El lupus eritematoso generalizado (LEG) afecta por lo menos al 0,1% de la población mundial1; sus expresiones neuropsiquiátricas se compilaron por la ACR en 19 síndromes, que van desde cefalea vascular y alteraciones de ánimo hasta trastornos cognitivos y otros graves y discapacitantes, como la mielitis transversa, y tienen bases fisiopatogénicas definidas, que conllevan a tratamiento dirigido, pero representan un reto de diagnóstico y frecuentemente terapéutico2.
La prevalencia de lupus eritematoso generalizado neuropsiquiátrico (LEG-NP) varía del 37 a 95%3, dependiendo de las definiciones, los diseños heterogéneos (prospectivo o retrospectivo), la población estudiada (adulta o pediátrica), la raza, la duración, la gravedad y el seguimiento4. Las manifestaciones más prevalentes incluyen alteraciones cognitivas (55-80%), cefalea (24-72%), trastornos de ánimo (14-57%), apoplejías (5-18%), convulsiones (6-51%), polineuropatía (3-28%), ansiedad (7-24%) y psicosis (8%). El resto de los síndromes tienen prevalencias ≤ 1%2. Las alteraciones cognitivas no se relacionan con el tiempo evolución, la actividad o el tratamiento; predomina la disminución de la atención, la memoria (particularmente visuoespacial) y la disfunción ejecutiva5. Pueden asociarse a demencia de grado variable en el 25% y la mayoría tiende a mejorar con tratamiento6. De las alteraciones psiquiátricas, destacan la depresión mayor, las alucinaciones auditivas y los trastornos de ansiedad5. La mielitis transversa (MT) es rara pero muy grave; se presenta en los primeros 5 años de evolución. El 50% de los pacientes comienzan con ella y recurre en el 21-55%; la quinta parte (21%) no mejora o presenta deterioro7. Las convulsiones frecuentemente acompañan a otras manifestaciones del LEG, pero pueden ocurrir como evento aislado, más frecuentes en jóvenes y asociadas con anticuerpos antifosfolípido (APL)8,9.
El diagnóstico es clínico y se apoya adicionalmente en estudios de laboratorio, imagen y evaluación neuropsiquiátrica. Representa un reto diagnóstico, ya que ninguno de los síndromes es exclusivo de LEG y hasta en el 41% se atribuye a otras causas; específicamente es necesario descartar infección del sistema nervioso central, uremia, púrpura trombocitopénica trombótica, encefalopatía posterior reversible, psicosis esteroidea e hipertensión6. La resonancia magnética (RM) es el estudio de elección10; detecta lesiones focales en la sustancia blanca subcortical y/o periventricular (15-60%), hiperintensidades en la sustancia gris (24-30%), atrofia, dilatación ventricular e infartos, aunque el 30-40% de LEG-NP tiene RM normal11. La tomografía por emisión de positrones y la tomografía computarizada por emisión de fotones simples o únicos detectan áreas de hipometabolismo e hipoperfusión, y tienen mejor sensibilidad que la RM12. A pesar de los avances, los estudios de imagen no permiten diferenciar entre enfermedad activa e inactiva, y los hallazgos no son específicos2.
A pesar del esfuerzo en la comprensión de la fisiopatogenia del LEG-NP y de propuestas terapéuticas específicas4, dado lo variado de los mecanismos fisiopatológicos en el LEG-NP, que frecuentemente coparticipan en procesos difusos (psicosis, depresión o alteración cognitiva) o focales (MT o apoplejías), los englobamos en vasculopatía (generalmente con afectación de vasos pequeños), mediados por autoanticuerpos y por mediadores inflamatorios9.
La vasculitis raramente explica el LEG-NP, habitualmente relacionado con vasculopatía, la que se caracterizada por infiltrado perivascular mononuclear; pueden observarse pequeños infartos subsecuentes a oclusión luminal por depósitos de fibrina, plaquetas e hiperplasia de la íntima, y subsecuente incrementos en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE) y en el flujo de anticuerpos6.
