Los pacientes con AR reciben tratamiento con FAMEsc, FAMEb, o FAMEsd con el objetivo de conseguir la remisión clínica o, en su defecto, una enfermedad de baja carga inflamatoria. Durante el curso del tratamiento se tienen en consideración los parámetros de eficacia y de seguridad. Existe cierta evidencia obtenida de que el uso de FAMEb y FAMEsd está asociado a un incremento de las tasas de infección comparado con FAMEsc y/o placebo. Los datos provienen tanto de ECA como de datos de vida real poscomercialización. En ocasiones, en estos estudios de vida real no se recogen las comorbilidades existentes o los fármacos concomitantes (glucocorticoides, entre otros) de estos pacientes que, sin duda, influyen en una mayor o menor tasa de infecciones. La mayor susceptibilidad a las infecciones en pacientes con AR se ha atribuido a la fisiopatología de la enfermedad, las comorbilidades asociadas, los factores relacionados con el estilo de vida como el tabaquismo y la obesidad, y el uso de fármacos como los glucocorticoides y los inmunomoduladores16.

Los pacientes con AR tratados con FAMEb a dosis estándar (con o sin FAMEsc) presentan una mayor incidencia de infecciones graves en comparación con los tratados con FAMEsc (OR: 1,31; IC95%: 1,09 a 1,58). Por tanto, es aconsejable un cribado previo al inicio, una indicación que valore de manera individualizada cada caso y una monitorización frecuente de los parámetros clínicos y biológicos17.

Por lo que respecta a los FAMEsd, los datos muestran que la seguridad a corto y a largo plazo de los inhibidores de las JAK era comparable a la de los FAMEb. Como agentes inmunosupresores potentes, las tasas de incidencia de infecciones, incluidas las infecciones oportunistas, son comparables con las de los FAMEb, con la excepción de la tasa de infecciones por herpes zoster, que es ligeramente superior para los inhibidores de las JAK. Los análisis de los ECA posteriores de tofacitinib, baricitinib y upadacitinib han sugerido un posible patrón de riesgo de infección dependiente de la dosis18. Así pues, en el contexto actual está demostrado que los JAKi son claramente superiores en eficacia respecto a placebo en la mejora de signos, de síntomas y de la calidad de vida relacionada con la salud en pacientes con AR a corto plazo. Sin embargo, los análisis de seguridad han demostrado que el riesgo de presentar efectos adversos e infecciones es levemente superior con los cuatro FAMEsd: tofacitinib, baricitinib, upadacitinib y filgotinib, especialmente en lo que se refiere a la reactivación de herpes zoster19.

La percepción de seguridad de los JAKi ha cambiado después de la publicación de los resultados del estudio de seguridad poscomercialización ORAL Surveillance. Debido a posibles problemas de seguridad observados con las dosis más altas de tofacitinib, la FDA ordenó este estudio, que compara tofacitinib 5mg y 10mg dos veces al día con los anti-TNF en pacientes con AR activa y respuesta insuficiente al metotrexato. De manera similar, debido a datos iniciales que sugerían un aumento del riesgo de eventos tromboembólicos con las dosis más altas de baricitinib, la FDA solicita dos estudios de seguridad postmarketing que están todavía en desarrollo. El ORAL Surveillance incluyó a pacientes con ≥50años de edad y que tenían al menos un factor de riesgo cardiovascular. Los dos objetivos principales fueron los eventos cardíacos adversos mayores y las neoplasias malignas, excluyendo el cáncer de piel no melanoma. Otros eventos cardiovasculares, incluidos el tromboembolismo venoso, la trombosis venosa profunda y el embolismo pulmonar y las infecciones, se incluyeron como objetivos secundarios. El estudio se diseñó como una comparación de no inferioridad con el margen de no inferioridad establecido como el límite superior del IC95% en <1,8 para la comparación primaria entre las dos dosis combinadas de tofacitinib frente a los anti-TNF6.

El estudio no logró alcanzar su objetivo principal, es decir, el tofacitinib no demostró la no inferioridad frente a los anti-TNF para los MACE y las neoplasias malignas. El límite superior para ambos cruzó el margen de 1,8. Además, hubo un aumento en la incidencia de tromboembolismo venoso, trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar con tofacitinib, observado principalmente en el grupo de 10mg20. El riesgo de infección también aumentó con ambas dosis de tofacitinib frente a los inhibidores del TNF, sobre todo el herpes zoster21.

Más recientemente, el Comité Europeo de Farmacovigilancia (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee [PRAC]) ha emitido una recomendación basada en estos resultados para minimizar los riesgos en pacientes con enfermedades inflamatorias y uso de FAMEsd. Estos riesgos se consideran efectos de clase para todos los FAMEsd indicados en enfermedades inflamatorias. En caso de tratar algún paciente con alguno de los factores de riesgo mencionados, por no disponer de otra alternativa terapéutica, se deberá reducir la dosis22.

