Introducción
En los últimos años ha aumentado considerablemente el interés por los procesos comórbidos que presentan los pacientes afectos de una artropatía inflamatoria, una vez se ha constatado el notable impacto de las neoplasias, las infecciones, la enfermedad ulcerosa péptica, la arteriosclerosis y la osteoporosis en la salud de estos pacientes1,2.
En las artropatías inflamatorias concurren diversas circunstancias que favorecen la aparición de osteoporosis (tabla 1). Sin duda, el abordaje de la etiopatogenia de la pérdida ósea que presentan los pacientes con una artritis crónica debe realizarse desde una óptica multifactorial. Además de considerar el papel de los factores intrínsecos al individuo (edad, sexo y base genética, entre otros), se debe tener en cuenta que habitualmente en un mismo enfermo concurren varios factores extrínsecos que causan pérdida ósea. En este sentido conviene enfatizar que los términos osteoporosis en las artropatías inflamatorias y osteoporosis inducida por glucocorticoides no son términos sinónimos.
Se está avanzando a un ritmo vertiginoso en el conocimiento de la relación entre inflamación y pérdida ósea3 y en el análisis de la magnitud del problema de la osteoporosis en los reumatismos inflamatorios más habituales en práctica clínica4.
Artritis reumatoide
Es la enfermedad de la que se dispone de más información. Está perfectamente establecido que los pacientes con artritis reumatoide (AR) presentan menor densidad mineral ósea (DMO) que la población general5,6 y mayor riesgo de fractura7. Los factores7,8 que parecen tener un mayor peso en el determinismo de la DMO y de las fracturas son la edad, el índice de masa corporal, la actividad y la duración de la enfermedad, el estado funcional y el tratamiento con glucocorticoides.
Parece confirmarse la hipótesis9 de que los osteoclastos son las células que causan los tres tipos de lesiones óseas que acontecen en la AR: las erosiones, la pérdida yuxtaarticular y la pérdida generalizada (osteoporosis). Esta circunstancia abre interesantísimas vías de investigación tanto en el ámbito de la etiopatogenia como de la terapéutica de la enfermedad reumatoide10.
Se sabe que la remodelación ósea está sometida a complejos factores reguladores11, tanto locales (citocinas, factores de crecimiento y óxido nítrico, entre otros) como sistémicos (hormonas sexuales, vitamina D y paratirina, entre otros), que mantienen un equilibrio entre la destrucción y la formación de tejido. El efector final de la gran mayoría de los mecanismos reguladores es el sistema constituido por la osteoprotegerina (OPG) y el ligando del receptor activador del factor nuclear kappa-B (RANKL)12,13. La OPG es una glucoproteína producida por los osteoblastos y las células estromales cuya función principal es estimular la apoptosis de los osteoclastos y bloquear su formación y activación. El RANKL, producido también por los osteoblastos, tiene funciones antagónicas a las de la OPG, es decir, inhibe la apoptosis de los osteoclastos y estimula su formación y activación, al unirse a los preosteoclastos mediante un receptor denominado RANK.
El sistema RANK/RANKL/OPG constituye el componente fundamental para la regulación de la biología ósea tanto en las situaciones normales como en las enfermedades. La cantidad de RANKL respecto de la de OPG constituye el principal determinante de la actividad de los osteoclastos14,15.
Al analizarse la interfaz entre el pannus y el hueso, en las zonas de erosión se observa la presencia de células multinucleadas que corresponden a osteoclastos4, en conjunción con fibroblastos y macrófagos, y se constata expresión de RANKL16. En modelos animales de AR se ha demostrado que los fibroblastos sinoviales expresan RANKL, que induciría la diferenciación de osteoclastos a partir de macrófagos17; en el tejido sinovial normal, por el contrario, no se ha evidenciado la expresión de RANKL3,18. Por otro lado, cabe considerar que los linfocitos T activados tienen capacidad de expresar RANKL y, con ello, contribuir a la destrucción ósea19,20.
Especialmente interesante resulta la observación21 de que, en pacientes con AR de inicio, el valor circulante basal de OPG:RANKL y el valor medio de la velocidad de sedimentación globular (VSG) en el primer año actúan como determinantes independientes de la aparición futura (5 años) de erosiones óseas; la progresión de la destrucción radiológica es mayor en los pacientes con valores altos de VSG y bajos de OPG:RANKL.
Así pues, la especial propensión de la sinovial inflamada en la AR a inducir resorción ósea probablemente esté relacionada con su capacidad de producir diversos factores que pueden inducir, de forma directa o indirecta, la activación y la diferenciación de los osteoclastos, como la interleucina (IL) 6, la IL-11, la IL-17 y, especialmente, la IL-1, el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) y el RANKL; la sinergia entre estos tres últimos factores resulta especialmente relevante22,23.
Con los estudios longitudinales se ha puesto de manifiesto que la pérdida ósea sistémica acontece fundamentalmente en las fases iniciales de la enfermedad y que se relaciona estrechamente con los valores de los reactantes de fase aguda24,25.