Los APL se relacionan con convulsiones, apoplejía, ataque isquémico transitorio y mielitis transversa; títulos elevados de anticardiolipina IgG (IgG aCL) conllevan una sensibilidad del 58% y una especificidad del 81% para el diagnóstico de manifestaciones isquémicas de LEG-NP13,14. La ateroesclerosis acelerada característica del LEG incrementa el riesgo (5-10 veces) de enfermedad coronaria y apoplejía6. Por RM, las hiperintensidades traducen vasculopatía; se atribuyen a desmielinización, gliosis y edema intersticial por isquemia e infartos lacunares; las hiperintensidades extensas y confluentes en la sustancia blanca indican hipoperfusión crónica15. Los anticuerpos antifosfolipídicos ocurren en el 60% de los pacientes con LEG, de los cuales el 30% tienen síndrome antifosfolipídico; se relacionan con disfunciones focales y déficit cognitivo, en particular con anticoagulante lúpico. Hay asociación de aCL con disminución psicomotriz, de aprendizaje, memoria verbal y funciones ejecutivas. El AL y los aCL inhiben la proliferación de astrocitos y aumentan la despolarización de sinaptoneurosomas13.
La MT clásicamente considerada como síndrome con fondo inflamatorio, ante su relación con los aCL indica también un fondo isquémico concomitante, con probable trombosis de los vasos espinales torácicos, por lo que la anticoagulación condiciona un mejor pronóstico2,16.
La respuesta inmunitaria humoral es extensa contra antígenos neuronales, ribosomas y fosfolípidos; se ha implicado en la patogénesis de LEG-NP, con autoanticuerpos en el LCR y, en menor medida, en el tejido cerebral (en necropsias)9.
Los anticuerpos antineuronales los observamos en el LCR de LEG-NP con manifestaciones difusas (65%); hay demostración experimental de toxicidad directa; así, en ratones NZM88, proclives a nefritis lúpica y alteraciones de conducta, cursan con IgG contra antígenos cerebrales. Este anticuerpo dirigido a diamina-1 (molécula involucrada en la endocitosis de vesículas sinápticas), al inyectarse a otros modelos murinos sanos, reproduce las alteraciones conductuales17.
Los gangliósidos, componentes de la membrana neuronal, intervienen en la transducción de señales, la memoria, la transmisión sináptica y la unión muscular; los anticuerpos IgG antigangliósido se asocian a migraña, demencia y neuropatía periférica, y los IgM a depresión13. En el LEG-NP juvenil son frecuentes (83%) y se asocian a alteraciones cognitivas18.
Hay informes de anticuerpos antiproteína 2 asociada a microtúbulos, antiproteína acídica fibrilar glial y antineurofilamento, importantes en la comunicación, la estructura celular y la integridad de la BHE13. Los dirigidos contra alfatubulina ocurren en el 36% de LEG-NP, en el 4% de LEG y en ningún control (esclerosis múltiple, epilepsia, sanos); se asocian a agitación psicomotriz, neurosis obsesiva-compulsiva, epilepsia temporal, alteraciones en la memoria y la concentración, depresión y migraña19.