Una de las medidas más efectivas para minimizar riesgos manteniendo la eficacia ha sido la optimización de la dosis de fármacos, una vez conseguido el objetivo terapéutico y guiados por el estado clínico, serológico/biológico, o por métodos de imagen. La optimización garantiza una dosis óptima de fármaco, con una reducción de posibles efectos adversos atribuidos a este. Sin embargo, la evidencia de su balance beneficio/riesgo debería ser mejor evaluada. Además, la observación de que los pacientes de edad avanzada frágiles presentan tasas de infección más elevada que los pacientes de menor edad ha incrementado las medidas de precaución en esta población23-25.

De este modo, existe una necesidad clara de analizar la evidencia disponible sobre el riesgo de aparición de infecciones graves asociadas al uso de los fármacos biológicos y sintéticos dirigidos utilizados con estos pacientes.

Recomendación 4. En pacientes con AR que vayan a iniciar tratamiento con FAME biológico o con FAME sintético dirigido, se recomienda hacer una evaluación holística previa del riesgo de infección considerando factores como la edad, el tratamiento concomitante y la existencia de comorbilidades y la administración de vacunas para estimar correctamente los potenciales factores de riesgo de infección grave. (Recomendación de BPC.)

Recomendación 5. En pacientes con AR sin factores de riesgo de infección se podrían utilizar los FAME biológicos o sintéticos dirigidos de manera segura, (Recomendación débil a favor.)

Recomendación 6. En pacientes con AR de edad ≥65años y con comorbilidad pulmonar o antecedentes de tabaquismo se sugiere la utilización de los inhibidores de las JAK únicamente en el caso de que no existan alternativas terapéuticas adecuadasa. (Recomendación de BPC.)

Recomendación 7. En pacientes con AR que presenten factores de riesgo de aparición de infección grave, en los que se tenga que utilizar FAME sintéticos dirigidos, se sugiere utilizar la dosis más baja y controlar el resto de factores de riesgo. (Recomendación de BPC.)

La hepatitis B es una enfermedad inmunomediada producida por el virus de la hepatitisB (VHB). En ella se va a producir una respuesta citotóxica y humoral frente a los hepatocitos infectados que desencadena una citólisis y da lugar a la hepatitis. Por lo tanto, es muy importante el estado inmune del paciente que la padece, ya que la respuesta frente al virus y la replicación viral depende de que sea competente.

La positividad del HBsAg durante más de 6meses es el marcador de la infección crónica por el VHB. La hepatitisB crónica es un proceso dinámico, entre la replicación del virus y la respuesta inmunológica del huésped. Dado que es un virus no citopático, la lesión hepática se produce por la respuesta inmune, y el incremento en el nivel de transaminasas indica la presencia de inflamación (hepatitis)40.

Para identificar la infección por hepatitisB se debe determinar la presencia del anticuerpo frente al antígeno del core del VHB (anti-HBc) y el antígeno de superficie del VHB (HBsAg). En todos los pacientes con Ac anti-HBc positivo se debe determinar, además, si el HBsAg es negativo, el Ac anti-HBs (seroconversión anti-HBs). En los pacientes con hepatitisB crónica es importante la determinación del HBeAg y de su anticuerpo, anti-HBe, ya que las formas con HBeAg positivo o negativo tienen un comportamiento evolutivo diferente y su tratamiento puede ser distinto y cuantificar el ADN viral mediante PCR (marcador de replicación viral y único modo de detección de infecciones ocultas en pacientes con anti-HBc positivo y antígeno anti-HBs negativo).

En su historia natural se pueden diferenciar cuatro fases de infección activa, no necesariamente secuenciales (tabla 3), y una fase de curación funcional.

• 1.

  Fase de infección crónica HBeAg positivo (antes, de inmunotolerancia). Se caracteriza por la presencia de HBeAg, niveles muy elevados de ADN-VHB, valores normales de ALT, actividad necroinflamatoria leve o hígado normal en la biopsia hepática y progresión lenta o nula de la fibrosis. Esta fase es típica de gente joven (<40años) que ha adquirido el virus por transmisión vertical, cuando el sistema inmune está aún inmaduro.

• 2.

  Fase de hepatitis crónica o actividad inmune HBeAg positivo. Se caracteriza por la presencia de HBeAg, un descenso del nivel de ADN-VHB con respecto a los observados en la fase previa, unos valores de ALT elevados o fluctuantes y un aumento de la actividad histológica con progresión de la fibrosis.

• 3.

  Fase de hepatitis crónica HBeAg negativo. En algunos pacientes con infección crónica por VHB la actividad inflamatoria persiste en ausencia de positividad del HBeAg. Este fenómeno se debe, en la mayoría de las ocasiones, a una infección por virus que presentan ciertas mutaciones del genoma que impiden que los hepatocitos infectados produzcan HBeAg. La hepatitisB crónica HBeAg negativo es muy frecuente en el área mediterránea y en Oriente, y constituye actualmente la forma más común de hepatitisB crónica en nuestro medio.

