La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune sistémica caracterizada por producir inflamación crónica de las articulaciones diartrodiales. Como consecuencia, produce un deterioro de la capacidad funcional y la calidad de vida del paciente que la padece, así como aumento de la mortalidad. Dado que la prevalencia de AR oscila entre el 0,5 y 1% de la población general1, en la actualidad, entre 30 y 60 millones de personas en todo el mundo padecen de AR, por lo que su tratamiento supone un importante coste económico y social2,3.

La causa de la AR es desconocida, aunque sabemos que el tabaquismo, el elevado consumo de sal y la obesidad incrementan el riesgo de padecer la enfermedad4–6 y se han descrito variantes genéticas en más de 100 genes que predisponen a padecerla7. Entre los factores genéticos, el mayor porcentaje de ellos está relacionado con la función de los linfocitos T, siendo la región HLA de clase II la que explica más del 50% del riesgo genético para padecer AR. Sin embargo, también se ha asociado con genes relacionados con la función de los linfocitos B, la inmunidad innata o la señalización intracelular relacionada con la producción de citoquinas pro-inflamatorias7.

Debido a estos factores, su fisiopatología es verdaderamente compleja, con diferentes grados de participación de los sistemas inmunes innato y adaptativo en distintos grupos de pacientes e incluso en diferentes momentos evolutivos de la enfermedad. En cualquier caso, muchas de estas vías fisiopatológicas desembocan en mecanismos efectores finales comunes, entre los que habría que resaltar de manera especial al factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleucina (IL)-68. Además, los factores psicosociales condicionan que la heterogeneidad de la presentación y curso clínico, así como de la respuesta terapéutica, sea extraordinaria. No obstante, es indudable que el manejo de la AR ha mejorado de forma espectacular en los últimos años como consecuencia de la implementación de estrategias de detección y tratamiento precoces que permiten aprovechar la “ventana de oportunidad terapéutica”, así como estrategias de control estrecho e intensificación del tratamiento hasta alcanzar el objetivo terapéutico, idealmente la remisión. Aunque la piedra angular de estas estrategias terapéuticas continúa siendo el metotrexato, es incuestionable que nuestra mayor capacidad para conseguir la remisión de la AR viene dada por la disponibilidad de un arsenal terapéutico que ha aumentado de forma considerable en los últimos 15 años.

Actualmente disponemos de 3 tipos o familias de fármacos: 1) Fármacos de acción lenta moduladores de la enfermedad (FAME) sintéticos clásicos (FAMEsc) [metotrexato, leflunomida, sulfasalacina, hidroxicloroquina, sales de oro]; 2) FAME biológicos (FAMEb) que incluye a 5 agentes antagonistas del TNF, un bloqueante de la coestimulación del linfocito T, un agente deplecionante de linfocitos B y un antagonista del receptor de IL-6; 3) FAME “sintéticos dirigidos” (FAMEsd o targeted), pequeñas moléculas capaces de atravesar la membrana citoplasmática e inhibir de forma bastante específica diferentes vías de señalización, principalmente la vía “Janus kinase-Signal Transducer & Activator of Transcription” (JAK-STAT). No obstante, y a pesar de los avances alcanzados, se estima que la inhibición del TNF es efectiva en solo el 20-50% de pacientes a los 6 meses de tratamiento9 y que solo el 5-10% de los pacientes con AR alcanzan una remisión completa y sostenida10. Ante esta necesidad no cubierta, la industria farmacéutica está haciendo un importante esfuerzo innovador para que nuestro arsenal terapéutico aumente con vistas a mejorar estas cifras. Entre estos nuevos agentes, los que representan un aporte diferencial en cuanto a mecanismo de acción son los inhibidores de las JAK cinasas y el bloqueo de la citocina GM-CSF, pero también dispondremos de nuevos agentes antagonistas de la IL6 y el número de biosimilares se irá incrementando en los próximos años.

Múltiples citocinas relevantes en la patogenia de la AR (IL6, IL12, IL15, IL23, IFN, GM-CSF) señalizan a través de la vía JAK-STAT111. Además, variantes genéticas de STAT1, STAT4 y TYK2 confieren un riesgo incrementado para desarrollar la enfermedad7. Por ello, es lógico que la “Agencia Europea de medicamentos” (EMA, por sus siglas en inglés) haya aprobado recientemente para su uso en pacientes con AR dos fármacos que actúan sobre esta vía de actuación: tofacitinib (Xeljanz, Pfizer), inhibidor dual de JAK1 y JAK3, y baricitinib (Incyte, Eli-Lilly) que actúa inhibiendo preferentemente JAK1 y JAK2. Ambos han demostrado unos excelentes resultados tanto en pacientes naïve a FAMEsc, como en pacientes activos con AR moderada a grave y fallo previo a FAMEsc y/o a anti-TNF, con un perfil de seguridad muy parecido al del bloqueo de IL6, aunque con una incidencia de herpes zóster algo mayor en algunas poblaciones que la de otros biológicos. Se estima que ambos estarán disponibles para su uso en España en el segundo semestre de 2017.

