline creatinine higher than 1.2mg/dL (10.92; 2.65-45.02; P=.001), and nephrotic range proteinuria (9.81; 1.85-52.04; P=.007) were significant.
ConclusionsA significant percentage of Colombian patients fail to achieve remission of proliferative lupus nephritis after six months of treatment.
El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad crónica autoinmune multisistémica con características clínicas variables. La frecuencia del compromiso orgánico y su gravedad varían dependiendo de la raza, el sexo y la edad de presentación1-5.
La nefritis lúpica (NL) se presenta en el 30% de los pacientes de raza blanca y en el 60% de los afroamericanos3; en nuestro medio, entre el 50-55% de los adultos6,7 y el 75% de los niños con LES8 presentan NL en algún momento de la evolución.
En la cohorte GLADEL1 (Grupo Latinoamericano para el estudio del Lupus), el 51,7% de los pacientes presentaron NL. En esta cohorte, el 58,3% de los pacientes lúpicos mestizos, el 58,3% de los afro-latinoamericanos y el 43,6% de los blancos sufrieron NL en algún momento de su evolución.
Entre el 10 y el 25% de los pacientes con LES progresan a insuficiencia renal crónica (IRC)9,10. Las formas proliferativas de NL (tipos iii, iv y v asociada a las formas iii o iv) son las más comunes y graves y pueden llevar a nefropatía terminal11.
Los niveles basales de creatinina y proteinuria, la presencia de hipertensión arterial (HTA), los anticuerpos anti-ADN, los niveles bajos de C3 y C4, los altos índices de actividad y cronicidad y la raza hispana y afroamericana se han identificado como factores de mal pronóstico a largo plazo en los pacientes con NL proliferativa12-21.
El tratamiento actual de la NL incluye una fase de inducción de remisión con dosis altas de esteroides asociadas a pulsos de ciclofosfamida (CFM) o a micofenolato mofetil (MMF) y una fase de mantenimiento con dosis bajas de esteroides asociadas a CFM trimestral, MMF o azatioprina (AZA)11.
La falla en el logro de remisión parcial o completa a los 6meses se asocia a mal pronóstico a largo plazo e implica un mayor uso de inmunosupresores11.
Pocos estudios evalúan el impacto de la respuesta renal temprana de la NL y en el pronóstico a largo plazo; la creatinina basal, la proteinuria en rango nefrótico, los altos índices de cronicidad y actividad, la hipocomplementemia y los altos títulos de anticuerpos anti-ADN son factores de mal pronóstico10-17, mientras que la normalización de la creatinina en las primeras 48semanas22 y la disminución de la proteinuria en las primeras 52semanas son marcadores de buen pronóstico23.
La normalización de la creatinina y la disminución de la proteinuria a menos de 1g en 24h fueron predictores independientes de buen pronóstico a largo plazo en el Eurolupus Nephritis Trial24.
En pacientes asiáticos el tiempo más largo para lograr remisión y la falta de remisión completa son predictores independientes de recaída renales, y la mayor creatinina basal y la falla en el logro de remisión completa en los primeros 6meses fueron predictores independientes de IRC25.
Hasta donde se sabe, no hay estudios que evalúen los factores predictores de falla en la inducción de remisión de la NL en una población hispana con predominio de mestizos latinoamericanos; además, los estudios que hasta ahora han evaluado factores pronósticos tienen como desenlace primario la progresión a IRC y no la respuesta a la terapia de inducción en los primeros 6meses; por ello, la identificación de predictores de falla terapéutica temprana podría ayudar a seleccionar los tratamientos de una manera más apropiada en esta población de mal pronóstico.
El propósito de este estudio es definir cuáles son los factores que predicen falla en la terapia de inducción de pacientes con NL proliferativas en una cohorte de predominio mestizo latinoamericano.
Material y métodoSe hizo una revisión retrospectiva de una cohorte prospectiva de todos los pacientes consecutivos con 4 o más criterios de clasificación del American College of Rheumatology (ACR) para LES seguidos en el Hospital Pablo Tobón Uribe de Medellín (Colombia) entre enero de 2004 y diciembre de 2010.
La población de estudio está constituida por los pacientes con diagnóstico de NL proliferativa26 (clases histológicasiii, iv y v en la cual coexistieran glomerulonefritis tipoiii o iv) según la clasificación de la International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) de 2003 y que recibieron terapia de inducción de remisión con CFM 500-1.000mg/m2 de superficie corporal mensuales o MMF 2g vía oral diarios durante 6meses. En los niños se utilizó una dosis de ciclofosfamida de 500mg/m2 de superficie corporal y de mofetil micofenolato de 20 a 40mg/kg/día. Todos los pacientes recibieron prednisolona en dosis de 1mg/kg/día durante 4semanas y posteriormente se hizo un descenso gradual de la dosis hasta 10mg/día en las 4semanas siguientes.
