Elaborar recomendaciones basadas en la evidencia disponible y el consenso de expertos para el manejo terapéutico de los pacientes con uveítis no infecciosas, no neoplásicas y no asociadas a enfermedad desmielinizante.
MétodosSe identificaron preguntas clínicas de investigación relevantes para el objetivo del documento, reformuladas en formato PICO (paciente, intervención, comparación, outcome o desenlace) por un panel de expertos seleccionados en base a su experiencia en el área. Se realizó una revisión sistemática de la evidencia, graduándose de acuerdo a los criterios Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation (GRADE). Subsecuentemente, se formularon las recomendaciones.
ResultadosSe seleccionaron tres preguntas PICO, referentes a uveítis anteriores, no anteriores y complicadas con edema macular. Se formularon un total de 19 recomendaciones con base en la evidencia encontrada y/o en el consenso de expertos.
ConclusionesSe presenta el primer documento oficial de la Sociedad Española de Reumatología de recomendaciones para el tratamiento de las uveítis. Pueden aplicarse directamente al sistema sanitario español como herramienta de ayuda y homogenización terapéutica.
To develop evidence-based expert-consensus recommendations for the management of non-infectious, non-neoplastic, non-demyelinating disease associated uveitis.
MethodsClinical research questions relevant to the objective of the document were identified, and reformulated into PICO format (patient, intervention, comparison, outcome) by a panel of experts selected based on their experience in the field. A systematic review of the available evidence was conducted, and evidence was graded according to GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation) criteria. Subsequently, recommendations were developed.
ResultsThree PICO questions were constructed referring to uveitis anterior, non-anterior and complicated with macular edema. A total of 19 recommendations were formulated, based on the evidence found and/or expert consensus.
ConclusionsHere we present the first official recommendations of the Spanish Society of Rheumatology for the treatment of non-infectious and non-demyelinating disease associated uveitis. They can be directly applied to the Spanish healthcare system as a tool for assistance and therapeutic homogenisation.
La uveítis es una forma de inflamación intraocular que afecta a la capa media del tejido del globo ocular denominada úvea. Habitualmente, en las uveítis el proceso inflamatorio se inicia en el tracto uveal; sin embargo, las estructuras adyacentes como el vítreo, la papila o la retina también pueden verse afectadas. En la mitad de los casos su origen es desconocido o no clasificado, y se estima que en una tercera parte de los pacientes la uveítis se produce por una enfermedad reumática, entre las que se encuentran la artritis idiopática juvenil, el grupo de las espondiloartritis, la enfermedad de Behçet, algunas vasculitis sistémicas y la sarcoidosis, entre otras. La incidencia de la uveítis es de 52 casos por 100.000 habitantes/año y la prevalencia es de 70 casos por 100.000 habitantes/año en los países desarrollados1-3, donde actualmente supone la tercera causa de ceguera en población en edad laboral, aunque al mismo tiempo sigue siendo una entidad bastante desconocida entre la población general.
La clasificación más utilizada se basa en la localización anatómica en la que predomina la inflamación. La estableció el International Uveitis Study Group en 19874, y las divide en anteriores (UA) cuando afectan al iris o a la porción anterior del cuerpo ciliar (iritis o iridociclitis), intermedias (UI) cuando afectan a la pars plana (pars planitis) y posteriores (UP) cuando afectan a la coroides o a la retina (coroiditis, coriorretinitis, vasculitis retiniana). Además, hablamos de panuveítis cuando afectan a la totalidad de la úvea. Otra clasificación de las uveítis endógenas se basa en su etiología; a este respecto, podemos distinguir cuatro grandes grupos de uveítis: uveítis infecciosas, uveítis no infecciosas puramente oftalmológicas (uveítis idiopáticas y síndromes oftalmológicos específicos), uveítis asociadas a enfermedades inmunomediadas y síndromes de enmascaramiento (procesos no inflamatorios, en su mayoría neoplásicos, que pueden simular una uveítis).
La Sociedad Española de Reumatología (SER) ha elaborado una serie de recomendaciones basadas en la evidencia disponible y el consenso de expertos para el manejo terapéutico de los pacientes con uveítis no infecciosas, no neoplásicas y no asociadas a enfermedad desmielinizante, que faciliten el mejor conocimiento del problema y la reducción de la variabilidad injustificada de todos los especialistas implicados.
MétodosEn el desarrollo de estas recomendaciones se ha utilizado una síntesis de la evidencia científica y técnicas de consenso que recogen el acuerdo de expertos en base a la evidencia disponible y a su experiencia clínica. El proceso para el desarrollo de las recomendaciones ha sido el siguiente:
Creación del grupo de trabajo. Se constituyó un grupo de trabajo interdisciplinar formado por cinco reumatólogos elegidos por convocatoria pública entre los socios de la SER y dos médicos oftalmólogos, con amplia experiencia en la patología. La coordinación de los aspectos clínicos y metodológicos se realizó, respectivamente, por dos reumatólogos como investigadores principales (IP) y un especialista en metodología de la Unidad de Investigación de la SER. El conjunto formó el grupo elaborador de las recomendaciones (GE).
Identificación de las áreas clave. Se definieron los contenidos y los aspectos clave del documento, planteándose las preguntas clínicas de investigación con más impacto en la práctica clínica. Las preguntas se reformularon en formato paciente, intervención, comparación, outcome o desenlace (PICO).
Búsqueda bibliográfica. Se realizó una búsqueda bibliográfica de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) en las bases de datos PubMed (MEDLINE), EMBASE (Elsevier) y Cochrane Library (Wiley Online) hasta enero de 2021. Se completó el proceso con una búsqueda manual en las referencias de los estudios identificados, así como otras referencias que los revisores y expertos consideraron de interés. Se consideraron artículos completos publicados en revistas científicas indexadas.
Análisis y síntesis de la evidencia científica. Se llevaron a cabo las revisiones sistemáticas de la evidencia científica disponible. La evaluación de la calidad de la evidencia se realizó siguiendo la metodología del grupo internacional de trabajo Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation (GRADE)5. El sistema GRADE requiere que se clasifique la importancia de las medidas de resultado o desenlaces para una pregunta clínica determinada de acuerdo a qué relevantes son estos para tomar una decisión. Los desenlaces se clasifican como críticos; importantes, pero no críticos; o no importantes para la toma de decisión. En este caso, esta clasificación de los desenlaces fue tomada por consenso por el panel de expertos responsable de la elaboración del presente documento. Considerando una combinación de componentes (diseño de los estudios, riesgo de sesgo, inconsistencia, direccionalidad, imprecisión y probabilidad de sesgo de publicación), la calidad de la evidencia para cada desenlace crítico o importante fue clasificada y definida como alta (muy poco probable que nuevos estudios cambien la estimación), moderada (es probable que nuevos estudios cambien la confianza que tenemos en el resultado), baja (es muy probable que nuevos estudios tengan impacto en la confianza que tenemos en el resultado y puedan modificarlo) y muy baja (cualquier resultado estimado es muy dudoso). Los desenlaces considerados en cada pregunta y su importancia se pueden consultar en el Anexo II (sección f de cada grupo de fármacos en cada pregunta).
Formulación de recomendaciones. Finalizada la lectura crítica y la síntesis, el GE procedió a la formulación de recomendaciones específicas basadas en la evidencia científica. Esta formulación se ha basado en la «evaluación formal» o «juicio razonado», resumiendo previamente la evidencia para cada una de las preguntas clínicas y teniendo en cuenta la calidad o la certeza de la evidencia científica identificada, los valores y las preferencias de los pacientes, el balance entre efectos deseables e indeseables de las intervenciones, y aspectos como la equidad, la aceptabilidad y la factibilidad de la implementación de las mismas, siguiendo la metodología GRADE5. Para ello se usaron marcos de trabajo que asisten en el proceso de pasar de la evidencia a las recomendaciones (Evidence to Decision), disponibles en el Anexo II. Al finalizar este proceso, se determinó la fuerza (débil o fuerte) y la dirección (a favor o en contra) de las recomendaciones, con diferentes implicaciones para los diferentes usuarios de las mismas (tabla 1).
Implicaciones de la fuerza de recomendación en el sistema GRADE
| Recomendación | Pacientes | Clínicos | Gestores / Planificadores |
|---|---|---|---|
| Fuerte | La mayoría de las personas estarían de acuerdo con la acción recomendada y únicamente una pequeña parte no lo estarían | La mayoría de los pacientes deberían recibir la intervención recomendada | La recomendación puede ser adoptada como política sanitaria en la mayoría de las situaciones |
| Débil o condicional | La mayoría de las personas estarían de acuerdo con la acción recomendada pero un número importante no | Reconoce que diferentes opciones serán apropiadas para diferentes pacientes y que el/la médico tiene que ayudar a cada paciente a llegar a la decisión más consistente con sus valores y preferencias | Existe necesidad de un debate importante y la participación de los grupos de interés |
Fuente: Atkins et al.5.
