El lupus eritematoso generalizado (LEG), es un síndrome poligénico y multifactorial, caracterizado por alteraciones profundas y diversas de inmunorregulación, pérdida de la tolerancia y producción de autoanticuerpos patogénicos que se expresa con afección multiorgánica; la nefritis (NL) es frecuente y causa elevada morbimortalidad1.
En el LEG hay un incremento en la apoptosis, como consecuencia de disregulación génica, alteraciones en el manejo y depuración de la cromatina y nucleosomas, conformación de autoanticuerpos y disfunción de células inmunes (presentadoras de antígeno, macrófagos, células T y B). Lo anterior se traduce en una infiltración tisular de células inmunes, incremento de citocinas (interferón, interleucina 17, 6 y factor de necrosis tisular, entre otras), y producción de autoanticuerpos como anti-ADN que se asocian a disfunción endotelial, de otras células y tejidos, como el renal1.
La NL se acompaña de la modificación funcional y estructural de los podocitos y sus proteínas, que participan en el daño tisular. El ADN nucleosomal y de complejos inmunes activan receptores TLR9 en células B, dendríticas y plasmacitoides. El estimulador de linfocitos B (BLyS o factor activador BAFF), el ligando que induce proliferación (APRIL) y el inductor débil de apoptosis de la familia de TNF (TWEAK) son citocinas que participan en el proceso inflamatorio y de autoinmunidad. Infecciones virales, productos bacterianos y medicamentos (algunos que disminuyen la metilación de ADN) estimulan células intrarrenales inmunes, hechos que conllevan proteinuria. La luz ultravioleta induce apoptosis de queratinocitos, aumenta la carga de células muertas en la ya ineficiente depuración de éstas y exacerba el LEG. Los complejos inmunes se relacionan a tipo, duración y gravedad de la NL, con depósitos mesangiales, subendoteliales o subepiteliales, y concurrente activación del complemento. Los complejos inmunes se unen a receptores (Fc, TLR y complemento), activan células renales (macrófagos, células dendríticas, podocitos), atraen leucocitos (a través de moléculas de adhesión y proteínas de complemento), incrementan la expresión y producción de citocinas (la IL-17 induce células T nefrocitopáticas CD3+/CD4+ o CD3+ CD4-/8−), activan al endotelio, condicionan proliferación extracapilar (formación de medias lunas), inflamación periglomerular y esclerosis1.
Uno de los retos en el LEG lo representa el tratamiento de la NL. Los esteroides inicialmente considerados como piedra angular, por si mismos no han sido lo suficientemente eficaces para alcanzar remisión completa y preservar la función renal1–3. Aunque con terapia combinada con ciclofosfamida (CFM) se alcanzan mejores resultados, la remisión sostenida es <40%, con pérdida de la función renal en >40% de aquellos con NL tipo iv, lo que enfatiza la necesidad de otras modalidades terapéuticas; además, las recaídas son frecuentes, del 27 al 66%, particularmente ante terapia inadecuada y respuesta parcial, pero menores con micofenolato de mofetilo (MMF)4–7. Las recaídas pueden ser nefríticas o proteinúricas, asociadas a diversos biomarcadores que sobrepasan a los clásicos incrementos de ADN de doble cadena (dsDNA) e hipocomplementemia; incluyen la proteína quimioatrayente de monocitos (MCP-1), quimiocinas, lipocalina asociada a gelatinasa del neutrófilo (NGAL) y TWEAK urinario, entre otros8,9. Aceptamos como factores de riesgo asociados a recaídas, la edad <30 años, el género masculino, la raza afroamericana, el retraso en la iniciación de tratamiento, el tiempo prolongado para alcanzar remisión, la persistencia de hipocomplementemia a pesar de respuesta, la ausencia de respuesta completa, el puntaje alto de actividad del LEG, la hipertensión, la afección neurológica y las dosis bajas de inmunosupresores, además de la presencia de microangiopatía y de proliferación extracapilar6,7,10–12.