• 4.

  Fase de infección crónica HBeAg negativo (antes, portador inactivo). Se define por tener HBeAg negativo y anti-HBe positivo, valores de ALT persistentemente normales con niveles bajos de ADN-VHB (en general, inferiores a 2.000UI/ml). La cuantificación de nivel de HBsAg (qHBsAg) puede ser útil para diferenciar esta fase de los pacientes en zona gris (ALT normal o <1,5 veces el límite superior de la normalidad con ADN-VHB oscilante >20.000UI/ml). Los niveles de qHBsAg inferiores a 1.000UI/ml son altamente sugestivos de infección crónica HBeAg negativo. El pronóstico a largo plazo de los pacientes en esta fase, en general, es bueno, si bien en ocasiones se producen reactivaciones de la infección con elevaciones del nivel de ADN-VHB y de ALT, por lo que es recomendable monitorizar estos parámetros al menos una vez al año.

• 5.

  Fase de curación funcional tras la pérdida de HBsAg. Se define por HBsAg negativo con o sin anti-HBs, anti-HBc positivo y se caracteriza por valores normales de ALT y, por lo general, niveles indetectables de ADN-VHB en suero. La pérdida de HBsAg en pacientes sin fibrosis avanzada se asocia con un riesgo mínimo de cirrosis, descompensación y carcinoma hepatocelular (CHC), y una mejoría en la supervivencia.

Las personas con infección crónica (HBsAg positivo) o con contacto previo con el VHB (HBsAg negativo y anti-HBc positivo con independencia del anti-HBs) que reciben tratamientos inmunosupresores o fármacos biológicos están expuestas a una reactivación de la infección, cuya gravedad puede ir desde una elevación asintomática y transitoria de las transaminasas hasta una hepatitis fulminante.

La reactivación del VHB se define como un aumento en la replicación viral (generalmente >1log de ADN-VHB) en personas con carga viral detectable o como la positividad del ADN-VHB en personas con carga viral indetectable o infección resuelta. Se han descrito factores relacionados con el huésped, con el virus y con el tipo de tratamiento inmunosupresor que se asocian con un riesgo mayor de reactivación del VHB. El nivel de inmunosupresión necesario para producir reactivación en pacientes con HBsAg positivo es menor que en aquellos con HBsAg negativo y anti-HBc positivo.

En situaciones de inmunosupresión, los pacientes con un patrón serológico de infección crónica o curación funcional pueden tener una elevación de la carga viral en sangre (lo que se conoce como reactivación), con reaparición de los antígenos de superficie y elevación de las transaminasas, que pueden llegar a producir hepatitis aguda o incluso fulminante41.

El tratamiento de la AR incluye fármacos inmunomoduladores e inmunosupresores (FAME) que han cambiado el pronóstico de la enfermedad. Sin embargo, es prioritario conocer cuál es el riesgo de estos tratamientos, ya que la inhibición de determinadas vías inflamatorias también puede producir reactivación de infecciones que previamente habían sido frenadas por un sistema inmune competente. Se han observado casos de reactivación de VHB en pacientes con AR en relación con la administración de FAMEsc42, o con FAMEb43 o FAMEsd. Pero es necesario conocer cuál es el riesgo real de activación con todos los fármacos utilizados.

Recomendación 8. En pacientes con AR que vayan a iniciar tratamiento con FAME biológicos o FAME sintéticos dirigidos se recomienda pedir su status serológico del estado de la hepatitisB mediante la determinación de HBsAg y anti-HBc. (Recomendación de BPC.)

Recomendación 9. En caso de HBsAg positivo, los pacientes deben ser remitidos al especialista para la evaluación y el diagnóstico de la fase de infección por VHB en la que se encuentran. En caso de HBsAg negativo y anti-HBc positivo se debe completar el estudio con la determinación de ADN-VHB y, si este es detectable, los pacientes deben manejarse como el grupo de HBsAg positivo. (Recomendación de BPC.)

Recomendación 10. En pacientes con AR con patrón de portador inactivo o curación funcional por VHB se sugiere utilizar anti-TNF alfa, inhibidores de IL-6R o inhibidores de las JAK. (Recomendación de BPC.)

Recomendación 11. En pacientes con AR con patrón de infección crónica o curación funcional por VHB se sugiere evitar rituximab y, aunque la evidencia disponible es insuficiente, el grupo elaborador sugiere evitar también abatacept si no se quiere dar profilaxis. (Recomendación débil en contra.)

Recomendación 12. En aquellos pacientes con patrón de infección crónica o curación funcional por VHB, en los que se considere necesario el tratamiento con rituximab o abatacept, el grupo elaborador sugiere la utilización de profilaxis de reactivación del VHB. (Recomendación de BPC.)