Además, el GE consideró que existían algunos aspectos importantes sobre los que era necesario hacer énfasis pero que no contaban con evidencia científica de calidad que los apoyara. Estos casos suelen estar relacionados con aspectos del tratamiento considerados buena práctica clínica que habitualmente no se cuestionarían. Estos aspectos se valoraron como puntos o recomendaciones de buena práctica clínica (BPC).
Revisión externa y exposición pública. El borrador del documento fue enviado a profesionales seleccionados por su conocimiento sobre la uveítis, para realizar una revisión externa independiente con el objetivo de aumentar la validez externa del documento y asegurar la exactitud de las recomendaciones, y posteriormente se abrió un periodo de exposición pública del documento a los socios miembros de la SER y distintos grupos potencialmente interesados (sociedades científicas, industria…), con objeto de recoger su valoración y su argumentación científica de las recomendaciones.
Preguntas clínicas de investigaciónLas recomendaciones abordan tres cuestiones clínicas:
- 1.
En pacientes con uveítis anteriores, no infecciosas, no neoplásicas no asociadas a enfermedad desmielinizante, ¿cuáles son la eficacia y la seguridad de los tratamientos farmacológicos?
- 2.
En pacientes con uveítis no anteriores, no infecciosas, no neoplásicas, no asociadas a enfermedad desmielinizante, ¿cuáles son la eficacia y la seguridad de los tratamientos farmacológicos?
- 3.
En pacientes con edema macular uveítico no infeccioso, ¿cuáles son la eficacia y la seguridad de los tratamientos farmacológicos?
Las presentes recomendaciones van dirigidas a reumatólogos y a otros especialistas implicados en el manejo terapéutico de los pacientes con UA y no anteriores, no infecciosas, no neoplásicas y no asociadas a enfermedad desmielinizante, así como del edema macular (EM) uveítico (EMU) no infeccioso. El tratamiento en estos casos es muy variado y depende a su vez del patrón clínico, de la etiología, de la gravedad y de factores pronósticos de la uveítis. El diagnóstico y el tratamiento de las uveítis y de su patología asociada, cuando la hay, son un trabajo que habitualmente se lleva a cabo de manera multidisciplinar, con varios especialistas implicados en el proceso. La terapéutica de las uveítis incluye desde el tratamiento tópico y las inyecciones peri o intraoculares hasta el tratamiento sistémico con corticoides y fármacos inmunomoduladores sintéticos convencionales, sintéticos dirigidos y biológicos. La existencia en el momento actual de guías, recomendaciones de expertos o documentos de posicionamiento terapéutico específicas para este tipo de patologías tan heterogéneas es escasa y poco unificada6-8. Todo lo expuesto previamente hace necesaria la revisión y la síntesis de la evidencia disponible en ese ámbito y la elaboración de un documento de recomendaciones basado en esta evidencia, para reducir la variabilidad y mejorar el manejo terapéutico y el pronóstico de los pacientes con uveítis no infecciosas, no neoplásicas, no asociadas a enfermedad desmielinizante y EMU no infeccioso.
Marcadores de gravedadEn este documento se consideran marcadores de gravedad de la enfermedad la presencia de empeoramiento de la función visual, la enfermedad bilateral, la opacidad vítrea, la enfermedad macular o del nervio óptico, la inflamación vascular retiniana, el EM, el desprendimiento exudativo o las complicaciones estructurales que amenacen la visión, así como que se trate de una enfermedad recurrente o crónica, y, en algunos casos, que exista una enfermedad sistémica asociada9.
Consideraciones sobre algunos grupos terapéuticosLa elevación de especies reactivas de aldehído (RASP) potencia una serie de reacciones proinflamatorias involucradas en diferentes procesos inflamatorios oculares, entre los que se encuentra la UA10. Así, RASP podría representar una diana potencial en el tratamiento de estas entidades. En este grupo de fármacos se encuentra reproxalap, un novedoso inhibidor de RASP para el tratamiento de diferentes procesos oculares como la UA no infecciosa, la conjuntivitis alérgica y el ojo seco, pero no existe experiencia de uso en España y no está avalado por evidencia de calidad, por lo que no ha sido considerado para su inclusión en estas recomendaciones.
ResultadosSe han formulado un total de 19 recomendaciones (tabla 2), divididas en tres áreas que corresponden a tres preguntas clínicas. Si se desea información adicional sobre los apartados que se describen a continuación, puede consultarse el material suplementario (Anexo II).
Recomendaciones SER sobre el tratamiento de la uveítis
| Fuerza de la recomendación | |
|---|---|
| Recomendaciones Uveítis Anteriores | |
| Recomendación 1. En la uveítis anterior se recomienda el uso de corticoides tópicos como primera opción de tratamiento, y en primera línea prednisolona | Fuerte a favor |
| • En pacientes con UA en los que existe daño concomitante en la superficie ocular se podría valorar el uso de corticoides tópicos sin conservantes y sin fosfatos*En nuestro medio se emplea de forma indistinta la prednisolona o la dexametasona tópica como tratamiento de primera línea en casos de UA**Si bien existen otros corticoides como el difluprednato y el loteprednol, que han mostrado eficacia y podrían constituir una alternativa a la prednisolona en determinados casos, no están disponibles para su uso en nuestro contexto | Buena práctica clínica |
| Recomendación 2. A pesar de que con la evidencia disponible no es posible realizar una recomendación a favor o en contra del tratamiento generalizado con antiinflamatorios no esteroideos para la uveítis anterior, el grupo elaborador sugiere el uso tópico de estos fármacos como ahorradores de corticoides y/o para prevención de recurrencias en casos seleccionados de uveítis anterior de curso crónico como la uveítis heterocrómica de Fuchs y como medida coadyuvante en el tratamiento del edema macular uveítico | Buena práctica clínica |
| Recomendación 3. En pacientes con uveítis anterior recurrente, especialmente si está asociada a espondiloartritis, se sugiere el uso de sulfasalazina | Débil a favor |
| Recomendación 4. El grupo elaborador sugiere que en pacientes con uveítis anterior crónica o recurrente (idiopática, asociada a espondiloartritis o a otras enfermedades sistémicas) se use metotrexato como alternativa a la sulfasalazina | Buena práctica clínica |
| Recomendación 5. En pacientes con uveítis anterior refractaria o recurrente se recomienda el uso de adalimumab en aquellos pacientes en los que hayan fracasado las terapias convencionales | Débil a favor |
| Recomendación 6. En pacientes con uveítis anterior refractaria o recurrente también se podrían utilizar otros anticuerpos monoclonales inhibidores del TNFα, como certolizumab, golimumab o infliximab | Buena práctica clínica |
| Recomendación 7. El grupo elaborador no recomienda el uso de etanercept ni de fármacos anti-IL17A para el tratamiento de las uveítis anteriores | Buena práctica clínica |
| Recomendaciones Uveítis No Anteriores | |
| Recomendación 8. En uveítis no anteriores, no infecciosas, no neoplásicas, no asociadas a enfermedad desmielinizante (NANIND), se recomiendan corticoides sistémicos para controlar la inflamación aguda, principalmente cuando existe riesgo de pérdida de visión y en casos de afectación bilateral | Fuerte a favor |
| • En caso de uveítis NANIND graves y bilaterales se sugiere valorar el uso de dosis altas de corticoides y de la vía de administración intravenosa | Buena práctica clínica |
| • En caso de iniciar corticoides sistémicos, se sugiere valorar la dosis eficaz más baja posible para alcanzar el control de la inflamación y, una vez alcanzado, iniciar un descenso gradual de la dosis con monitorización estrecha tanto de la actividad de la uveítis como de los posibles eventos adversos del fármaco | Buena práctica clínica |
| • Como terapia previa, o al iniciar inmunomoduladores sintéticos o biológicos si fueran precisos, se puede valorar utilizar corticoides sistémicos por su efecto rápido | Buena práctica clínica |
| • En episodios agudos de uveítis NANIND, principalmente unilaterales, se sugiere valorar el uso de inyecciones perioculares empleando el método de inyección que más confianza le genere al especialista dependiendo de su experiencia | Buena práctica clínica |
| • En casos de uveítis NANIND graves o refractarias a inyecciones perioculares, se recomienda el uso de implantes de liberación sostenida de corticoides, tanto de dexametasona como de acetónido de fluocinolona, especialmente en aquellos casos en los que se trate de una enfermedad limitada al ojo y con afectación unilateral | Fuerte a favor |
| • En pacientes ancianos o con patologías concomitantes que desaconsejen o contraindiquen el uso de fármacos inmunomoduladores sintéticos convencionales o biológicos se sugiere valorar el uso de implantes de liberación sostenida de corticoides (dexametasona y acetónido de fluocinolona) | Buena práctica clínica |