Por tratarse de un estudio pragmático de práctica clínica, la decisión de utilizar CFM o MMF en la inducción se tomó por parte del médico tratante.
Desenlaces primariosEstos fueron determinados al término de la terapia de inducción, basados en los criterios de respuesta para enfermedad renal proliferativa y membranosa para los estudios clínicos de LES proferidos por el Subcomité Ad Hoc para nefropatía lúpica del ACR27.
Remisión completa. Se definió como: tasa de filtración glomerular (TFG) mayor de 90ml/min/1,73 m2 de superficie corporal, proteinuria menor a 500mg/24h, sedimento urinario inactivo (ausencia de cilindros hemáticos y leucocitarios y menos de 5eritrocitos y leucocitos por campo de alto poder)27.
Remisión parcial. Mejoría del 25% en la TFG, mejoría al menos del 50% de la proteinuria de 24h y sedimento urinario inactivo27.
Alteración basal de la función renal. Creatinina sérica al inicio de la terapia de inducción mayor de 1,2mg/dl24.
Proteinuria en rango nefrótico. Proteinuria de 24h mayor o igual a 3.500mg/m2 de superficie corporal27.
Las variables candidatas para ser factores de riesgo por falla en la inducción de remisión se eligieron con base en la literatura. Se incluyeron: la edad al diagnóstico, el sexo, la creatinina, la proteinuria de 24h, la albúmina sérica, la presencia de HTA, la hipocomplementemia C3 y C4, los anticuerpos anti-ADN, los anticuerpos anticardiolipinas IgG e IgM, las clases histológicas de NL, los índices de actividad y cronicidad de esta misma clasificación y el uso de CFM o MMF como terapia de inducción10-26.
Análisis estadísticoPara el análisis descriptivo de las variables cuantitativas se calcularon las medidas de tendencia central y dispersión, con sus respectivas pruebas de normalidad.
Para cada caso (falla en el logro de remisión parcial o completa a los 6meses) se asignó un control de la misma cohorte (el logro de remisión parcial o completa a los 6meses). Para el análisis de la asociación entre la edad del paciente y la edad al diagnóstico del LES, con la falla en la terapia de remisión se empleó la prueba de t de Student (diferencia de medias) para las que tuvieron distribución normal, y la prueba de U de Mann Whitney (diferencia de medianas) para las de distribución no normal.
Para determinar la asociación entre las variables cualitativas dicotómicas (sexo, anticuerpos anti-ADN) y recategorizadas (creatinina, proteinuria, índice de actividad, índice de cronicidad y falla en la terapia de remisión), se utilizó la prueba de Chi cuadrado de Mantel-Haenzsel.
Para el análisis de asociación de las variables demográficas y clínicas cualitativas con la falla en la terapia de remisión se utilizó la prueba Chi cuadrado de Pearson.
Las demás variables cuantitativas se categorizaron para establecer la asociación de estas con la falla en la terapia de remisión, y su análisis se realizó mediante la prueba Chi cuadrado de Pearson.
Para establecer la asociación entre cada una de las variables analizadas y la falla en la terapia de remisión de NL proliferativa se calcularon fuerzas de asociación odds ratio (OR), con sus respectivos intervalos de confianza (IC), con un nivel de confianza del 95%.
Una vez establecidos los factores asociados con la falla en la terapia, se propuso el modelo de regresión logística para identificar las variables independientes para falla en la inducción de remisión. El tipo de análisis multivariado utilizado fue «hacia atrás» (back ward): se introdujeron todas las variables en la ecuación en el programa SPSS y después se fueron excluyendo una tras otra; las variables que tuvieron la menor correlación parcial con la variable dependiente se excluyeron. La bondad del modelo se evaluó con la prueba de Hosmer y Lemeshow.
El proyecto fue aprobado por los Comités de Ética en Investigación de la Universidad CES y el Hospital Pablo Tobón Uribe de Medellín (Colombia).
ResultadosLa población de estudio está constituida por 84 pacientes: 74 mujeres (88,1%) y 10 hombres (11,9%), con una edad promedio de 27,3±12,4años (28 en las mujeres y 32,5 en los hombres). La edad promedio al diagnóstico de LES fue de 27,5±11,8años (9-70); en las mujeres fue de 24,12años (9-70) y en los hombres, de 30,4años (18-57).