Otros dos inhibidores de la vía JAK/STAT en una fase más preliminar de desarrollo son filgotinib (Galapagos/Gilead) y ABT-494 (Abbvie), inhibidores específicos de JAK1, que de llegar a buen puerto consolidarán a la inhibición de la vía JAK/STAT como una de las más competitivas y de más futuro en el tratamiento de la AR en los próximos años12,13.

Otros nuevos mecanismos de acción en desarrollo para el tratamiento de la AR incluyen la inhibición de los factores estimuladores de colonias, especialmente del factor de crecimiento de colonias granulocito-macrofágicas (GM-CSF), y la utilización de células madre mesenquimales. Mavrilimumab (MedImmune/AstraZeneca) es el primer anticuerpo monoclonal dirigido contra la cadena-α del GM-CSF, y ha despertado un enorme interés. Los excelentes resultados en los ensayos en fase I y II en AR ha generado unas grandes expectativas en el desarrollo de esta molécula14,15.

Con respecto al uso de células madre mesenquimales, recientemente han sido publicados los datos, a 24 semanas, de un ensayo clínico controlado en fase Ib/IIa en pacientes con AR activa refractarios a ≥ 2 biológicos, que fueron sometidos a la administración intravenosa de células madre mesenquimales procedentes de tejido adiposo alogénico expandido16. Esta aproximación terapéutica, cuyo mecanismo de acción es la inducción de sustancias y células inmunoreguladoras, demostró ser segura y eficaz16, aunque la duración de la respuesta fue limitada, por lo que su posible llegada a la práctica clínica es incierta.

Por otra parte, dado que el bloqueo de IL-6ha demostrado un buen control de la enfermedad, tanto a nivel local como sistémico17, en este momento existen al menos otros 5 productos en la cartera o pipeline de varios laboratorios farmacéuticos que actúan a través de este mecanismo de acción, al igual que en su momento ocurrió tras la aparición del primer agente anti-TNFα. De ellos, los dos más destacados son: sarilumab (Regeneron/Sanofi) y sirukumab (Janssen/GlaxoSmithKline), ambos anticuerpos de alta afinidad contra el receptor de IL6 y de administración subcutánea, que están demostrando unos datos de eficacia muy relevantes con un perfil de seguridad semejante a tocilizumab9,17,18. En fases menos avanzadas de desarrollo se encuentran clazakizumab (Alder Biopharmaceuticals) y olokizumab (UCB/R-Pharm), ambos anticuerpos monoclonales humanizados anti-IL6, y ALX 0061 (Ablynx/Abbvie) dirigido también contra el receptor de IL619,20.

Finalmente, en nuestro país disponemos actualmente de tres biosimilares de infliximab y uno de etanercept, pero en los próximos dos años dispondremos también de biosimilares de adalimumab y rituximab. Ello quiere decir que, en breve, tendremos disponibles al menos 13-14 FAMEb y 2 FAMEsd. Indudablemente, nuestra capacidad para conseguir que más pacientes con AR entren en remisión se incrementará, pero también se hará más compleja la toma de decisiones.

Hasta ahora, la prescripción de FAMEb sigue un esquema que combina la táctica “ensayo y error”, con la evaluación de factores propios del paciente, como la preferencia por una determinada vía de administración, frecuencia de uso, apoyo familiar y accesibilidad al hospital, de la comorbilidad asociada, así como de la experiencia previa del médico prescriptor. Sin embargo, la llegada de los biosimilares y el creciente uso de terapias innovadoras han puesto sobre la mesa factores de índole económico que deben tenerse en cuenta si queremos que el sistema sanitario español sea sostenible.

En los próximos años vamos a ver una transformación del esquema de tratamiento de la AR, creando nuevos escenarios y oportunidades. Por una parte, está por ver la actitud que adoptan las empresas farmacéuticas propietarias de fármacos innovadores cuya patente ha vencido. Por otra, los propietarios de nuevos fármacos innovadores aterrizaran en un escenario muy competitivo. Y, más importante, comienza a introducirse el concepto de “pago por resultados en salud”. Por todo ello, creemos que el tratamiento de la AR en los próximos años será un campo de investigación en verdadera ebullición ante la necesidad de: i) biomarcadores de actividad, pronósticos y de respuesta a un tratamiento determinado, que permitan diferenciar grupos de riesgo y fenotipos de pacientes que puedan beneficiarse de una determinada clase de fármacos; ii) nuevos conceptos de respuesta terapéutica que mejoren los existentes en la actualidad, que pueden ser de utilidad en los ensayos clínicos, pero que se revelan difícilmente aplicables en la vida real. El objetivo será optimizar el esfuerzo realizado por los médicos y los costes de la medicación, mejorando la calidad de vida y seguridad de nuestros pacientes.