| • No se sugiere el uso de inyecciones intravítreas de corticoide distintas de los implantes, dado que existen alternativas más eficaces y seguras | Buena práctica clínica |
| Recomendación 9. En uveítis no anteriores, no infecciosas, no neoplásicas, no asociadas a enfermedad desmielinizante (NANIND) moderadas o graves de curso crónico se recomienda el uso de inmunomoduladores sintéticos convencionales para controlar la inflamación a largo plazo y/o como ahorradores de corticoides | Fuerte a favor |
| • Los inmunomoduladores sintéticos convencionales que se recomiendan son micofenolato (micofenolato mofetilo y sódico), ciclosporina, metotrexato, tacrolimus, azatioprina y ciclofosfamida, en este último caso en pacientes refractarios a otros tratamientos o si su indicación depende de otro tipo de afectación extraocular | Débil a favor |
| • No existen datos que apoyen la utilización de un inmunomodulador sintético convencional sobre otro, por lo que la elección dependerá de las características del paciente, de la enfermedad sistémica de base, de la tolerancia al fármaco y de la experiencia de uso y la disponibilidad del mismo | Buena práctica clínica |
| • Se puede valorar la combinación de inmunomoduladores sintéticos convencionales en casos en los que no se alcance un control adecuado en monoterapia, así como su asociación con inmunomoduladores biológicos | Buena práctica clínica |
| Recomendación 10. Para el tratamiento de los pacientes con uveítis NANIND graves o refractarias se recomienda el uso de anticuerpos monoclonales inhibidores del TNFα, especialmente adalimumab | Fuerte a favor |
| • Infliximab, golimumab, certolizumab, tocilizumab y rituximab pueden ser alternativas a adalimumab en caso de que se considere necesario | Buena práctica clínica |
| • Se sugiere, no utilizar etanercept para el tratamiento de las uveítis NANIND | |
| Recomendación 11. El GE no recomienda el uso de secukinumab para el tratamiento de las uveítis NANIND | Débil en contra |
| Recomendación 12. Ante la falta de evidencia al respecto, en pacientes con uveítis NANIND no se recomienda la vía intravítrea para la administración de fármacos biológicos | Buena práctica clínica |
| Recomendaciones Edema Macular Uveítico | |
| Recomendación 13. En el edema macular uveítico se sugiere utilizar corticoides sistémicos y, si se administran de forma local, usar la vía periocular o implantes de dexametasona o de fluocinolona | Fuerte a favor |
| • No se sugiere utilizar triamcinolona intravítrea, dado que está fuera de indicación y existen alternativas eficaces, como los implantes de dexametasona y fluocinolona | Débil en contra |
| • En cuanto a los métodos de inyección periocular, se sugiere utilizar el que más confianza le genere al especialista dependiendo de su experiencia, puesto que no se ha observado diferencia en su eficacia y su seguridad | Buena práctica clínica |
| Recomendación 14. En pacientes con edema macular uveítico leve la utilización de acetazolamida se recomienda como una opción terapéutica para tratamiento de inicio y a corto plazo | Buena práctica clínica |
| Recomendación 15. No existe evidencia suficiente para recomendar metotrexato, micofenolato o ciclosporina A, tacrolimus o azatioprina para el tratamiento del edema macular uveítico; sin embargo, se sugieren como opción terapéutica en casos refractarios o como ahorradores de corticoides | Buena práctica clínica |
| Recomendación 16. En pacientes con edema macular uveítico leve se sugiere la utilización de antiinflamatorios no esteroideos como una de las opciones terapéuticas coadyuvantes.*Si bien los resultados en la evidencia sobre la eficacia de la indometacina tópica indican que podría tener cierta eficacia limitada en la resolución del edema macular uveítico, no está disponible para su uso en nuestro contexto | Buena práctica clínica |
| Recomendación 17. Se sugiere el uso de fármacos anti-VEGF intravítreos para el edema macular uveítico cuando exista una contraindicación para administrar corticoides | Buena práctica clínica |
| Recomendación 18. En pacientes con edema macular uveítico se sugiere el uso de anticuerpos monoclonales inhibidores del TNFα, y más en concreto adalimumab, en base a los buenos resultados que existen en la práctica clínica | Buena práctica clínica |
| Recomendación 19. El grupo elaborador considera que la baja calidad de la evidencia disponible no permite hacer una recomendación sobre rituximab, sarilumab o fármacos citotóxicos en pacientes con edema macular uveítico.Si el edema macular uveítico es refractario:• Se sugiere utilizar tocilizumab, o también considerar el uso de interferón alfa dependiendo de la experiencia de manejo del fármaco dada la mayor presencia de eventos adversos y la dificultad de acceso al mismo | Buena práctica clínica |
En pacientes con uveítis anterior, no infecciosa, no neoplásica, no asociadas a enfermedad desmielinizante, ¿cuál es la eficacia y seguridad de los tratamientos farmacológicos disponibles?
La UA se define como un proceso inflamatorio intraocular en el que la reacción inflamatoria se localiza de forma predominante en la cámara anterior (CA) del ojo4. Es el subtipo anatómico de uveítis más frecuente en la práctica clínica. Se estima que supone el 60% del total de casos de uveítis en centros terciarios de referencia y hasta el 90% del total de casos atendidos en centros primarios11. Diferentes estudios muestran cifras de prevalencia de UA entre 54,5 y 81,7 por 100.000 personas12,13. En cuanto a los grupos de edad, se estima que la UA supone el 81% del total de casos de uveítis en adultos y el 75% de los casos pediátricos13.
CorticoidesRecomendación 1. En pacientes con uveítis anterior, se recomienda el uso de corticoides tópicos como primera opción de tratamiento, y en primera línea prednisolona. (Recomendación fuerte a favor.)
- •
En pacientes con UA en los que existe daño concomitante en la superficie ocular se recomienda el uso de corticoides tópicos sin conservantes y sin fosfatos. (Recomendación de BPC.)
* En nuestro medio se emplea de forma indistinta la prednisolona o la dexametasona tópica como tratamiento de primera línea en casos de UA. (Recomendación de BPC.)
** Si bien existen otros corticoides, como el difluprednato y el loteprednol, que han mostrado eficacia y podrían constituir una alternativa a la prednisolona en determinados casos, no están disponibles para su uso en nuestro contexto.
Consideraciones clínicas relevantes- •
La presentación de la prednisolona en acetato hace innecesario el uso de medidas para aumentar la permeabilidad epitelial tales como el uso de aplicadores o la iontoforesis para los tratamientos de la UA.
El tratamiento de primera línea de un brote agudo de UA consiste en la administración tópica de glucocorticoides y midriáticos, lo cual está avalado por numerosas publicaciones, así como por la práctica clínica y las recomendaciones de expertos de diferentes sociedades científicas7,14. Los corticoides tópicos son el estándar de tratamiento de la UA desde 1950, aunque las evidencias publicadas que avalan su eficacia son escasas. Sus efectos adversos (EA) son ampliamente conocidos e incluyen irritación local, hiperemia y visión borrosa, y a medio-largo plazo pueden favorecer el desarrollo de hipertensión ocular, cataratas y favorecer la lisis del colágeno corneal, además del crecimiento de microorganismos como virus, hongos y amebas. Por todo lo anterior, y a pesar de que la evidencia de los corticoides frente a placebo proviene de ECA antiguos y de baja calidad15,16, el GE recomienda su uso como primera opción de tratamiento (y en primera línea la prednisolona). Es improbable que nuevos estudios que realizaran esta comparación fueran éticamente aceptables. Así mismo, a partir de la evidencia identificada y debido a su baja calidad, no es posible concluir cuál es la eficacia comparada de la rimexolona frente a la prednisolona en pacientes con UA17-19, lo que ha llevado al GE a no realizar ninguna recomendación sobre este fármaco. Otros corticoides tópicos, como el difluprednato, que se ha mostrado superior a la prednisolona20, o el loteprednol, de eficacia parecida o ligeramente inferior, pero con menor efecto sobre la presión intraocular (PIO)21, podrían utilizarse como una alternativa a la prednisolona, pero no se encuentran disponibles en España. El uso de aplicador o técnicas como la iontoforesis son medidas para favorecer una mayor penetración intraocular del fármaco a través del aumento de la permeabilidad epitelial22,23; sin embargo, la presentación de la prednisolona en acetato hace innecesaria esta medida. El GE, en base a su propia experiencia, considera que no es probable que haya diferencias en cuanto a la equidad en la administración de diferentes corticoides; se trata, además, de un grupo de fármacos ampliamente disponible y utilizado, por lo que no presenta nuevos problemas de aplicabilidad.