Recomendación 13. En pacientes con AR con patrón de infección crónica o curación funcional por VHB tratados con FAME biológicos o sintéticos dirigidos, en los que no se haya dado profilaxis para la reactivación viral, es necesario monitorizar las enzimas hepáticas cada 3 meses. (Recomendación de BPC.)

Recomendación 14. En pacientes con hepatitis crónica por VHB se recomienda valorar el inicio de profilaxis de reactivación (junto con el hepatólogo) antes de iniciar el tratamiento. (Recomendación de BPC.)

La RS ha identificado solo estudios observacionales44-63, muchos de ellos retrospectivos, donde la mayoría van en la misma línea, mostrando que el riesgo de reactivación del VHB en pacientes con infección pasada es muy bajo cuando reciben tratamiento con anti-TNF, anti-IL-6R y FAMEsd. El uso de este tipo de fármacos en el manejo de la AR ha mostrado de sobra sus beneficios a nivel articular y sobre la mortalidad y el riesgo cardiovascular. La recomendación es débil por la escasa cantidad de estudios y por la calidad de la evidencia disponible, pero va a favor del tratamiento con estos fármacos, ya que los beneficios superan los riesgos de reactivación del VHB.

En cuanto al uso de abatacept y rituximab, si bien los datos no son concluyentes por los tipos de estudios identificados —con probable sesgo de selección de los pacientes—, el mecanismo de acción de dichos fármacos y las recomendaciones de los grupos de expertos, unido a que se dispone de otros fármacos que parecen ser más seguros, hace que no sea recomendable su uso en pacientes con historia de infección pasada por VHB si no se puede dar profilaxis. En el caso de rituximab, el grupo elaborador, en base a la evidencia identificada, los documentos de consenso y su propio criterio, considera que la relación riesgo-beneficio aconseja no utilizarlo en estos pacientes a menos que se inicie previamente profilaxis para evitar la reactivación del VHB, y que la profilaxis debe extenderse al menos un año después de la finalización del tratamiento con rituximab.

Por último, el grupo elaborador considera que no hay suficiente evidencia para emitir recomendaciones de tratamiento en pacientes con infección crónica por VHB, aunque se precisa que puede ser beneficiosa la valoración de profilaxis junto con el hepatólogo. Esto podría mejorar las posibilidades de tratamiento de los pacientes.

Una descripción detallada de la evidencia considerada y el proceso que ha llevado de la evidencia a las recomendaciones puede verse en el material suplementario.

El herpes zoster (HZ) es causado por el virus de la varicela-zoster, el mismo virus que causa la varicela. Después de haber tenido varicela, el virus permanece inactivo en los ganglios dorsales, cerca de la médula espinal. El virus se mantiene controlado, pero cuando esta se altera, el virus puede reactivarse como HZ o «culebrina», que se caracteriza por una erupción vesicular dolorosa y unilateral, generalmente en un solo dermatoma que puede diseminarse en casos de inmunodepresión profunda. El HZ causa mucha morbilidad, incluyendo dolor, depresión y discapacidad a largo plazo en forma de neuralgia posterapéutica, dolor que continúa después de que la erupción haya disminuido o desaparecido.

Las tasas de incidencia de HZ en la población general sana de entre 50 y 59años son de 6,7 casos por cada 1.000 personas-año64, y entre los 60 y LOS 90años es aproximadamente de 10 casos por cada 1.000 personas-año en el grupo no vacunado65. El riesgo y la severidad del HZ aumenta con la edad y en situaciones en las que se altera sobre todo la inmunidad celular, que es responsable de mantener el virus de la varicela bajo control, como el lupus eritematoso sistémico (LES) y la AR. En el LES y la AR las tasas de incidencia por 1.000 pacientes-año son cerca de 20 y 13 casos, respectivamente66,67.

Las medicaciones antivirales aprobadas para el tratamiento del HZ incluyen el aciclovir, el valaciclovir o el famciclovir, que reducen la gravedad y la duración del HZ, pero es posible que no prevengan el dolor causado por el HZ o el desarrollo de la neuralgia postherpética, que puede persistir durante años y puede ser refractaria al tratamiento68.

El aumento del riesgo de infección por HZ de las enfermedades inmunomediadas puede estar causado por la misma enfermedad inflamatoria, así como por la utilización de tratamientos inmunosupresores. Este aumento se ha descrito asociado a la utilización de los corticoides, sobre todo en relación con la dosis y los FAME, que se relacionan con su mecanismo de acción. Los FAMEb incrementan el riesgo de HZ comparado con los FAMEsc, y los FAMEsd pueden llegar a incrementarlo hasta 3veces más.

Recomendación 15. En pacientes con AR que vayan a iniciar tratamiento con FAME biológico o FAME sintético dirigido se recomienda hacer una evaluación del riesgo de reactivación de infección por herpes zoster como son: la edad, el estado de vacunación, el tratamiento concomitante con esteroides y su dosis, la presencia de otras comorbilidades y los antecedentes de infección previa. (Recomendación de BPC.)