Reconocemos que los anticuerpos contra receptor N metil D aspartato (NMDAR) ocurren en 40-50% de los pacientes con LEG y tienen reacción cruzada con dsDNA. Los NMDAR se componen de 2 subunidades NR1, que presentan un sitio de unión para glicina (coagonista), y NR2 (con 4 subtipos A-D) A y B, presentes principalmente en el hipocampo (aprendizaje y memoria) y en la amígdala (reacciones de miedo). Funcionan como canales de calcio regulados por voltaje. Después de la estimulación eléctrica, el glutamato y la glicina se unen a NR2 y NR1 y permiten el paso de calcio a la célula20. Los anti-NMDAR no se limitan al LEG-NP; pueden ocurrir sin enfermedad subyacente o estar asociados a otras afecciones, como neoplasias. La administración experimental de anti-NMDAR (R4A) con lipopolisacárido y epinefrina induce disfunción de la BHE. El R4A se une a pentapéptido DWEYS en NR2A y NR2B, permite el incremento de calcio citosólico especialmente mitocondrial y condiciona la despolarización del potencial de la membrana, la disminución de la respiración y el incremento de las especies reactivas de oxígeno, con el subsecuente incremento de la permeabilidad y la apoptosis21. Los anti-NMDAR en el LCR y el cerebro se correlacionan con convulsiones, delirium, psicosis, cefalea y apoplejía20.
Los anticuerpos contra endotelio generan disfunción endotelial, aumentan los marcadores inflamatorios, las moléculas de adhesión, la apoptosis, la permeabilidad de la BHE y el paso de autoanticuerpos; la activación de células endoteliales se lleva a efecto a través del NF-kB por anticuerpos NR213,22.
Hay otros anticuerpos asociados a manifestaciones psiquiátricas, como los dirigidos a la Nedd 5 (27% de LEG-NP), septina perteneciente a familia de GTPasas de citoesqueleto que interviene en citocinesis23.
La triosafosfato isomerasa (TPI) interviene en la glucólisis y la producción de energía eritrocitaria y neuronal; los anticuerpos de clase IgM dirigidos a la TPI favorecen la anemia y los trastornos neurológicos12; los anticuerpos IgG a-TPI con alta especificidad en LEG-NP (94,5%) favorecen la activación del complemento y los niveles de C3d séricos bajos, pero elevados en el LCR, indican producción intratecal24.
Los anticuerpos a ribosoma P (P0, P1 y P2) se asocian a LEG-NP (psicosis 45-88%), nefritis y hepatitis lúpica, y condicionan la alteración de la síntesis proteica, la disfunción y la apoptosis neuronal, la alteración de la memoria, la cognición, la emoción, la depresión y la disfunción olfatoria12,25.
En el mecanismo inflamatorio destacan la IL-6 asociada a convulsiones y el IFN-α asociado a psicosis; la MMP-9, la gelatinasa de macrófagos, los linfocitos T y las células endoteliales y de músculo liso están implicados en la rotura de placa y la pérdida de BHE, y promueven la migración de células inflamatorias. Se asocian a alteración cognitiva y lesiones hiperintensas en T1 y T2 en la RM; algunas lesiones periventriuclares semejan leucoaraiosis que se traduce como pérdida de la BHE. Puede haber atrofia talámica, hipocampal, de cuerpo calloso, cortical, etc.1,9,15. En el modelo murino NZM88 hay concentraciones elevadas hipotalámicas de IL-6, IL-10, IL-12, IL-16, IFN-γ y factor de necrosis tumoral alfa, además de activación de la microglía, lo que, conjuntamente con autoanticuerpos, incrementa aún más las citocinas proinflamatorias17,26.
Por lo anteriormente expuesto, resulta evidente que, en un mismo paciente, diversos mecanismos fisiopatogénicos pueden converger en el LEG-NP, por lo que para su manejo debemos emplear una mezcla de medicamentos, los que incluye «sintomáticos» (anticonvulsivantes, antipsicóticos, antiagregantes, anticoagulantes), esteroides a dosis elevadas (pulsos de metilprednisolona) e inmunomoduladores (antipalúdicos, estatinas, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, ácido micofenólico). La plasmaféresis puede ser útil, además de la IgG intravenosa y el rituximab, en particular por la diversidad de autoanticuerpos potencialmente patogénicos27. La remisión a largo plazo es plausible, aunque hay persistencia de manifestaciones en el 3-20%; la mayoría requiere esteroides y suele haber recurrencia en el 21-47%6,26-28. La tasa de mortalidad puede ser alta (≥ 18%)29.