Una descripción detallada de la evidencia considerada y el proceso que ha llevado de la evidencia a las recomendaciones puede verse en el material suplementario (Anexo 2).
Antiinflamatorios no esteroideosRecomendación 2. A pesar de que con la evidencia disponible no es posible realizar una recomendación a favor o en contra del tratamiento generalizado con antiinflamatorios no esteroideos para la uveítis anterior, el grupo elaborador sugiere el uso tópico de estos fármacos como ahorradores de corticoides y/o para prevención de recurrencias en casos seleccionados de uveítis anterior de curso crónico, como la uveítis heterocrómica de Fuchs, y como medida coadyuvante en el tratamiento del edema macular uveítico. (Recomendación de BPC.)
Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tienen el potencial de favorecer el ahorro en el uso concomitante de corticoides tópicos favoreciendo la reducción de sus EA asociados. Sin embargo, la calidad de la evidencia identificada en la recisión sistemática (RS) ha sido considerada baja, tratándose de ensayos antiguos16,24,25, y sin que se localizaran ECA que evaluaran los AINE de reciente introducción, por lo que el GE no considera que, basada en esta evidencia, pueda hacerse una recomendación fuerte o débil que sugiera el empleo de AINE tópicos como tratamiento de las manifestaciones de la UA, y que son necesarios nuevos estudios prospectivos controlados bien diseñados. No obstante, la experiencia clínica de uso, así como algunos estudios no ECA de muy baja calidad fuera del cuerpo de evidencia revisado26-28, indican que los nuevos AINE tópicos podrían ser de utilidad como terapia coadyuvante en el tratamiento de las manifestaciones de la UA como el EM asociado, por lo que se hace una recomendación de BPC. En base a su propio criterio, el GE considera que no es probable que existan situaciones de falta de equidad en el acceso a este grupo de tratamientos, y que es probable que los AINE sean aceptados por parte de los pacientes, a pesar de la posible mayor presencia de escozor frente a los corticoides, dado que es un EA leve y transitorio. No ve, asimismo, que existan barreras considerables a la implementación de los AINE tópicos. En el caso de bromfenaco y nepafenaco, que no están financiados por el sistema nacional de salud (SNS), esta prescripción puede no ser aceptada por algunos pacientes debido a su precio, sobre todo si se dan a medio plazo.
Una descripción detallada de la evidencia considerada y el proceso que ha llevado de la evidencia a las recomendaciones puede verse en el material suplementario (Anexo 2).
Inmunomoduladores sintéticos convencionalesRecomendación 3. En pacientes con uveítis anterior recurrente, especialmente si está asociada a espondiloartritis, se sugiere el uso de sulfasalazina. (Recomendación débil a favor.)
Recomendación 4. El grupo elaborador sugiere que en pacientes con uveítis anterior crónica o recurrente (idiopática, asociada a espondiloartritis o a otras enfermedades sistémicas) se use metotrexato como alternativa a la sulfasalazina. (Recomendación de BPC.)
El GE ha emitido una recomendación débil a favor del uso de sulfasalazina en pacientes con UA recurrente, con especial énfasis si se trata de pacientes con espondiloartritis, a partir de su experiencia clínica y evidencia de baja calidad identificada en la RS, que muestra un posible efecto beneficioso sobre la agudeza visual y el riesgo de ocurrencia de recidivas29. Asimismo, en base a su propio criterio considera que la sulfasalazina es un fármaco de bajo coste, y que probablemente sea bien aceptado por los pacientes, dado que se trata de un tratamiento oral con pocos y tolerables EA según su experiencia clínica. Por ello, considera que la equidad se podría ver probablemente aumentada por la utilización de este inmunomodulador y que no existen problemas asociados a su implementación. En caso de necesidad de alternativa, en base a su experiencia, el GE sugiere el uso de metotrexato, y para ello ha establecido una recomendación de BPC.
Una descripción detallada de la evidencia considerada y el proceso que ha llevado de la evidencia a las recomendaciones puede verse en el material suplementario (Anexo 2).
Inmunomoduladores biológicosRecomendación 5. En pacientes con uveítis anterior refractaria o recurrente se recomienda el uso de adalimumab en aquellos pacientes en los que hayan fracasado las terapias convencionales. (Recomendación débil a favor.)
Recomendación 6. En pacientes con uveítis anterior refractaria o recurrente también se podrían utilizar otros anticuerpos monoclonales inhibidores del TNFα, como certolizumab, golimumab o infliximab. (Recomendación de BPC.)
Recomendación 7. El grupo elaborador no recomienda el uso de etanercept ni de fármacos anti-IL17A para el tratamiento de las uveítis anteriores. (Recomendación de BPC.)
Sobre este grupo de fármacos, la RS identificó un solo ECA sobre adalimumab, que informa de un balance riesgo beneficio que se ha considerado probablemente favorable a la intervención y cuya calidad de la evidencia sobre los efectos es baja30. El GE, teniendo en cuenta esta evidencia y su experiencia clínica, ha emitido una recomendación débil a favor sobre el uso de adalimumab para la UA. En base a estudios no ECA de baja calidad identificados por el GE fuera del cuerpo de evidencia revisado31-34, y a su propio criterio y experiencia, se han emitido dos recomendaciones de BPC, una a favor del uso de otros anticuerpos monoclonales inhibidores del TNFα, como certolizumab, golimumab o infliximab, en UA refractaria o recurrente, y otra en contra del uso de etanercept y fármacos anti-IL17A para las UA en general. El GE considera que adalimumab dispone de biosimilares con un coste anual por paciente asumible. No es probable que haya problemas de acceso al fármaco, aun cuando no tiene indicación para las UA idiopáticas no asociadas a enfermedades sistémicas, por lo que se tiene que solicitar su uso off-label. Para su administración puede ser necesario el acceso a una unidad de uveítis, lo que podría afectar a la equidad en cuanto a los pacientes usuarios que no dispusieran de la misma o de especialistas cualificados en su centro sanitario. El GE no considera que en general existan barreras a la implementación de la terapia con adalimumab para el tratamiento de la UA.
Una descripción detallada de la evidencia considerada y el proceso que ha llevado de la evidencia a las recomendaciones puede verse en el material suplementario (Anexo 2).
Uveítis no anterioresEn pacientes con uveítis no anteriores, no infecciosas, no neoplásicas, no asociadas a enfermedad desmielinizante, ¿cuáles son la eficacia y la seguridad de los tratamientos farmacológicos?
Las uveítis no anteriores, no infecciosas, no neoplásicas, no asociadas a enfermedad desmielinizante (NANIND) son enfermedades de probable origen autoinmune que amenazan de forma importante la visión35. Comprenden las UI, UP y panuveítis. El pronóstico es más grave en aquellas que afectan al polo posterior, pudiendo llegar a causar importantes complicaciones visuales e incluso ceguera, con la evidente pérdida de calidad de vida de los pacientes, a la que, además, hay que añadir los importantes costes que esto acarrea36-38. Pueden limitarse al ojo o aparecer como manifestaciones de enfermedades sistémicas subyacentes39. El tratamiento con corticoides suele ser el abordaje inicial de estos pacientes40,41, pero en muchos casos son necesarios otros tratamientos inmunosupresores para el control de la enfermedad42.
CorticoidesRecomendación 8. En uveítis no anteriores, no infecciosas, no neoplásicas, no asociadas a enfermedad desmielinizante (NANIND) se recomiendan corticoides sistémicos para controlar la inflamación aguda, principalmente cuando existe riesgo de pérdida de visión y en casos de afectación bilateral. (Recomendación fuerte a favor.)
- •
En caso de uveítis NANIND graves y bilaterales se sugiere valorar el uso de dosis altas de corticoides y de la vía de administración intravenosa. (Recomendación de BPC.)