Recomendación 16. En pacientes con AR en tratamiento con fármacos modificadores, ya sea clásicos, biológicos o sintéticos dirigidos, se recomienda evitar la administración de la vacuna con virus atenuados por el riesgo de infección zoster asociado a la inmunosupresión. (Recomendación de BPC.)

Recomendación 17. En pacientes con AR que van a iniciar tratamiento con FAME biológico se recomienda valorar la necesidad de vacunación según el tratamiento indicado y la presencia de otros factores de riesgo descritos anteriormente. (Recomendación de BPC.)

Recomendación 18. En pacientes con AR que van a iniciar tratamiento con FAME sintéticos dirigidos se recomienda la vacunación con vacuna recombinante frente a herpes zoster. (Recomendación de BPC.)

La RS ha identificado un total de 15 estudios que incluyen RS29,69,70, ECA71-75 y estudios observacionales39,76-81 y que se han centrado en evaluar la reactivación de la infección por herpes zoster, la diseminación de la infección a otras zonas y la aparición de eventos graves como la neuralgia postherpética. Ninguno de los estudios identificados registró ningún caso de neuralgia postherpética. Se han incluido consideraciones adicionales derivadas de dos estudios más21,82.

La evidencia resulta concluyente respecto a la frecuencia de infección por HZ en pacientes tratados con FAMEb/sd en comparación con los FAMEsc o entre ellos. Consideraciones adicionales del estudio ORAL Surveillance evidenciaron un aumento del riesgo de reactivación del HZ en los pacientes mayores de 65años frente a los que tenían entre 50 y 65años, en todos los grupos de tratamiento. Sin embargo, el grupo elaborador ha considerado el balance beneficio-riesgo favorable a favor de la utilización de los FAMEb/sd en pacientes con AR, ya que estos fármacos tienen grandes beneficios para el paciente, sin suponer un riesgo elevado de reactivación del HZ, en la mayoría de los casos y sobre todo ahora que existe una vacuna recombinante.

El grupo elaborador ha tenido en cuenta estudios de seguridad y registros que han identificado otros factores que influyen en el riesgo de reactivación del HZ. La edad, el sexo, el uso de glucocorticoides (GLC), el lugar de origen (Asia frente a Europa) o las infecciones previas son factores que aparecen asociados con el incremento del riesgo de HZ66,67,83,84.

En general, las vacunas vivas atenuadas deben evitarse en pacientes en terapia inmunosupresora, ya que estas vacunas contienen microorganismos vivos atenuados que teóricamente podrían causar infecciones en la población inmunodeprimida. En cuanto a la vacunación contra el HZ, un estudio en pacientes con enfermedades inmunomediadas ha evaluado la seguridad de la vacuna viva atenuada. En pacientes de 60años o más tratados con inmunosupresores, incluidos FAMEb, no se demostró ningún aumento en la incidencia de HZ relacionado con la vacuna en los primeros días después de la vacunación85. Finalmente, la actualización del año 2019 de las recomendaciones de la EULAR sobre la vacunación en pacientes con enfermedades inmunomediadas también recoge recomendaciones similares sobre la vacunación del HZ10.

Así, el grupo elaborador, en base a la evidencia, a la experiencia clínica y a su propio criterio, ha emitido una recomendación que va a favor de evaluar los posibles riesgos de reactivación de la infección por HZ y otra en contra de la administración de la vacuna con virus atenuados debido a la inmunosupresión y a que ya existe una vacuna recombinante. Además, se ha emitido una recomendación de BPC a favor de la vacuna recombinante antes del tratamiento con FAMEb, dependiendo de los factores de riesgo, y otra a favor de la vacuna antes de los FAMEsd en todos los casos. Al existir una vacuna recombinante apta para todos, el GE ha desechado la posibilidad de no recomendar ciertos tratamientos en pacientes con riesgo elevado de reactivación de HZ.

No se han encontrado datos sobre el efecto de la vacuna recombinante en la reducción de la incidencia del HZ en pacientes con AR tratados con FAMEb o FAMEsd.

Una descripción detallada de la evidencia considerada y el proceso que ha llevado de la evidencia a las recomendaciones puede verse en el material suplementario.

La asociación entre cáncer y AR se describió por primera vez en 1978 al identificar que los pacientes con AR tenían un riesgo elevado de linfoma86. Desde entonces se han publicado múltiples estudios sobre la incidencia de cáncer en pacientes con AR, en ocasiones con resultados dispares. Un metaanálisis de 2015, que incluyó 23 estudios observacionales en los que se comparaba el riesgo de cáncer en pacientes con AR frente a la población general, calculó una tasa de incidencia estandarizada (SIR) global de todos los tipos de cáncer de 1,09 (IC95%: 1,06 a 1,13) para pacientes con AR87. La SIR global para linfoma fue de 2,46 (IC95%: 2,05 a 2,96), de 3,21 (IC95%: 2,42 a 4,27) para el linfoma Hodgkin, y de 2,26 (IC95%: 1,82 a 2,81) para el linfoma no Hodgkin. También se sugirió que existe un riesgo incrementado de melanoma en pacientes con AR (SIR: 1,23; IC95%: 1,01 a 1,49), aunque un análisis más reciente de varios registros europeos no ha confirmado esta asociación88.