La EULAR, en conjunto con las Asociaciones Renal Europea y de Transplantes y Diálisis, sugiere realizar biopsia ante cualquier indicio de afección renal, clasificar la histología, con el objetivo terapéutico de alcanzar respuesta completa (relación proteinuria creatinuria <50mg/mmol o proteinuria <0,5g/d; tasa de filtración glomerular [TFG] normal o casi normal: <10% menor de lo normal en anormalidad previa) o respuesta parcial (>50% reducción de proteinuria y TFG normal o casi normal). En NL clases iii y iv la inducción se hace con tratamiento con MMF/ácido micofenólico (MMF/MPA) o dosis bajas de CFM en combinación con esteroides y mantenimiento con MMF/MPA o azatioprina; para clase v y NL refractaria, inhibidores de calcineurina (ICN) y rituximab (terapia depletora de células B); como terapia conjunta se emplean los antipalúdicos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o bloqueadores AT2 (para hipertensión y proteinuria), estatinas (dislipidemia, disfunción endotelial, inmunomodulador), aspirina y anticoagulantes (para SAAF y proteinurias mórbidas) y vitamina D (inmunomodulador); todo ello junto a la monitorización periódica de creatinina, urianálisis, anti-dsDNA y complementemia. Los niños deben recibir las mismas ventajas terapéuticas. El embarazo debe de planearse al alcanzar la inactividad del LEG, en el que podemos emplear dosis bajas de esteroides, antipalúdicos, azatioprina e ICN; en casos especiales podrían tenerse en cuenta estatinas6,7,12,13–16. Aconsejamos realizar biopsia renal en las primeras semanas, deseable para todo paciente con LEG, en particular ante biomarcadores (dsDNA, hipocomplementemia) y más en población infantil que tiene prevalencia muy alta de NL (80%). La necesidad de realizar una segunda biopsia resulta evidente ante un incremento de la proteinuria, alteraciones del sedimento que muestren recaída o reactividad, deterioro de la TFG, para diagnóstico diferencial, ante incremento de biomarcadores de actividad, microangiopatía trombótica, podocitopatía, ante duda de modificar tratamiento y para pronóstico (presencia de medias lunas o proliferación extracapilar y grado de fibrosis tubulointersticial)15–18. El MMF es por lo menos tan eficaz y seguro como la CFM, tanto para inducción como para mantenimiento, aun en NL con factores de mal pronóstico1,14,19. La respuesta terapéutica no es homogénea, con resultados dispares en hispanos4,20,21; debemos considerar la terapia adyuvante (antipalúdicos y estatinas) para potenciar la respuesta y evitar recaídas; la azatioprina tiene menor respuesta en mantenimiento22–24.
El metotrexato puede ser de utilidad en NL, pero debe de limitarse a pacientes con función renal normal25–27.
El tacrolimus (TL), ICN específico, por su efecto antiproteinúrico resulta eficaz aún a dosis bajas, con respuestas superiores y mayor seguridad que CFM, como se evidenció en un metaanálisis de 5 estudios controlados con 225 pacientes, con mayores tasas de respuesta completa (RR 1,61; IC 95% 1,17-2,23; p<0,004), respuesta, niveles de albúmina y negativización de dsDNA, menor índice de actividad (SLEDAI), proteinuria y eventos adversos gastrointestinales y menstruales. Aunque limitado a una etnia, con poco seguimiento (6 meses) y solo un estudio multicéntrico, parece excelente opción, con eficacia rápida y sostenida, tasas elevadas de respuesta, disminución importante de proteinuria, incremento y preservación de TFG28. Recientemente se ratificó con un estudio abierto a un año con 40 pacientes la ventaja del TL sobre la CFM, con mayor disminución de proteinuria desde de la segunda semana (5±1,91g/d a 2,54±1,68g/d p<0,001); mayor eficacia con remisión parcial al primer mes del 65% (13/20) con TL vs. ninguna con CFM (p<0,001); y la incidencia de remisión completa a 5 y 12 meses de 55 y 75% con TL vs. 15 y 40% con CFM (p=0,008 y p=0,025 respectivamente)24,29.