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En caso de iniciar corticoides sistémicos, se sugiere valorar la dosis eficaz más baja posible para alcanzar el control de la inflamación y, una vez alcanzada, iniciar un descenso gradual de la dosis con monitorización estrecha tanto de la actividad de la uveítis como de los posibles eventos adversos del fármaco. (Recomendación de BPC.)
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Como terapia previa, o al iniciar inmunomoduladores sintéticos o biológicos si fueran precisos, se puede valorar utilizar corticoides sistémicos por su efecto rápido. (Recomendación de BPC.)
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En episodios agudos de uveítis NANIND, principalmente unilaterales, se sugiere valorar el uso de inyecciones perioculares empleando el método de inyección que más confianza le genere al especialista dependiendo de su experiencia. (Recomendación de BPC.)
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En casos de uveítis NANIND graves o refractarias a inyecciones perioculares, se recomienda el uso de implantes de liberación sostenida de corticoides, tanto de dexametasona como de acetónido de fluocinolona, especialmente en aquellos casos en los que se trate de una enfermedad limitada al ojo y con afectación unilateral. (Recomendación fuerte a favor.)
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En pacientes ancianos o con patologías concomitantes que desaconsejen o contraindiquen el uso de fármacos inmunomoduladores sintéticos convencionales o biológicos se sugiere valorar el uso de implantes de liberación sostenida de corticoides (dexametasona y acetónido de fluocinolona). (Recomendación de BPC.)
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No se sugiere el uso de inyecciones intravítreas de corticoide distintas de los implantes, dado que existen alternativas más eficaces y seguras. (Recomendación de BPC.)
Consideraciones generales
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En la elección del implante de liberación sostenida de corticoide, dada la distinta duración del efecto, que es de hasta 6 meses para el implante de dexametasona y hasta 3 años para el implante de FA, la elección dependerá del tipo de afectación y de las características del paciente.
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Se deberá aplicar una bajada progresiva de la dosis de corticoides orales una vez alcanzado el control inflamatorio, con el objetivo de suspender o alcanzar la mínima dosis efectiva lo antes posible, para lo cual se puede plantear el tratamiento con fármaco inmunosupresor de fondo.
Consideraciones de implementación
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Las terapias locales precisan una consulta de oftalmología especializada para su administración.
Monitorización y evaluación
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Durante el tratamiento con corticoides locales se debe evaluar la PIO, y en caso de utilizar corticoides sistémicos, además se debe monitorizar la HTA y la glucemia, ajustando tratamiento en pacientes que ya presentaran estas patologías previamente o iniciándolo si fuera necesario. Ante un previsible uso prolongado de corticoides, especialmente si van a ser pautados a dosis medias-altas, se recomienda revisar las guías locales de osteoporosis para valorar la protección ósea con tratamiento antirresortivo43.
A pesar de la escasa evidencia identificada y su limitada calidad44, se ha emitido una recomendación fuerte a favor del uso de corticoides sistémicos en pacientes NANIND, tanto orales como intravenosos. Esta falta de evidencia probablemente se deriva de la ausencia de ensayos que evalúen una terapia que ya se usa ampliamente en la práctica clínica habitual45, y de la existencia de un acuerdo unánime en que los corticoides sistémicos, ya sean administrados vía oral o intravenosa, son el pilar fundamental del tratamiento agudo de las uveítis moderadas-graves, y en algunos casos pueden constituir el único tratamiento necesario. Así mismo, en base a su criterio propio, el GE ha emitido tres recomendaciones de BPC que complementan a la anterior acerca de las uveítis graves y bilaterales tratadas con corticoides sistémicos, la dosis mínima eficaz y la administración de los mismos previa a fármaco modificador de enfermedad. Se ha emitido también una recomendación fuerte a favor del uso de implantes de liberación sostenida de corticoides para el tratamiento de las uveítis NANIND, apoyada en la evidencia obtenida de tres ECA que compararon el implante de dexametasona a dosis de 0,35 y 0,70mg y frente a placebo46, y el implante de acetónido de fluocinolona (FA) frente a placebo o cuidado habitual47,48, con resultados que muestran un balance a favor de su uso, y el criterio del GE en base a su experiencia en la práctica clínica (dos ECA adicionales evaluaron el implante de FA en dosis superiores a las comercializadas, que pueden presentar problemas de seguridad en los pacientes, por lo que no han sido incluidos)49,50. Se recomiendan especialmente en aquellos casos en los que se trate de una enfermedad limitada al ojo dado su efecto local, con afectación unilateral y en pacientes preferentemente pseudofáquicos dado el posible desarrollo de cataratas, aunque esto último se basa en la experiencia del panel y no se ha podido extraer de la evidencia revisada. Por último, se han emitido también dos recomendaciones de BPC, una a favor del uso de implantes de liberación sostenida de corticoides en pacientes ancianos o con patologías que contraindiquen inmunomoduladores, y otra en contra del uso de inyecciones intravítreas de corticoide libre, dada la existencia de alternativas probablemente más eficaces y seguras. Además, se han emitido una serie de consideraciones clínicas relevantes que complementan a las recomendaciones. El GE, en base a su propio criterio, considera que la intervención puede aumentar la equidad dada la fácil accesibilidad a corticoides sistémicos en todos los ámbitos del sistema de salud. El acceso a las terapias locales dependerá más del acceso a oftalmólogos especializados, generalmente asociados a unidades de uveítis, cuya disponibilidad no es uniforme ni universal. Estas unidades habitualmente cuentan con quirófanos y dispositivos para la colocación de implantes intraoculares. Así mismo, considera que es probable que el tratamiento de las uveítis NANIND con corticoides sistémicos sea generalmente aceptada por los pacientes y los prescriptores dada la potencial gravedad del cuadro a tratar. En cuanto a los implantes intraoculares, la posible reticencia de los pacientes a una intervención a nivel ocular se puede contrarrestar con una explicación detallada del procedimiento y con la larga duración esperada del efecto. El tratamiento de las uveítis NANIND con corticoides sistémicos y locales es factible, dado que actualmente ya es una práctica clínica habitual, si bien es cierto que la necesidad de instalaciones habilitadas y de material para la administración de fármacos intravítreos puede limitar su factibilidad.
Una descripción detallada de la evidencia considerada y el proceso que ha llevado de la evidencia a las recomendaciones puede verse en el material suplementario (Anexo 2).
Inmunomoduladores sintéticos convencionalesRecomendación 9. En uveítis no anteriores, no infecciosas, no neoplásicas, no asociadas a enfermedad desmielinizante (NANIND) moderadas o graves de curso crónico, se recomienda el uso de inmunomoduladores sintéticos convencionales para controlar la inflamación a largo plazo y/o como ahorradores de corticoides. (Recomendación fuerte a favor.)
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Los inmunomoduladores sintéticos convencionales que se recomiendan son micofenolato (micofenolato mofetilo y sódico), ciclosporina, metotrexato, tacrolimus, azatioprina y ciclofosfamida, en este último caso en pacientes refractarios a otros tratamientos o si su indicación depende de otro tipo de afectación extraocular. (Recomendación débil a favor.)
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No existen datos que apoyen la utilización de un inmunomodulador sintético convencional sobre otro, por lo que la elección dependerá de las características del paciente, de la enfermedad sistémica de base, de la tolerancia al fármaco y de la experiencia de uso y la disponibilidad del mismo. (Recomendación de BPC.)
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Se puede valorar la combinación de inmunomoduladores sintéticos convencionales en casos en los que no se alcance un control adecuado en monoterapia, así como su asociación con inmunomoduladores biológicos. (Recomendación de BPC.)
Consideraciones generales
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Para el uso de metotrexato, por experiencia en otras enfermedades, a partir de 15mg semanales es preferible la administración subcutánea a la oral, dado que mejora su biodisponibilidad.