El tiempo trascurrido entre el diagnóstico de LES y el diagnóstico de NL fue de 13,6meses (0-168): 13,72meses en las mujeres y 12,8meses en los hombres.
El diagnóstico de LES y de NL coincidieron en el 36,9% de los casos; el 63% de los pacientes que hicieron NL la presentaron en los 6 primeros meses de su enfermedad, el 72% durante el primer año, el 14,28% entre uno y 5años, el 8,96% entre 5 y 10años y el 4,76% luego de 10años del diagnóstico de LES. En la cohorte se incluyeron 5pacientes menores de 16años, con una edad mediana de 12,6años (9-15).
Las principales características clínicas al diagnóstico de la NL se describen en la tabla 1.
Datos clínicos y demográficos en 84 pacientes hispanos con nefritis lúpica proliferativa
| Característica | Valor |
| Sexo femenino | n=74 (88%) |
| Edad al diagnóstico de LES | 27,5±11,8años* (9-70) |
| Tiempo entre el diagnóstico de LES y NL | 13,6meses (0-168) |
| Proteinuria (mg en 24h) | 6.164±1.200 (130-18.100) |
| Síndrome nefrótico | n=32 (38,09%) |
| Creatinina basal (mg/dl) | 1,14±1,7 (0,43-7,4) |
| Clase histológica iii | n=13 (15,47%) |
| Clase histológica iv | n=66 (78,57%) |
| Clase histológica v (v/iii-v/iv) | n=5 (5,96%) |
| Índice de actividad | 6,7±4,6* (0-19) |
| Índice de cronicidad | 2±2,7* (0-8) |
| Anticuerpos anti-ADN positivos | 80% |
| Hipocomplementemia C3 | 68% |
| Hipocomplementemia C4 | 52% |
| Anticardiolipina IgG | 26% |
| Anticardiolipina IgM | 20% |
| Albúmina sérica (g/dl) | 3,35±2 (1,3-7) |
| Hipertensión arterial | 27,38% |
| Inducción con ciclofosfamida | n=64 (76,2%) |
| Inducción con micofenolato | n=20 (23,8%) |
LES: lupus eritematoso sistémico; NL: nefritis lúpica.
El 54% de los individuos tenía hipoalbuminemia y el 75%, hipocomplementemia. La proteinuria basal promedio de la población fue de 6.164mg/24h (130-18.100); 32 pacientes (38,09%) tenían proteinuria en rango nefrótico; la creatinina basal promedio fue de 1,14mg/dl (0,43-7,4) y 24 pacientes (28,57%) tenían alteración de la función renal desde la primera evaluación. El 78,57% de los sujetos tenían NL proliferativa difusa; el índice de actividad promedio fue de 6,7±4,6 (0-19) y el índice de cronicidad, 2±2,7 (0-8).
Treinta y siete pacientes (44%) lograron remisión parcial o completa a los 6meses (23,8% completa y 20,2% parcial) y 47 sujetos (56%) no lograron entrar en remisión. El 52,7% de las mujeres y el 80% de los hombres fallaron en lograr, al menos, remisión parcial a los 6meses; el 23,4% de los individuos (11/47) con falla en la inducción de remisión lograron, al menos, remisión parcial a los 12meses de tratamiento (6 remisión parcial y 5 remisión completa).
La terapia de inducción se hizo con esteroides a 1mg/kg en dosis decrecientes en todos los pacientes, con CFM en 64 individuos (76,2%) y con MMF en 20 sujetos (23,8%).
La proteinuria en rango nefrótico (OR: 11,9; IC95%: 3,09-45,81; p=0,005), la alteración basal de la función renal (OR: 10,8; IC95%: 3,18-36,84; p=0,001) y el índice de actividad mayor a 8 (OR: 5,04; IC95%: 1,7-14,4; p=0,001) se asociaron a falla a la terapia de inducción.
Por análisis multivariado, solo la alteración basal de la función renal (OR: 10,92; IC95%: 2,65-45,02; p=0,001) y la proteinuria en rango nefrótico (OR: 9,81; IC95%: 1,85-52,04; p=0,007) fueron predictores independientes de falla a la terapia de inducción de remisión a los 6meses (tabla 2).