Tras el gran aumento de fármacos inmunosupresores disponibles para el tratamiento de la AR, se ha despertado interés sobre el efecto que las nuevas terapias puedan tener sobre el desarrollo de cáncer. Existen numerosos registros y cohortes observacionales en donde se ha podido analizar la relación de las terapias biológicas con el desarrollo de cáncer en pacientes con AR89-93. La evidencia procedente de estos estudios observacionales no muestra que exista un aumento en el riesgo de cáncer en general, pero es posible que sí lo haya para neoplasias específicas94. Por ello, se requiere una evaluación específica del riesgo de ciertos cánceres en pacientes con AR tratados con terapias avanzadas, incluyendo el cáncer de piel y las neoplasias hematológicas.

Recomendación 19. En pacientes con AR que vayan a empezar un tratamiento con FAME biológico o sintético dirigido se deben tener en cuenta los antecedentes de cáncer. (Recomendación de BPC.)

Recomendación 20. En pacientes con AR y antecedentes de cáncer de piel no melanoma, que necesiten tratamiento con FAME biológico o sintético dirigido, se recomienda un seguimiento dermatológico periódico para detectar recidivas. (Recomendación de BPC.)

Recomendación 21. En pacientes con AR y edad avanzada, en los que se considere necesario iniciar el tratamiento con FAME sintético dirigido, se recomienda una revisión médica periódica para descartar la aparición de cáncer de piel no melanomab. (Recomendación de BPC.)

Recomendación 22. En pacientes con AR y antecedentes de cáncer hematológico/linfoma que requieren terapia biológica se recomienda usar preferentemente rituximab. (Recomendación de BPC.)

Recomendación 23. No existe evidencia suficiente para recomendar el uso de anti-TNF o FAME sintéticos dirigidos en pacientes con antecedentes de cáncer hematológico. (Recomendación de BPC.)

La RS ha identificado 15 estudios que incluyen 3RS82,95,96, un ECA y un estudio de extensión6,97 y 12 estudios observacionales37,98-108 con datos sobre el desarrollo de melanoma, de cáncer de piel no melanoma y de los diferentes tipos de cáncer hematológico.

Los estudios con FAMEb no muestran un mayor riesgo de cáncer de piel o hematológico en pacientes que reciben biológicos frente a FAMEsc, salvo por abatacept, que en varios estudios ha mostrado un riesgo ligeramente más elevado de cáncer de piel no melanoma82,104.

Los ensayos clínicos con FAMEsd no han mostrado un mayor riesgo de desarrollo de cáncer de piel no melanoma6,95, aunque sí parece haber una tendencia. En la RS de Sepriano et al.82 no se analizó específicamente este desenlace, pero sí se revisaron de forma general los aspectos de seguridad de los estudios incluidos, señalando que hubo un mayor número de casos de cáncer de piel no melanoma en pacientes tratados con JAKi en comparación con los tratados con placebo o comparador activo. La RS de Solipuram et al.95 no encontró un aumento significativo de cáncer de piel no melanoma en pacientes tratados con JAKi. En el estudio ORAL Surveillance6, tofacitinib no alcanzó criterios de no inferioridad para el desarrollo de cáncer en comparación con los anti-TNF. En el subanálisis posterior se detectó un aumento no significativo del cáncer de piel no melanoma en pacientes que recibieron tofacitinib en comparación con los anti-TNF, tanto cuando se comparaban ambas dosis de tofacitinib juntas como por separado. Además, en este subanálisis se detectó que en el grupo de 2.911 pacientes que recibieron tofacitinib (ambas dosis) ocurrieron 10 linfomas en comparación con un único caso de linfoma en los 1.451 pacientes que recibieron anti-TNF97. En el estudio STAR-RA108 en vida real, la HR para aparición del cáncer de piel no melanoma en pacientes tratados con tofacitinib en comparación con los pacientes que recibieron anti-TNF fue de 1,15 (IC95%: 0,96 a 1,39). En este estudio también se evaluó la aparición de cánceres linfáticos y hematopoyéticos, siendo la HR para tofacitinib en comparación con anti-TNF de 0,91 (IC95%: 0,53 a 1,58); sin embargo, este estudio tiene el inconveniente de que la duración del tratamiento es mucho menor que la del estudio ORAL Surveillance, por lo que los resultados no son concluyentes.

En cuanto a la recomendación formulada para pacientes de edad avanzada, es cierto que todos los FAME utilizados en el tratamiento de la AR (incluso el metotrexato) se asocian con un pequeño riesgo incremental de cáncer de piel no melanoma. Esta recomendación se hace solo por el comunicado de la Agencia Española del Medicamente con la que el GE no está de acuerdo, y se ha propuesto a la SER hacer una sugerencia de eliminación22.