El GE ha emitido una recomendación fuerte a favor del uso de inmunomoduladores sintéticos convencionales para el tratamiento de las uveítis NANIND moderadas-graves que precisen control a largo plazo o ahorro de corticoides, sobre todo en aquellas uveítis con afectación del polo posterior. Basado en evidencia de calidad moderada o baja y/o en base a su propia experiencia, el GE ha realizado una recomendación débil acerca de qué inmunomoduladores sintéticos convencionales se aconsejan para el tratamiento de las uveítis NANIND, siendo estos micofenolatos (micofenolato de mofetilo y sódico)51-53, ciclosporina54-56, metotrexato52,53, tacrolimus55 y azatioprina. Existe escasa evidencia que compare la eficacia de distintos inmunomoduladores sintéticos convencionales en la población de estudio, y dada la baja calidad de los mismos y las escasas diferencias apreciadas, el panel considera que no existen datos que apoyen la utilización de un fármaco de esta clase sobre otro, por lo que la elección dependerá de las características del paciente, de la experiencia y de la disponibilidad del fármaco, y de la enfermedad sistémica de base, si es el caso. Por otro lado, la combinación de inmunomoduladores no ha sido convenientemente estudiada y no existen datos que apoyen combinaciones concretas o el uso de una combinación por encima de otra. Sin embargo, dado que se trata de una práctica clínica habitual en casos no controlados con monoterapia, al igual que en la asociación de inmunomoduladores sintéticos convencionales con inmunomoduladores biológicos o sintéticos dirigidos, el panel recomienda valorar esta opción terapéutica teniendo en cuenta la enfermedad de base, las características del paciente y el perfil de seguridad de los fármacos a combinar. El panel sugiere que se podría valorar el uso de ciclofosfamida para el tratamiento de las uveítis NANIND en pacientes con uveítis graves que comprometan de forma importante la visión, principalmente en aquellos pacientes que la presenten asociada a enfermedades sistémicas que requieran este tratamiento. Dado su perfil de seguridad y la baja calidad de la evidencia identificada (Davatchi et al., 2004)57, se sugiere principalmente en casos refractarios a otros tratamientos o si su indicación depende de otro tipo de afectación extraocular. Además, aunque se ha identificado evidencia que informa acerca de un posible efecto beneficioso de sirolimus administrado localmente58-60, no es posible recomendar su uso, dado que actualmente no ha sido comercializado en nuestro contexto. No existen datos que permitan recomendar a favor o en contra de otros inmunomoduladores sintéticos convencionales como salazopirina, clorambucilo o leflunomida. Por último, se ha elaborado una consideración clínica sobre la forma de administración de metotrexato según la dosis utilizada basada en la experiencia y criterio del GE. El uso de esta intervención podría aumentar la equidad a criterio del GE, y si bien es cierto que el acceso a unidades de uveítis no es uniforme ni universal, sí lo es el acceso a los inmunomoduladores sintéticos convencionales. Por otro lado, considera que es probable que el tratamiento de las uveítis NANIND con estos tratamientos sea generalmente aceptado por los pacientes y los prescriptores, ya que se trata mayoritariamente de fármacos con amplia experiencia en su uso, con un aceptable perfil de seguridad y una posología cómoda para los pacientes. Además, el coste de la intervención es bajo. El GE entiende que el uso de estos tratamientos en las uveítis NANIND es factible, dado que se trata de una práctica clínica habitual, por lo que no considera especiales barreras a su implementación.
Una descripción detallada de la evidencia considerada y el proceso que ha llevado de la evidencia a las recomendaciones puede verse en el material suplementario (Anexo 2).
Inmunomoduladores biológicos e inhibidores JAKRecomendación 10. Para el tratamiento de los pacientes con uveítis NANIND graves o refractarias se recomienda el uso de anticuerpos monoclonales inhibidores del TNFα, especialmente adalimumab. (Recomendación fuerte a favor.)
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Infliximab, golimumab, certolizumab, tocilizumab y rituximab pueden ser alternativas a adalimumab en caso de que se considere necesario. (Recomendación de BPC.)
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Se sugiere no utilizar etanercept para el tratamiento de las uveítis NANIND. (Recomendación de BPC.)
Recomendación 11. El GE no recomienda el uso de secukinumab para el tratamiento de las uveítis NANIND. (Recomendación débil en contra.)
Recomendación 12. Ante la falta de evidencia al respecto, en pacientes con uveítis NANIND no se recomienda la vía intravítrea para la administración de fármacos biológicos. (Recomendación de BPC.)
Consideraciones clínicas relevantesConsideraciones generales
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El uso de rituximab como alternativa terapéutica se sugiere en situaciones especiales en las que no se pueda utilizar o estén contraindicados otros inmunomoduladores.
El GE ha considerado que la evidencia identificada del uso de anticuerpos monoclonales inhibidores del TNF, en especial adalimumab, permite realizar una recomendación fuerte a favor, debido a que es el fármaco anti TNFα cuya evidencia favorable es más sólida61,62, y que además está disponible e indicado para su uso en pacientes con uveítis NANIND; el GE considera que otros fármacos de esta familia, como infliximab, golimumab, certolizumab, tocilizumab y rituximab, también podrían presentar un balance positivo; sin embargo, la evidencia sobre ellos presenta serias limitaciones, por lo que ha emitido una recomendación de BPC a favor de su uso. Se ha emitido una recomendación débil en contra del uso de secukinumab basada en varios estudios que fueron finalizados antes de tiempo debido a la falta de efectos deseables de este fármaco en la población estudiada63-65. Además, no se identificó evidencia de calidad sobre fármacos biológicos intravítreos en pacientes con uveítis NANIND, por lo que el GE desaconseja su uso hasta que nueva evidencia evalúe esta vía de administración (BPC). Tampoco se identificó evidencia sobre los inhibidores de la JAK que cumpliera los criterios de inclusión, por lo que se considera que no es posible realizar una recomendación sobre su uso en uveítis NANIND, aunque nuevos datos de eficacia y de seguridad podrían apoyar su uso futuro en estos pacientes. Por último, se establece una consideración clínica relevante relacionada con el uso de rituximab como alternativa terapéutica en situaciones especiales. El GE, en base a su propio criterio, considera que la intervención podría afectar a la equidad debido a la necesidad de acceso a una unidad de uveítis. Si bien es cierto que aunque el acceso a estas unidades no es uniforme ni universal, sí lo es el acceso a estos tratamientos. Así mismo, es probable que el tratamiento de las uveítis NANIND con inmunomoduladores biológicos sea generalmente aceptada por los pacientes y los prescriptores, ya que se trata de fármacos con experiencia en su uso en otras enfermedades, con perfil de seguridad aceptable y que generalmente se utilizan en pacientes con afectación potencialmente grave que precisan control rápido de la inflamación. El GE ve factible la implementación del tratamiento de las uveítis NINAND dado que ya se realiza en la práctica clínica habitual.
Una descripción detallada de la evidencia considerada y el proceso que ha llevado de la evidencia a las recomendaciones puede verse en el material suplementario (Anexo 2).
Edema macular uveíticoEn pacientes con edema macular uveítico no infeccioso, ¿cuáles son la eficacia y la seguridad de los tratamientos farmacológicos?
El EM es un proceso inflamatorio que produce acumulación de líquido en la zona de la retina que proporciona la visión central, la mácula66. Es una de las principales causas de pérdida de visión en la uveítis. Según estudios, es responsable del 41% de los déficits visuales y del 29% de la ceguera en la uveítis67,68. El EMU puede aparecer en cualquier tipo de uveítis, aunque es más frecuente en las UP e UI que en las anteriores. Desde la aparición y el desarrollo de la tomografía de coherencia óptica (OCT), con la que se hace una medición cuantitativa del edema macular, el tratamiento de este proceso ha cambiado de forma radical y actualmente es una de las prioridades para evitar la pérdida de visión en la uveítis.
CorticoidesRecomendación 13. En el edema macular uveítico se sugiere utilizar corticoides sistémicos y, si se administran de forma local, usar la vía periocular o implantes de dexametasona o de fluocinolona. (Recomendación fuerte a favor.)
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No se sugiere utilizar triamcinolona intravítrea, dado que está fuera de indicación y existen alternativas eficaces, como los implantes de dexametasona y fluocinolona. (Recomendación débil en contra.)
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En cuanto a los métodos de inyección periocular, se sugiere utilizar el que más confianza le genere al especialista dependiendo de su experiencia, puesto que no se ha observado diferencia en su eficacia y en su seguridad. (Recomendación de BPC.)
Consideraciones de subgrupo
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En pacientes con glaucoma, especialmente, se debe tener precaución con los efectos adversos de los corticoides intravítreos (catarata y aumento de presión intraocular).
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En pacientes jóvenes fáquicos se debe valorar el riesgo de catarata con la administración intravítrea de triamcinolona, dexametasona y fluocinolona.