Factores asociados con falla en la inducción de nefritis lúpica proliferativa en 84 pacientes hispanos
| Variable | Valor de p | OR | IC 95% |
| Análisis bivariado | |||
| Creatinina basal mayor a 1,2 mg/dl | 0,001 | 10,08 | 3,18-36,84 |
| Proteinuria nefrótica | 0,005 | 11,9 | 3,09-45,81 |
| Índice de actividad mayor a 8 | 0,005 | 5,04 | 1,7-14,4 |
| Índice de cronicidad | 0,286 | 2,1 | 0,5-9,5 |
| Análisis multivariado | |||
| Creatinina basal mayor a 1,2 mg/dl | 0,001 | 10,925 | 2,65-45,02 |
| Proteinuria nefrótica | 0,007 | 9,816 | 1,85-52,04 |
IC 95%: intervalo de confianza del 95%; OR: odds ratio.
Por análisis bivariado, la presión arterial sistólica, la edad al inicio el tratamiento, los niveles de complemento y los títulos de anti-ADN no mostraron diferencias significativas entre los pacientes que lograron remisión a los 6meses y los que no la lograron. El índice de cronicidad no mostró asociación con la falla terapéutica (OR: 2,1; IC95%: 0,5-9,5; p=0,286). No hubo diferencia entre los pacientes que lograron o no remisión en cuanto al tiempo trascurrido entre el diagnóstico de LES y el desarrollo de NL (U de Mann Whitney, p=0,456). El sexo tampoco estuvo asociado la falla en la terapia de remisión (prueba de X2 con p=0,088).
Las diferentes clases histológicas no mostraron ser predictoras de falla a la inducción de remisión a los 6meses; tomando como referencia la NL tipoiii, el OR para falla terapéutica fue 3,84 (IC95%: 0,9-15,7) para la NL tipoiv y de 2 (IC95%: 0,2-18,3) para la NL tipov/iii o v/iv; no se demostró asociación estadísticamente significativa entre la clase histológica y la falla terapéutica a los 6meses (X2 p=0,135). La frecuencia de los factores asociados a falla en la inducción de remisión de acuerdo a la respuesta clínica a los 6meses se muestra en la tabla 3.
Frecuencia de presentación de los factores asociados a falla en la inducción de remisión de acuerdo a la respuesta clínica a los 6 meses
| No remisión | Remisión parcial | Remisión completa | |
| Creatinina basal mayor a 1,2 mg/dl | 48,6% | 0 | 5,5% |
| Proteinuria en rango nefrótico | 48,6% | 18,7% | 16,6% |
| Ìndice de actividad mayor a 8 | 30,7% | 18,7% | 22,2% |
| Ìndice de cronicidad | 2,48 (0-8) | 1,25 (0-6) | 2,1 (0-7) |
No se observaron diferencias en los desenlaces entre los pacientes tratados con CFM y MMF en la fase de inducción; el 43,75% de los pacientes que recibieron CFM y el 45% de los que recibieron MMF lograron remisión parcial o completa a los 6meses. Los sujetos que recibieron MMF obtuvieron remisión completa en el 20% y parcial en el 25%; los que recibieron CFM lograron el 25 y el 18,75% de remisión completa y parcial, respectivamente.
La frecuencia de presentación de los factores asociados a falla en la inducción de remisión en los pacientes tratados con CFM y MMF se muestra en la tabla 4.
Frecuencia de presentación de los factores asociados a falla en la inducción de remisión en los pacientes tratados con ciclofosfamida y micofenolato mofetil
| Inducción con ciclofosfamida | Inducción con micofenolato mofetil | |
| Creatinina basal mayor a 1,2 mg/dl | 23,6% | 42% |
| Proteinuria en rango nefrótico | 41,8% | 31,5% |
| Ìndice de actividad mayor a 8 | 49% | 21% |
| Ìndice de cronicidad | 2,37 (0-8) | 1,5 (0-8) |
El R cuadrado de Nagelkerke mostró que las variables incluidas en el modelo explican cerca del 50% del desenlace del presente estudio y la prueba de bondad de ajuste de Hosmer y Lemeshow fue significativa (p=0,71) lo que indica que el modelo utilizado es ajustado.
DiscusiónLa remisión de la NL en los primeros 6meses de tratamiento disminuye la necesidad de medicamentos potencialmente tóxicos y ha sido identificada por varios autores como predictor pronóstico24,25.
Houssiau et al.24 demostraron que la disminución de creatinina (OR: 14,9; IC95%: 2-111,8; p=0,01) y la proteinuria menor de 1g a los 6meses (OR: 63; IC95%: 1,2-34,4; p=0,03) fueron predictores independientes de buen pronóstico a largo plazo en pacientes europeos con NL; en ese estudio, el 22% de los pacientes tenían alteración basal de la función renal y el 28% tenían síndrome nefrótico.