Las recomendaciones emitidas son débiles debido a que la calidad de la evidencia disponible fue baja o moderada. En todo caso, la evidencia apoya el uso de fármacos biológicos y JAKi para el tratamiento de la AR, ya que los beneficios para el control y el pronóstico de la enfermedad superan ampliamente el riesgo de cáncer.

Una descripción detallada de la evidencia considerada y el proceso que ha llevado de la evidencia a las recomendaciones puede verse en el material suplementario.

Distintos estudios epidemiológicos han mostrado que los pacientes con AR tienen de 2 a 3 veces más riesgo de enfermedad tromboembólica (ETE) que la población general, incluso cuando se realiza un ajuste estadístico con factores de confusión, como es la presencia de otros factores de riesgo cardiovascular109. De hecho, se ha establecido una interdependencia entre inflamación y la elevación de determinadas citoquinas proinflamatorias, como IL-6 e IL-8, y la activación de vías de coagulación responsable de la tendencia trombótica. Además, se ha descrito que en relación con la inflamación mantenida se produce disfunción endotelial y estasis venosa que favorecen la activación de la cascada de la coagulación110-112.

Dada la vinculación con la actividad inflamatoria de la enfermedad, el uso de fármacos capaces de controlarla reduce el riesgo de ETE pero no lo elimina completamente, y se han descrito ETE durante el tratamiento con distintos FAMEsc/b/sd70,82,113. En la AR, además de los factores de riesgo clásicos de ETE, como el sedentarismo, la obesidad, el estado posquirúrgico, la ingesta de anticonceptivos o inhibidores de la COX2, se debe tener en cuenta de que uno de los factores más importantes es la actividad de la enfermedad, por lo que su reducción, independientemente del tratamiento, debe ser un factor de prevención de la ETE114.

Surge, pues, como una necesidad, el analizar la evidencia disponible sobre el riesgo de ETE asociado con el uso de los fármacos biológicos y sintéticos dirigidos, para mejorar la atención de nuestros pacientes.

Recomendación 24. En pacientes con AR que vayan a iniciar tratamiento con FAME biológico o FAME sintético dirigido se recomienda hacer una evaluación previa para estimar la presencia de factores de riesgo de enfermedad tromboembólica. (Recomendación de BPC.)

Recomendación 25. En pacientes con AR sin factores de riesgo de enfermedad tromboembólica se podrían utilizar, indistintamente, los FAME biológicos o los FAME sintéticos dirigidos. (Recomendación débil a favor.)

Recomendación 26. En pacientes con AR con factores de riesgo elevados de enfermedad tromboembólica se sugiere utilizar los FAME sintéticos dirigidos con precauciónc. (Recomendación de BPC.)

Recomendación 27. En pacientes con AR que presenten factores de riesgo de enfermedad tromboembólica en los que se tenga que utilizar FAME sintéticos dirigidos se sugiere utilizar la dosis más baja y controlar el resto de factores de riesgod. (Recomendación débil a favor.)

La RS ha identificado 23 estudios que incluyen 5RS70,82,115-117, 2ECA118,119 y 16 estudios, entre análisis de extensión a largo plazo, registros o bases de datos administrativas y otros observacionales77,79,120-132, que evalúan el riesgo de eventos tromboembólicos venosos (TEV), incluida la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP). Los estudios con FAMEb van en la misma línea, mostrando un riesgo de evento tromboembólico similar en los pacientes que los reciben frente a placebo o FAMEsc. En los estudios con FAMEsd se mantiene el riesgo, aunque se observa una mayor tendencia, que no alcanza la significación estadística, en los grupos con mayor riesgo cardiovascular y con mayores dosis. Sin embargo, el estudio Oral Surveillance en población mayor de 50años con factores de riesgo de enfermedad cardiovascular ha demostrado un aumento de la incidencia de ETE del tofacitinib comparado con los anti-TNF y sobre todo con las dosis altas de 10mg dos veces al día. Todos los ETE se produjeron en pacientes con factores de riesgo significativo, sobre todo el haber tenido un evento de estas características previo. Los factores de riesgo para la EP en los grupos de tratamiento incluyeron antecedentes de TEV, uso de anticonceptivos orales o terapia hormonal sustitutiva, un índice de masa corporal ≥30kg/m2, una edad ≥65años y antecedentes de hipertensión129,133. Aunque este estudio se limita al tofacitinib hasta disponer de más información de las otras moléculas con un mecanismo de acción parecido, en pacientes con riesgo de ETE según la resolución del PRAC no se debe utilizar si hay otras alternativas.