La RS de la literatura identificó un total de dos ECA que evalúan los corticoides sistémicos frente a control e interferón alfa67, y frente a ciclosporina oral54, y siete ECA que evalúan los corticoides locales: triamcinolona en inyección intravítrea69-73, inyección supracoroidal74 y periocular70. Además, se identificó un ECA que comparó tres métodos de inyección de triamcinolona (cánula subtenoniana posterior, método Smith y Nozik, e inyección del suelo de la órbita)75. Adicionalmente, se localizaron tres ECA que evaluaban los implantes de corticoides: FA en implante frente a corticoides sistémicos49,76, e inyección simulada77,78, e implante intravítreo de dexametasona frente a inyección periocular de acetónido de triamcinolona y a inyección intravítrea de acetónido de triamcinolona70. Sobre el estudio MUST, el GE indica que la dosis de 0,59mg utilizada en el implante no se encuentra comercializada actualmente en Europa; dado que esta alta dosis puede presentar importantes EA oculares, como elevación de la PIO y aparición de glaucoma, este estudio no ha sido incluido en el análisis. Teniendo en cuenta la calidad de esta evidencia y el balance entre efectos deseables e indeseables, que se ha considerado favorable a estas intervenciones (además de numerosas publicaciones fuera del cuerpo de evidencia revisado), a que su uso es avalado por la experiencia clínica del GE y por la existencia de un consenso generalizado sobre el uso de corticoides en la uveítis como base del tratamiento, se ha emitido una recomendación fuerte a favor del uso de los corticoides sistémicos y de los implantes de dexametasona y de FA en pacientes con EMU. También se ha emitido una recomendación débil en contra de la utilización de triamcinolona intravítrea debido a la existencia de alternativas con un mejor balance entre beneficios y riesgos para el tratamiento del EMU70, y de otras consideraciones sobre su falta de indicación autorizada en esta patología. El GE considera que el profesional debe utilizar el método de inyección de fármacos que mayor confianza le genere, para lo que emite una recomendación de BPC en base a evidencia de baja calidad y a su propio criterio. Por último, se han elaborado una serie de consideraciones clínicas relevantes relacionadas con subgrupos de pacientes basadas en el consenso y experiencia del GE. En general, el GE considera que no es probable que se generen inequidades en el acceso a los tratamientos con corticoides, ya que tanto los tratamientos sistémicos como los implantes están indicados y el uso de otros corticoides intraoculares que sean off-label no se contempla de forma habitual (pero se pueden usar). Así mismo, no parece que puedan existir barreras a la implementación en las diferentes vías de administración de los corticoides más allá de las asociadas a las instalaciones necesarias para la administración de inyecciones e implantes. La dosis de FA en implante de 0,59mg no es aceptable para su uso por su perfil de seguridad y no se encuentra comercializada. Por otro lado, aunque el uso de triamcinolona intravítrea podría no ser menos aceptable y factible, no se recomienda debido a que existen otros fármacos eficaces que sí están indicados para el EM en ficha técnica.
Una descripción detallada de la evidencia considerada y el proceso que ha llevado de la evidencia a las recomendaciones puede verse en el material suplementario (Anexo 2).
Inhibidores de la anhidrasa carbónicaRecomendación 14. En pacientes con edema macular uveítico leve, la utilización de acetazolamida se recomienda como una opción terapéutica para tratamiento de inicio y a corto plazo. (Recomendación de BPC.)
El GE ha emitido una recomendación de buena práctica clínica sobre el uso de acetazolamida en EMU leve basada en su experiencia y en la evidencia, de baja calidad, sobre su posible protección contra el deterioro de la AV79-81. En base a su propio criterio, el GE considera que no son probables problemas de equidad en la intervención, ya que el fármaco es muy accesible a cualquier especialista y a los pacientes. Considera además que es probable que no haya problemas de aceptabilidad en el tratamiento con acetazolamida, teniendo siempre en cuenta realizar una valoración global del paciente. La acetazolamida es un fármaco disponible en España y utilizado en muchos centros para el tratamiento del EMU en la práctica clínica, por lo que no son esperables barreras a su implementación. Los pacientes tratados con acetazolamida deben tener una valoración general y considerar patologías asociadas (renales, de iones) y el uso de fármacos concomitantes. Si el uso es prolongado, se realizará monitorización analítica con parámetros de función renal e iones.
Una descripción detallada de la evidencia considerada y el proceso que ha llevado de la evidencia a las recomendaciones puede verse en el material suplementario (Anexo 2).
Inmunomoduladores sintéticos convencionalesRecomendación 15. No existe evidencia suficiente para recomendar metotrexato, micofenolato, ciclosporinaA, tacrolimus o azatioprina para el tratamiento del edema macular uveítico; sin embargo, se sugieren como opción terapéutica en casos refractarios o como ahorradores de corticoides. (Recomendación de BPC.)
La evidencia identificada sobre metotrexato, micofenolato y ciclosporinaA es escasa y de baja o muy baja calidad52,82,83, pero el GE, en base a su propio criterio y a su experiencia, ha acordado emitir una recomendación de BPC a favor de su uso. Así mismo, no se identificó evidencia acerca del uso de tacrolimus y azatioprina en población con EMU; sin embargo, según el criterio y la experiencia del GE, estos tratamientos se incluyen en la recomendación a favor. Se identificaron dos ECA informados conjuntamente en un mismo artículo sobre el fármaco sirolimus58, pero dado que no se encuentra disponible en nuestro contexto, no se consideró pertinente emitir una recomendación sobre su uso. El GE considera que es aceptable y factible el uso de algunos de los fármacos revisados, como el metotrexato, el micofenolato, la ciclosporinaA, el tacrolimus y la azatioprina, que se utilizan en la práctica clínica habitual en casos en que el edema se acompaña de otros signos inflamatorios, aunque algunos no estén aprobados en ficha técnica. Indica también que el uso de sirolimus intravítreo y de ciclosporinaG en el momento actual no es factible, ya que estos fármacos no están comercializados. Si se utilizan fármacos sistémicos como metotrexato, micofenolato o ciclosporina, el GE considera necesario realizar una valoración general del paciente considerando patologías y fármacos concomitantes y monitorización periódica con analíticas de sangre (hemograma, bioquímica completa) y orina para vigilar los efectos secundarios.
Una descripción detallada de la evidencia considerada y el proceso que ha llevado de la evidencia a las recomendaciones puede verse en el material suplementario (Anexo 2).
Antiinflamatorios no esteroideosRecomendación 16. En pacientes con edema macular uveítico leve se sugiere la utilización de antiinflamatorios no esteroideos como una de las opciones terapéuticas coadyuvantes. (Recomendación de BPC.)
*Si bien los resultados en la evidencia sobre la eficacia de la indometacina tópica indican que podría tener cierta eficacia limitada en la resolución del edema macular uveítico, no está disponible para su uso en nuestro contexto.
La RS de la literatura identificó evidencia muy limitada sobre estos fármacos en personas con EMU. Un único ECA evaluó la indometacina tópica frente a placebo84, un fármaco sin disponibilidad en España, pero ha emitido una recomendación de BPC sobre el uso de los AINE en EMU leve en base a su experiencia clínica en mejoría de edemas leves. Además, se localizó un estudio sobre diclofenaco intravítreo cuya calidad de la evidencia se consideró muy baja, sin que el GE considerara emitir una recomendación dado que no es un fármaco que se utilice en la práctica clínica habitual. El GE, en base a su propio criterio, considera que las intervenciones con AINE son muy accesibles. No es probable que haya problemas de aceptabilidad en un tratamiento tópico, pero algunos clínicos y pacientes podrían estar en contra de una inyección intravítrea, debido a que conlleva más riesgos y se debe tener cierta experiencia para administrarla. Los AINE analizados en la literatura localizada no están disponibles/indicados en España. Los AINE usados en la práctica clínica habitual (nepafenaco, bromfenaco), aunque tienen un coste relativamente bajo, pueden presentar problemas al tener que ser financiados en su totalidad por el paciente y aumentar la inequidad en aquellos pacientes con menor capacidad económica.
Una descripción detallada de la evidencia considerada y el proceso que ha llevado de la evidencia a las recomendaciones puede verse en el material suplementario (Anexo 2).
Inmunomoduladores biológicosRecomendación 17. Se sugiere el uso de fármacos anti-VEGF intravítreos para el edema macular uveítico cuando exista una contraindicación para administrar corticoides. (Recomendación de BPC.)
Recomendación 18. En pacientes con edema macular uveítico se sugiere el uso de anticuerpos monoclonales inhibidores del TNFα, y más en concreto adalimumab, en base a los buenos resultados que existen en la práctica clínica. (Recomendación de BPC.)
Recomendación 19. El grupo elaborador considera que la baja calidad de la evidencia disponible no permite hacer una recomendación sobre rituximab, sarilumab o fármacos citotóxicos en pacientes con edema macular uveítico. (Recomendación de BPC.)