En pacientes asiáticos25, el tiempo de latencia más largo entre el diagnóstico de la NL y el inicio del tratamiento (p=0,002) y la falta de remisión completa a los 6meses fueron predictores independientes de recaídas renales, y la mayor creatinina basal y el estatus de remisión a 6meses fueron predictores independientes de IRC.
En nuestra población de pacientes con factores de mal pronóstico, mestizos latinoamericanos, con creatinina basal mayor a 1,2mg/dL en el 28,57% de los pacientes y con proteinuria nefrótica en el 38,09% de los casos, el logro de la remisión temprana es crucial para el pronóstico a largo plazo.
Se incluyeron los pacientes con glomerulonefritis membranosa en la cual coexistían glomerulonefritis tipoiii o iv26, tal como se hizo en el estudio Eurolupus24; en nuestra población, el curso clínico, el pronóstico y la respuesta al tratamiento de los pacientes con esta clase histológica es indistinguible de lo observado en las clasesiii y iv sin nefritis membranosa asociada7. En nuestra población, la asociación de glomerulonefritis membranosa no fue predictor de falla en la inducción de remisión de las formas proliferativas de NL, tal como observaron So et al.25. No hubo diferencia en la probabilidad de falla en la inducción de remisión entre los tipos histológicos estudiados.
El 23,8% de nuestros pacientes lograron remisión completa y el 20,2% remisión parcial a los 6meses, lo que es inferior a lo observado por So et al.25 en pacientes asiáticos; estos autores obtuvieron remisión completa en el 50% y parcial en el 28,2%. En esta cohorte de pacientes mestizos latinoamericanos, la pobre respuesta al tratamiento de inducción de NL puede ser un indicador de gravedad y resistencia al tratamiento en esta población (tabla 3).
Una cuarta parte de los pacientes que fallaron en lograr remisión parcial o completa al término de la inducción la lograron al año de seguimiento; la probabilidad de lograr remisión después de la terapia de inducción ha sido descrita por varios autores; las tasas de remisión de NL al término del período de inducción de remisión en el estudio ASPREVA28 fueron: 8,6% en el grupo que recibió MMF y 8,1% en los que recibieron CFM; sin embargo, el 62,1 y el 59,1%, respectivamente, lograron remisión completa durante la fase de mantenimiento29. Los autores sugieren que la distinción entre la fase de inducción y la fase de mantenimiento puede ser artificial en la NL.
Aunque el estudio no fue diseñado para evaluar la superioridad de algún esquema de inducción de remisión, la probabilidad de lograr la remisión parcial o completa a los 6meses de tratamiento fue similar entre los pacientes tratados con MMF y los tratados con CFM (tabla 4).
Las debilidades del presente estudio son las típicas de los estudios observacionales y el posible sesgo de asignar a CFM los pacientes con enfermedad más grave. Sin embargo, si bien los pacientes que recibieron inducción con ciclofosfamida tenían mayores índices de actividad y cronicidad y mayor porcentaje de proteinuria en rango nefrótico, los pacientes que recibieron micofenolato tenían alteración de la función renal basal más frecuentemente.
Las fortalezas del estudio son: el número de pacientes incluido, los estrictos criterios de selección y de respuesta al tratamiento, el análisis de todas las variables pronósticas de NL publicadas y la evaluación de pacientes mestizos latinoamericanos.
Un alto índice de cronicidad se ha asociado a menores tasas de remisión y mayor frecuencia de recaídas de falla renal crónica terminal en pacientes con NL10-21. En nuestra cohorte el índice de cronicidad no se asoció con una menor tasa de remisión a 6meses, probablemente porque las biopsias fueron realizadas temprano en la evolución de la NL y los índices de cronicidad fueron bajos (2±2,7* [0-8]).
En conclusión, en una población mestiza latinoamericana con NL, el 23,8% de los pacientes logran remisión completa y el 20,2% remisión parcial a los 6meses, sin diferencias entre los que recibieron CFM y MMF. La proteinuria en rango nefrótico y la creatinina mayor de 1,2mg/dl al diagnóstico fueron predictores independientes de falla en lograr remisión a 6meses.
Responsabilidades éticasProtección de personas y animalesLos autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datosLos autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes y que todos los pacientes incluidos en el estudio han recibido información suficiente y han dado su consentimiento informado por escrito para participar en dicho estudio.
Derecho a la privacidad y consentimiento informadoLos autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.
Conflicto de interesesLos autores declaran que no existe ninguna relación financiera que pudiera dar lugar a un conflicto de intereses en relación con el presente artículo.
Unidad de Investigaciones, Hospital Pablo Tobón Uribe, Medellín, Colombia.
