La artritis psoriásica (APs) es una enfermedad inflamatoria crónica asociada a una importante disminución de la funcionalidad y la calidad de vida1. Los pacientes con APs presentan un mayor riesgo de obesidad, resistencia a la insulina, diabetes mellitus tipo 2, hipertensión, hiperlipidemia y enfermedad cardiovascular2. Los patrones de afectación en la APs tienen una serie de características, entre ellas, la presencia de dactilitis y de entesitis1.

El diagnóstico de APs es una indicación para el tratamiento con terapias sistémicas3. Entre las opciones terapéuticas actuales frente a la APs y sus complicaciones, se incluyen4,5 los fármacos antiinflamatorios no esteroideos, corticosteroides, fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) convencionales (FAMEc) y las terapias biológicas6. En los últimos años, se han desarrollado nuevos fármacos con nuevos mecanismos de acción más específicos frente a la APs; entre ellos, fármacos antirreumáticos sintéticos modificadores de la enfermedad con diana específica, como apremilast7. Apremilast es un inhibidor oral de la fosfodiesterasa 4 aprobado para el tratamiento de la APs, solo o en combinación con otros FAME, en pacientes adultos que han tenido una respuesta inadecuada o han presentado intolerancia al tratamiento previo con un FAME, y para el tratamiento de la psoriasis en placas crónica de moderada a grave8. Al contrario de los fármacos inmunosupresores inespecíficos, apremilast ejerce una acción inmunomoduladora9, disminuyendo así el riesgo de infecciones oportunistas graves y la reactivación de la tuberculosis10.

Aunque la evidencia de los estudios clínicos es firme y consistente, siguen existiendo ciertas dudas sobre el posicionamiento de apremilast dentro del algoritmo terapéutico de la APs, al ser relativamente recientes y no disponer de ensayos clínicos comparativos directos4,11. Por tanto, la información procedente de la práctica clínica rutinaria es muy importante para obtener conclusiones estratégicas12,13. El objetivo del presente proyecto fue recoger la evidencia científica y la experiencia de un grupo de reumatólogos expertos en el manejo de la APs sobre el uso de apremilast en la práctica clínica en España aplicando la metodología Delphi14, generando una serie de recomendaciones en el manejo de la APs con un enfoque eminentemente práctico y dirigidas a los reumatólogos.

El estudio se desarrolló en 4 fases mediante la técnica Delphi14 modificada por las recomendaciones de la Rand/UCLA15: 1) identificación de escenarios clínicos de interés por el Comité Científico responsable de la dirección del proyecto; 2) elaboración del cuestionario por un panel de expertos reumatólogos; 3) encuesta por correo electrónico en 2 rondas, y 4) recopilación y análisis final de los resultados.

1) El Comité Científico estaba compuesto por un coordinador nacional y 5 coordinadores regionales11,16–19. Cada miembro regional propuso varios escenarios clínicos donde, por la falta de consenso, sería de interés desarrollar recomendaciones terapéuticas respecto al uso de apremilast en APs. Después de analizar y discutir las propuestas, se eligieron los escenarios siguientes: 1) eficacia en APs periférica; 2) eficacia en entesitis y dactilitis; 3) eficacia en APs con afectación cutánea; 4) manejo de las comorbilidades en pacientes con APs, y 5) implicaciones de la seguridad en el uso de apremilast.

2) El panel de expertos de este estudio contó con un total de 17 reumatólogos expertos en el tratamiento de la APs de diferentes regiones de España, entre los que estaban incluidos los 5 coordinadores regionales (Anexo 1). Este panel de expertos asistió a una mesa redonda donde se debatieron distintos casos de uso de apremilast en práctica clínica habitual en los 5 escenarios propuestos. Este debate, junto con la revisión previa de la literatura, fue la base para elaborar el cuestionario con 50 preguntas y un total de 156 ítems a evaluar. Todas las preguntas, en forma de aseveraciones (afirmativa o negativa), se diseñaron para ser respondidas en una escala Likert, donde 1 significaba totalmente en desacuerdo con la aseveración y 9 totalmente de acuerdo con la aseveración (fig. 1).