En la AR, además del fenómeno inflamatorio, se observan alteraciones hormonales26,27, inmovilidad28 y déficit de vitamina D29; estos factores contribuyen, en mayor o menor medida, a la pérdida ósea.
El efecto nocivo de los glucocorticoides es incuestionable, especialmente si se administran en dosis medias o altas; no obstante, cabe contemplar también un potencial efecto beneficioso en tanto que su uso contribuye a disminuir la actividad inflamatoria de la enfermedad de base24. En cuanto al metotrexato, parece que puede afirmarse que en dosis bajas no induce pérdida ósea adicional8,30,31.
La prevalencia de la osteoporosis, definida a partir de criterios densitométricos, depende de las características de la población estudiada. En un estudio noruego de base poblacional6 en el que se evaluó a mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas, la prevalencia de osteoporosis, definida por un T-score < 2,5 desviaciones estándar (DE), fue del 16,8% en columna lumbar y del 14,7% en cuello femoral; en un estudio de nuestro grupo32 en el que se estudió a mujeres posmenopáusicas tratadas con dosis bajas de glucocorticoides, la prevalencia de osteoporosis fue del 38% en columna lumbar y del 34% en cuello femoral. En varones, la frecuencia de osteoporosis es mucho menor5; en un trabajo reciente de nuestro grupo se situó alrededor del 15%33.
La prevalencia de las deformidades vertebrales en pacientes tratadas con glucocorticoides a dosis bajas34 se acerca al 25% y la de las fracturas vertebrales clínicas, al 10%. En ocasiones, la fragilidad ósea se traduce en forma de fracturas de ramas isquiopubianas y de tibia o peroné35,36; en estos casos, el diagnóstico diferencial con un brote álgico de la enfermedad de base puede resultar difícil.
Cabe considerar que los pacientes con una AR avanzada37 presentan alteraciones sinoviales y musculoligamentosas de las extremidades que determinan un aumento del riesgo de caída y una disfunción de los mecanismos protectores contra el impacto.
Los conocimientos actuales avalan que la abolición de la actividad inflamatoria resulta capital a la hora de abordar el problema de la osteoporosis en los pacientes afectos de AR. En este sentido, en estudios preliminares se ha puesto de manifiesto el efecto beneficioso en el hueso que se deriva de la utilización de las terapias biológicas38-40. Por otro lado parece interesante investigar el potencial de los bisfosfonatos de nueva generación y del denosumab como fármacos inhibidores de la aparición de erosiones3,41-43.
Espondilitis anquilosante
Es un modelo clínico especialmente interesante a la hora de evaluar la relación entre inflamación y pérdida ósea, dado que habitualmente no se utilizan los glucocorticoides en el tratamiento del paciente.
Clásicamente se aceptaba que la aparición de una fractura constituía un evento excepcional; se asumía que los sindesmofitos actuaban como un factor protector. Actualmente está perfectamente establecido que los enfermos con espondilitis anquilosante presentan un riesgo de fractura vertebral aumentado, como consecuencia, especialmente, de la pérdida ósea en la columna lum-bar44. La prevalencia en estudios recientes se cifra en un 15%45.
Las fracturas aparecen fundamentalmente en pacientes con una enfermedad de larga evolución, que suelen presentar sindesmofitos vertebrales. De hecho, la pérdida ósea es más intensa en los enfermos con sindesmo-fitos46.
La osteopenia se relaciona con la actividad de la enfermedad47,48 y se observa ya en las fases iniciales del proceso49. Se afectan ambos sexos y se ha evidenciado una correlación entre la DMO y los valores de las hormonas sexuales50,51 y de la OPG50.
Respecto a la artritis psoriásica apenas hay información en la literatura. La intensidad de la pérdida ósea parece ser menor que en la espondilitis anquilosante52,53.
Lupus eritematoso sistémico
Las mujeres con lupus eritematoso sistémico presentan una DMO menor que la población general54-56 y un riesgo de fractura aumentado57. En varones, estas circunstancias no están aclaradas58.
La prevalencia de las fracturas vertebrales oscila entre un 1059 y un 20%56,60. Los factores que se ha invocado61 en la etiopatogenia de la pérdida ósea que se observa en el lupus eritematoso sistémico son el tratamiento glucocorticoideo, el hiperparatiroidismo secundario a la insuficiencia renal, la actividad y la duración de la enfermedad y la hipovitaminosis D.
Especialmente relevante resulta que se haya demostra-do62 que en mujeres jóvenes hay relación entre una DMO disminuida y un aumento del índice de placa arteriosclerótica en la arteria carótida; además, una DMO baja parece tener relación con la presencia de calcificaciones en las arterias coronarias. Ello hace posible una línea de investigación especialmente interesante; dos de los más importantes procesos comórbidos que afectan a las pacientes con lupus eritematoso sistémico, la arteriosclerosis y la osteoporosis, podrían tener una etiopatogenia común, la inflamación mantenida.
Correspondencia:
Dr. J.M. Nolla.
Servicio de Reumatología. Hospital Universitari de Bellvitge.
Feixa Llarga, s/n. 08907 L'Hospitalet de Llobregat. Barcelona. España.
Correo electrónico: jm.nolla@csub.scs.es