Las recomendaciones emitidas son débiles o de buena práctica clínica debido a la calidad de la evidencia disponible, pero van a favor de la utilización de estos fármacos, que pueden tener grandes beneficios para el paciente, sin suponer un riesgo elevado de evento tromboembólico. Sin embargo, el GE destaca la importancia de las evaluaciones previas de los pacientes para estimar si existen factores de riesgo de enfermedad tromboembólica, en cuyo caso se sugiere la conveniencia de evitar los FAMEsd.

Una descripción detallada de la evidencia considerada y el proceso que ha llevado de la evidencia a las recomendaciones puede verse en el material suplementario.

Hay un especial interés sobre la infección por el virus del papiloma humano (VPH) y la enfermedad precancerosa y cambios cervicales cancerosos en mujeres con AR en relación con los efectos de la AR y la terapia inmunosupresora, tanto de FAMEb como FAMEsd.

La prevalencia mundial de la infección por VPH se estima en el 11,7% (IC95%: 11,6 a 11,7), con considerables diferencias regionales y mayores tasas de incidencias en el África subsahariana (24%), en Europa del Este (24%) y en América Latina (16%)134. La prevalencia más alta se da en mujeres con menos de 25años. Los estudios realizados en enfermedades inflamatorias inmunomediades han mostrado que las pacientes con lupus eritematosos sistémico tienen una incidencia más alta de VPH comparado con la AR y la esclerodermia. En una pequeña cohorte de pacientes con AR en tratamiento con anti-TNF (durante 6meses) no se incrementó el riesgo de exacerbación y/o progresión de VPH135.

Es prioritario conocer cuál es el riesgo de los FAMEb y FAMEsd, ya que la inhibición de determinadas vías inflamatorias también puede producir reactivación de infecciones que previamente habían sido frenadas por un sistema inmune competente

Recomendación 28. En pacientes con AR se deben seguir las recomendaciones de vacunación del VPH indicadas en población general, esto es:

• 1.

  Se recomienda vacunación universal para niñas, idealmente a los 12años de edad.

• 2.

  Se recomienda vacunación en pacientes mayores de edad con tratamiento excisional de cérvix y/o síndrome de WHIM (verrugas, hipogammaglobulinemia, infecciones y síndrome de mielocatexis), así como en menores de 26años en situación de prostitución, infección por VIH y hombres que practican sexo con hombres. (Recomendación de BPC.)

Recomendación 29. En mujeres con AR se recomienda realizar las revisiones ginecológicas habituales y, en caso de detectarse infección por VPH, extremar las precauciones, aunque no existe evidencia de que ningún tratamiento sea mejor que otro. (Recomendación de BPC.)

La RS ha identificado 7 estudios observacionales135-141, la mayoría de ellos prospectivos basados en el seguimiento de cohortes o registros, que evalúan el riesgo de progresión del VPH en pacientes con AR tratados con FAMEb. No se ha identificado evidencia que evalúe la repercusión del tratamiento con FAMEsd. El uso de estos tipos de fármacos en el manejo de la AR ha mostrado de sobra sus beneficios.

El GE considera que no hay suficiente evidencia para emitir recomendaciones a favor o en contra de unos medicamentos u otros, pero sí se subscriben las recomendaciones de vacunación del VPH indicadas en población general para este tipo de pacientes con AR.

La vacuna de VPH es de uso común en nuestro entorno y, en la actualidad, está incluida en el calendario vacunal español para población general femenina142, además de contemplarse para personas de ambos sexos con ciertas patologías de riesgo o algunas prácticas sexuales de riesgo142-144. Los programas de vacunación sistemática frente al VPH en mujeres adolescentes, y específica en aquellos enfocados a grupos de riesgo de ambos sexos (hombres que tienen sexo con hombres, VIH, prostitución, síndrome Whim y conización) han logrado una elevada efectividad reduciendo la incidencia de infecciones por los genotipos incluidos en las vacunas causantes de verrugas anogenitales, lesiones precancerosas (cérvix y otras localizaciones anogenitales) y cáncer de cérvix, resultando altamente coste-efectivos.

Los programas de vacunación sistemática frente al VPH en hombres no se han mostrado aun suficientemente coste-efectivos en relación a estos resultados, aunque sí lograrían serlo si consideramos otros parámetros: un menor precio de la vacuna y/o ampliando los objetivos de estos programas (considerando además la prevención de otros tumores: orofaringe, cabeza y cuello), siempre que se logren coberturas vacunales elevadas (cercanas al 90%). Casi la mitad de los países europeos han incorporado este tipo de programas desde 2020, considerando otros criterios como los de la equidad, la homogeneidad o la confianza en las vacunas, en sintonía con recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud y de la Unión Europea. En España, en el momento de la realización de este documento, este tipo de programas se encuentra ya instaurado en tres regiones (Galicia, Comunidad Valenciana y Cataluña), y, de acuerdo con estos criterios, el Ministerio de Sanidad ha decidido aprobar su financiación en el resto de regiones a partir de 2023145,146.

Una descripción detallada de la evidencia considerada y el proceso que ha llevado de la evidencia a las recomendaciones puede verse en el material suplementario.