Figura 1.

Esquema resumen de las condiciones empleadas para la evaluación del cuestionario Delphi.

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3) Este cuestionario se envió al panel de expertos en formato electrónico y se contestó de forma anónima. Tras analizar los resultados de la primera ronda de votación, aquellos ítems que no habían alcanzado un consenso en la primera ronda se sometieron de nuevo a la votación del panel de expertos. En el cuestionario de segunda ronda se incluyeron las medianas de las puntuaciones de la primera ronda para cada pregunta.

4) Siguiendo la metodología Rand/UCLA15, el nivel de adecuación de cada ítem se clasificó en función de la mediana y de la media de la desviación absoluta desde la mediana. Asimismo, siguiendo las definiciones del BIOMED Concerted Action on Appropriateness para diferentes tamaños de panel, el nivel de acuerdo para cada ítem se clasificó en «acuerdo», «neutral» o «desacuerdo» (fig. 1). Se determinó concordancia sobre un ítem cuando al menos el 77% de los panelistas puntuó dentro del intervalo de 3 puntos predefinido (intervalos puntuación Likert: 1-3, 4-6, 7-9) en el que se situaba la mediana de puntuación de dicho ítem. Se determinó discordancia sobre un ítem cuando las puntuaciones de un tercio o más de los panelistas estaban en el intervalo Likert 1-3, y de otro tercio o más en el intervalo 7-9. Los ítems en los que no se apreciaba concordancia ni discordancia se consideraron con un nivel de consenso «incierto».

El estudio se llevó a cabo durante 3 meses, del 30 de noviembre de 2017 al 14 de febrero de 2018.

Los 17 expertos que conformaron el panel alcanzaron un consenso en la primera ronda en 58 de los 156 ítems planteados (37,2%) (46 apropiados y 12 inapropiados). De los 98 ítems restantes, en la segunda ronda se lograron consensuar 35 más (21 apropiados y 14 inapropiados).

Las recomendaciones consensuadas basadas en la opinión de los expertos y elaboradas usando metodologías validadas y rigurosas aportan guías de trabajo útiles, dotando a los expertos de información específica muy valiosa. En este trabajo se utilizó la metodología Delphi14 con el objetivo de lograr consenso y generar recomendaciones dirigidas a los reumatólogos en el tratamiento de la APs. La participación de los expertos fue buena, con una tasa de respuesta del 100% en las 2 rondas.

Según los expertos, el paciente adecuado para el tratamiento con apremilast sería aquel con APs con actividad moderada y poco invalidante, incluidos aquellos con afectación cutánea en localizaciones difíciles y otras comorbilidades comúnmente asociadas a la enfermedad, que hayan tenido respuesta inadecuada o presenten contraindicación a FAMEc y no sean aún candidatos a terapias biológicas.

La presencia de entesitis y dactilitis, así como psoriasis en localizaciones difíciles, serían factores que influirían positivamente en la utilización de apremilast previamente al uso de terapias biológicas. En los estudios PALACE 1-318,20,21, en los que se evaluó la seguridad y la eficacia de apremilast en pacientes adultos con APs activa a pesar del tratamiento previo con FAMEc o biológicos, se observaron mejorías en las semanas 16 y 24 en los parámetros de la actividad periférica característica de la APs. Adicionalmente, apremilast también demostró mayores respuestas ACR20 en pacientes que no habían sido expuestos previamente a terapia biológica21.

Respecto a los ítems relacionados con el uso de apremilast frente a FAMEc, el consenso entre los expertos está en línea con la indicación aprobada para el fármaco, donde se recomienda el uso de apremilast en aquellos pacientes que hayan tenido respuesta inadecuada o presenten contraindicación a FAMEc8. En el estudio PALACE, las respuestas observadas en el grupo tratado con apremilast fueron similares entre los pacientes que recibieron y los que no recibieron FAMEc de forma concomitante, incluido metotrexato. Asimismo, se observó una mayor respuesta ACR20 en la semana 16 en aquellos pacientes tratados previamente con FAMEc o con tratamientos biológicos que recibieron apremilast, en comparación con los pacientes que recibieron placebo8.