La terapia depletora de linfocitos B con rituximab tiene excelente respuesta en NL refractaria en estudios no controlados; aun sin empleo de CFM ni esteroides, su acción no está limitada a la depleción B, aumenta células T reguladoras y ofrece algunas ventajas sobre la CFM26,30–32. En el LUNAR, con 144 pacientes de 52 centros, se alcanzó respuesta parcial o completa en el 45,8 vs. al 56,9% con MMF, aunque con menor requerimiento de CFM y mayor disminución de ADN y aumento de los niveles de complemento (p=0,007 y p=0,03 respectivamente)33,34. Aunque necesitamos estudios grandes y controlados, hay evidencia de que rituximab modifica favorablemente las clases histológicas35.
El abatacept (medicamento que bloquea la coestimulación de linfocitos T), monoclonales contra interferón (rontalizumab, sifalimumab), otras terapias depletoras B (epratuzumab: anti-CD22), antirreceptores o antiestimulantes (atacicept vs. TACI, anti-BAFF) podrían tener cierta utilidad en NL36. Belimumab, IgG1 monoclonal anti-BLyS, se asocia a reducción de actividad del LEG y menores recaídas, incrementa los niveles de complemento y disminuye anti-dsDNA. Aunque recientemente aprobado, no hay experiencia con NL grave, no es muy eficaz para NL y su respuesta es mejor conjuntamente con MMF37. Se está llevando a efecto el Estudio de NL con anti-TWEAK («ATLAS») controlado, doble ciego para pacientes con NL clases iii y iv con buenas expectativas38. Otros biológicos dirigidos contra citocinas (IL-6, IL17 e IL-10 entre otras), así como aquellos contra algunas proteínas del complemento, pueden tener algún papel en grupos seleccionados de pacientes con NL, aunque carecemos de estudios controlados39–42.
La inmunoglobulina intravenosa puede ser tan eficaz como la CFM, y parece ser que la plasmaféresis acelera la respuesta terapéutica, en particular en NL con proliferación extracapilar43. Dentro de las opciones terapéuticas, los biológicos y el trasplante de células del tronco y de células mesenquimales podrían escalarse en NL refractaria. Hay que destacar que los esteroides podrían no ser indispensables para la inducción de remisión y hasta ser deletéreos24,26,30,44.
Parece que la nefritis silente tiene mayor frecuencia de lo considerado con clases proliferativas en la mitad de los pacientes, aun sin expresión clínica ni alteraciones en urianálisis; reitero que la biopsia debe realizarse en grupos de alto riesgo (pediátricos, hombres) y/o con biomarcadores mencionados45.
La preclampsia se presenta en el 9 al 35% de LEG y embarazo, y las pérdidas fetales y retraso en el crecimiento intrauterino ocurren 2 ó más veces más frecuentemente, en particular con NL, lo que se asocia a peor pronóstico materno-fetal, especialmente en actividad renal, mayor proteinuria, TFG <60, antifosfolípidos y síndrome de anticuerpos antifosfolípidos; el deterioro renal grave y requerimiento de diálisis es raro con tratamiento adecuado; la embarazada puede recibir inmunomoduladores (hasta rituximab) excepto MMF, leflunomida, metotrexato y la CFM en particular en el primer trimestre46.
Por lo expuesto previamente, la NL continúa siendo un reto de diagnóstico y tratamiento a pesar de los avances en el conocimiento de sus bases fisiopatogénicas. Para la inducción de remisión son eficaces MMF, CFM, TC y rituximab entre otros; el médico debe adicionar otros inmunomoduladores adyuvantes como estatinas, vitamina D, antipalúdicos y anticoagulantes; y aunque el papel definitivo de los esteroides no está claramente definido, la mezcla terapéutica de los inmunomoduladores y adyuvantes alcanza mayores tasas de remisión completa y sostenida, aunque resulta evidente la necesidad de estudios controlados y a largo plazo para definir tanto los alcances de las diversas combinaciones, como de los subgrupos de potencial respuesta de las diversas modalidades terapéuticas.