Si el edema macular uveítico es refractario:
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Se sugiere utilizar tocilizumab, o también considerar el uso de interferón alfa dependiendo de la experiencia de manejo del fármaco, dada la mayor presencia de eventos adversos y la dificultad de acceso al mismo. (Recomendación de BPC.)
La evidencia identificada sobre este grupo de fármacos muestra una certeza baja. Basándose en dos estudios que evalúan la inyección intravítrea de bevacizumab frente a la misma vía de administración de triamcinolona72,73, se ha emitido una recomendación de BPC a favor del uso de fármacos anti-VEGF para el tratamiento del EMU, en casos particulares cuando exista una contraindicación para la administración de corticoides, o aquellas formas de EMU en el contexto de uveítis cuya actividad está controlada. El GE considera, teniendo en cuenta la calidad baja de la evidencia y el balance entre riesgos y beneficios de las comparaciones entre intervenciones identificadas en la RS, que no es posible recomendar ni a favor ni en contra del uso de sarilumab85, tocilizumab86, rituximab y terapia citotóxica combinada87; sin embargo, en base a su propio criterio, sugiere el uso de tocilizumab en pacientes con EMU refractario. Esto aplica también al uso de interferón alfa subcutáneo, que requiere experiencia de uso y que presenta además, en algunos casos, dificultades de acceso. Además, en base al criterio y a la experiencia del GE, ha emitido una recomendación de BPC a favor del uso de adalimumab. El uso de fármacos biológicos puede no ser accesible a todos los especialistas, dependiendo del hospital, y puede disminuir la equidad, dado que no están aprobados en ficha técnica para el EMU, además de tener un coste elevado. Sin embargo, no habría inequidad para el paciente si el tratamiento es asumido por la farmacia hospitalaria. El GE considera que es probable que no haya problemas de aceptabilidad en cuanto a los tratamientos. En tanto a la factibilidad de su implementación, el GE considera que puede existir cierta complicación, dado que estos tratamientos no están aprobados en ficha técnica para el EMU y, por tanto, es necesaria autorización de la dirección del hospital para su utilización. En el caso particular del interferón alfa, su acceso es muy restringido en algunos hospitales y a algunos especialistas, por lo que podría presentar serias dificultades de uso.
Una descripción detallada de la evidencia considerada y el proceso que ha llevado de la evidencia a las recomendaciones puede verse en el material suplementario (Anexo 2).
DiscusiónLas uveítis y el edema macular uveítico constituyen un grupo heterogéneo de patologías en las que existe todavía una gran variabilidad terapéutica en la práctica clínica. Este hecho es debido en parte tanto a la propia patología como a la escasa evidencia científica al respecto, y, por tanto, a la falta de documentos de consenso en el tratamiento. El documento actual va dirigido a intentar unificar el manejo terapéutico de los pacientes con UA y no anteriores, no infecciosas, no neoplásicas y no asociadas a enfermedad desmielinizante, así como del edema macular uveítico no infeccioso. El tratamiento en estos casos es muy variado y depende a su vez del patrón clínico, de la etiología, de la gravedad y de los factores pronósticos de la uveítis. La creación de unidades multidisciplinares para el manejo conjunto de estas patologías, la formación continuada compartida entre especialidades y la publicación de datos en vida real sobre el manejo de estas patologías ha acortado distancias en la estandarización para el tratamiento los últimos años. Entre las limitaciones de este documento de recomendaciones es preciso señalar la baja calidad de la evidencia científica publicada, así como la heterogeneidad de la patología ocular inflamatoria incluida. Tras la RS de la evidencia científica disponible y la experiencia clínica aportada en el manejo de estos pacientes de un grupo multidisciplinar de especialistas en reumatología y oftalmología, se establecen una serie de recomendaciones de tratamiento, todas ellas encaminadas a facilitar el mejor conocimiento del problema, la reducción de la variabilidad injustificada y la actuación precoz y coordinada de todos los posibles especialistas implicados en el tema. Para la realización de este documento se han realizado tres preguntas clínicas de investigación. Se ha utilizado una síntesis cualitativa de la evidencia científica y técnicas de consenso que recogen el acuerdo de expertos en base a la evidencia científica y a su experiencia clínica. Las fases del proceso comprenden: la creación del grupo de trabajo multidisciplinar, la identificación de las áreas clave, la búsqueda bibliográfica, el análisis y la síntesis de la evidencia científica. La evaluación de la calidad de la evidencia y la graduación de la fuerza de las recomendaciones se realizó siguiendo la metodología del grupo internacional de trabajo Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation (GRADE)5.
El documento actual recoge un total de 19 recomendaciones sobre tratamiento formuladas y subdivididas en diferentes grupos terapéuticos y áreas: UA, no anteriores y edema macular uveítico. Dadas las limitaciones comentadas con anterioridad de este documento, ha sido importante tener en cuenta el criterio y la experiencia del GE en el manejo de estas patologías y su tratamiento para la formulación y la graduación de las recomendaciones. Por la heterogeneidad de la patología que nos ocupa, el GE aboga por la individualización terapéutica, teniendo en cuenta el tipo de inflamación ocular, la asociación con enfermedad sistémica y/o la necesidad de tratamiento de la misma, la presencia de marcadores de gravedad expuestos previamente en este documento, los factores pronósticos y las comorbilidades que puedan limitar líneas y opciones terapéuticas.
Se presenta el primer documento oficial de la SER de recomendaciones para el tratamiento de las uveítis y el edema macular uveítico de etiología no infecciosa y no asociadas a enfermedad desmielinizante. Pueden aplicarse directamente al sistema sanitario español como herramienta de ayuda y homogenización terapéutica en este conjunto heterogéneo de patologías inflamatorias oculares asociados o no a enfermedad sistémica.
FinanciaciónFundación Española de Reumatología.
Declaración de interesesEmma Beltrán Catalán ha recibido financiación de AbbVie, Bristol, Lilly, Celgene, Janssen, MSD, Novartis, Pfizer y UCB para la asistencia a cursos/congresos y honorarios en concepto de ponencias, y honorarios de Novartis, Celgene, Pfizer, Janssen y Lilly en concepto de consultoría.
Ricardo Blanco Alonso ha recibido financiación de AbbVie, Roche, Bristol, Lilly, Pfizer, MSD y Novartis para la asistencia a cursos/congresos y honorarios en concepto de ponencias, para financiación de programas educativos/cursos y en concepto de consultoría; además, ha participado en investigación financiada por AbbVie, Roche y Bristol.
Noé Brito García declara ausencia de conflicto de intereses.
Esperanza Pato Cour ha recibido financiación de Kern Pharma, Gedeon Richter, Nordic, Faes/Novartis y Amgen para la asistencia a cursos/congresos, y honorarios de Nordic, IMUSC, Media Events, AbbVie y Novartis en concepto de ponencias.
Alejandro Gómez Gómez ha recibido financiación de Pfizer, Gedeon Richter, Menarini, Janssen, Novartis, Amgen y Lilly para la asistencia a cursos/congresos; honorarios de Janssen y Sanofi Genzyme en concepto de ponencias; ha participado en investigación financiada por PORIB e IMS Health, y ha realizado consultoría para UCB.
Santiago Muñoz Fernández ha recibido financiación de AbbVie en concepto de dotación significativa de material a la unidad o servicio y ayuda económica para la financiación de una investigación.
David Díaz Valle ha recibido financiación de Bausch & Lomb, Tedej-Meiji, Esteve, Zeiss para la asistencia a cursos/congresos, y honorarios de Bausch & Lomb, AbbVie, Thea, Allergan y Esteve en concepto de ponencias.
Marisa Hernández Garfella ha recibido financiación de AbbVie para la asistencia a cursos y congresos, y honorarios de AbbVie y UCB en concepto de ponencias.
El grupo elaborador del presente trabajo quiere manifestar su agradecimiento a Mercedes Guerra Rodríguez, documentalista de la SER, por su colaboración en las estrategias de búsqueda de la evidencia. Además, agradecen expresamente a los/as doctores/as Lucía Martínez-Costa Pérez, Víctor Llorens Bellés, Olga Maíz Alonso y Ángel María García Aparicio como expertos revisores del documento, por su revisión crítica y sus aportaciones al mismo.
También quieren agradecer al Dr. Federico Diaz González, director de la Unidad de Investigación de la SER, por su participación en la revisión del manuscrito final y por contribuir a preservar la independencia de este documento.
Se puede consultar material adicional a este artículo en su versión electrónica disponible en doi:10.1016/j.reuma.2023.07.002.