Respecto al uso de apremilast frente a terapias biológicas, hubo consenso entre los expertos en que apremilast es una opción adecuada en pacientes naïve a terapias biológicas. Las terapias biológicas tienen un techo de actividad que ronda el 60%22–26, lo que significa que hasta un 40% de los pacientes con APs, en el mejor de los casos, no responde al tratamiento inicial. Por otro lado, estos fármacos tienen actividad inmunosupresora, lo que puede generar problemas de inmunogenicidad o toxicidad, dependiendo de los pacientes22–26. En este sentido, y debido a su acción inmunomoduladora, el riesgo de infecciones oportunistas graves y la reactivación de la tuberculosis en los pacientes tratados con apremilast es menor que con otros fármacos inmunosupresores10, no requiriendo un cribado de tuberculosis8. Otra de las ventajas de apremilast frente a las terapias biológicas es la no necesidad de realizar un control farmacológico exhaustivo8, lo cual coincide con resultados de estudios previos en los que se concluyó que no es necesario realizar un análisis de laboratorio previo o un seguimiento continuo de los parámetros de laboratorio27.

En cuanto al manejo de las comorbilidades, los expertos consideraron que apremilast sería una opción terapéutica adecuada en pacientes con APs y otras comorbilidades comúnmente asociadas a la enfermedad. Además, no sería necesario ningún tipo de cribado previo ni seguimiento de la mayoría de las comorbilidades comúnmente asociadas a la APs, lo cual representa una ventaja frente a FAMEc y biológicos.

Respecto a los ítems relacionados con la seguridad de apremilast, en general, las respuestas de los expertos están en la línea de los resultados obtenidos en estudios previos18,20,21, en los que se demostró la eficacia de apremilast en APs, con un perfil de seguridad y de tolerabilidad muy favorable, así como una forma de administración y dosificación muy conveniente27,28. Los expertos alcanzaron acuerdo en que una de las características más relevantes de apremilast era su buen perfil de seguridad y que podría considerarse una opción terapéutica más segura que los tratamientos sistémicos convencionales. Asimismo, los expertos también alcanzaron acuerdo en relación con el manejo de los efectos adversos gastrointestinales o las cefaleas, 2 de los efectos adversos más frecuentemente relacionados con el tratamiento8.

En conclusión, apremilast, por su perfil de eficacia, seguridad y tolerabilidad, representa una nueva opción terapéutica para pacientes con psoriasis y APs, especialmente en pacientes con comorbilidades, incluyendo infecciones y/o neoplasias, cubriendo algunas necesidades hasta ahora sin solución10,29,30.

Celgene colaboró en la organización de reuniones de trabajo y soporte bibliográfico y elaboración y desarrollo del Delphi llevado a cabo por la consultoría científica independiente.

La redacción de este manuscrito ha sido financiada por Amgen.

JCTA ha participado en ponencias, asesorías y realización de programas educativos en Amgen, Lilly, Novartis, Janssen y Pfizer. RAG ha participado en ponencias, asesorías, asistencia a congresos, cursos y realización de programas educativos en AbbVie, Amgen, Gebro, Janssen, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer y UCB. CMM ha participado en ponencias, asesorías, asistencia a congresos, cursos y realización de programas educativos en Amgen, Janssen, Lilly, Pfizer y UCB. JSS ha participado en ponencias, asesorías, asistencia a congresos, cursos y realización de programas educativos en AbbVie, Janssen, Lilly, Pfizer, Novartis, Celgene y MSD. EPA es empleada y accionista de Amgen S. A. JG ha recibido financiación en relación con cursos y/o congresos, ha actuado como ponente y/o ha sido asesor en alguna ocasión de MSD, Pfizer, AbbVie, Janssen, Cilag, Novartis, Celgene y Lilly.