El uso de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) es muy frecuente en los pacientes con enfermedades osteomusculares.

Distintos estudios han puesto de manifiesto la relación de los AINE con complicaciones gastrointestinales, algunas potencialmente muy graves, como ulcus, hemorragia o perforación digestiva1. Por otro lado, de la misma manera se ha demostrado en consumidores de AINE que existen otros posibles factores independientes de riesgo de estas complicaciones digestivas y también de otros eventos adversos de diferente naturaleza. Entre otros, se ha considerado la edad avanzada, los antecedentes de ulcus gastroduodenal o el uso de otras medicaciones, como los anticoagulantes2.

En relación con los eventos adversos menos frecuentes o menos estudiados relacionados con los AINE, en la literatura médica y algunos estudios de farmacocinética se señala la posibilidad de aparición de hipoglucemias graves por el uso de AINE en sujetos que se encuentran en tratamiento con hipoglucemiantes. Igualmente, se han descrito casos de insuficiencia renal aguda y acidosis láctica3–5.

Dado que en reumatología es frecuente el seguimiento de pacientes con afecciones reumáticas que además precisan tratamiento con fármacos hipoglucemiantes, tanto antidiabéticos orales (ADO) como insulina, y como es probable que muchos de ellos en algún momento puedan precisar algún AINE, determinar los posibles efectos del uso concomitante de AINE e hipoglucemiantes (especialmente en relación con el control glucémico y la función renal) es de gran interés en nuestro medio.

Por todo ello, el objetivo de la presente revisión sistemática es buscar la evidencia publicada en torno a la seguridad del uso concomitante de AINE y fármacos hipoglucemiantes, para así contribuir a un mejor manejo de nuestros pacientes.

Se realizó una revisión sistemática para analizar la seguridad del uso concomitante de AINE e hipoglucemiantes. Los criterios de selección de estudios fueron: a) estudios en que los pacientes tomaran fármacos hipoglucemiantes (tanto ADO como insulina), sin restricción en cuanto al tipo, la dosis o la vía de administración del fármaco hipoglucemiante; b) estudios en que los pacientes, además del fármaco hipoglucemiante, tomaran concomitantemente un AINE, sin restricciones en cuanto al tipo y la dosis de AINE, pero excluyendo los estudios en que los sujetos tomaban AINE a dosis antiagregantes y no analgésicas y/o antiinflamatorias, así como los tratamientos tópicos; c) para evaluar la seguridad del uso simultáneo de estos medicamentos, se incluyeron estudios en que se analizaran las siguientes variables: toxicidad gastrointestinal, renal, cardiovascular o control glucémico (glucemia basal, posprandial o glucohemoglobina), y d) ensayos clínicos (EC) y estudios de cohortes (prospectivas o retrospectivas), excluidos los estudios que sólo aportaran datos de farmacocinética y/o farmacodinámica, así como los estudios en sujetos sanos voluntarios y los estudios en animales. En cuanto al idioma, se seleccionaron artículos en inglés y español. Se buscó en las siguientes bases de datos electrónicas hasta diciembre de 2007: MEDLINE (desde 1960), EMBASE (desde 1980) y la Cochrane Library (Central). Se buscaron tanto términos MeSH como en formato texto libre. No se puso límites a la fecha de publicación. La estrategia de búsqueda específica se detalla en las tablas 1 y 2. No se realizó búsqueda manual en lo publicado en congresos nacionales (SER) o internacionales (ACR, EULAR), dado el gran volumen de artículos rescatados en las bases de datos electrónicas.

Un único revisor analizó los artículos resultantes de la estrategia de búsqueda, así como el análisis en detalle de los artículos incluidos. El resultado de la búsqueda primeramente se depuró por título y resumen, o por artículo entero en caso de que no hubiera resumen, mediante sesiones de 20min de duración máxima. Se seleccionaron para revisión en detalle los artículos que explícitamente examinaban el uso conjunto de AINE y fármacos hipoglucemiantes, así como aquellos en que se trataba de un tratamiento concomitante de estados comórbidos. Tras este proceso, los artículos restantes se analizaron en detalle. Finalmente se realizó una búsqueda manual con las referencias de los artículos seleccionados para su análisis en detalle. Todas las referencias se recuperaron de internet y se introdujeron en el programa Procite 5.1 para facilitar su gestión.

Para evaluar la calidad metodológica de los estudios incluidos, se utilizó la escala de Jadad6 (1 a 5, considerándose de buena calidad los estudios con Jadad de 3–5) para los EC y la escala de calidad de Oxford para los estudios de cohortes.

Los resultados de la búsqueda se detallan en la figura 1. De los artículos recuperados para ser revisados en detalle, finalmente se incluyeron 11; 10 son EC7–16 y 1, un estudio de cohortes prospectivas17. A continuación se describen los principales resultados de los estudios incluidos (tabla 3). El listado de artículos excluidos18–36 y la causa de su exclusión se detallan en la tabla 4. De los 36 artículos seleccionados para su revisión en detalle, 28 analizaban explícitamente el uso concomitante de AINE y fármacos hipoglucemiantes, los restantes 8 no, pero 3 de ellos aportaron información suficiente para ser incluidos.

Figura 1.

Flujo de la selección de estudios.

(0.74MB).

En esta revisión sistemática de la literatura se ha analizado la seguridad del uso conjunto de AINE y fármacos hipoglucemiantes (tanto ADO como insulina). Para alcanzar este objetivo, se llevó a cabo una extensa búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas disponibles, tal y como se ha descrito en el apartado "Material y métodos". Sólo incluimos EC y estudios de cohortes de calidad, porque consideramos que ésta es la mejor forma de contestar a la pregunta de investigación. En general, podemos considerar que el uso de AINE con fármacos hipoglucemiantes no parece que produzca importantes alteraciones en el control glucémico de los pacientes ni en su función renal. Tampoco se ha descrito que aumente significativamente el número de eventos adversos graves de otra naturaleza, como los gastrointestinales.

Tras el análisis en detalle, se incluyeron 11 estudios (10 EC7–16 y 1 estudio de cohortes17). Destaca que la calidad de los EC en general fue baja, todos fueron Jadad 1 o 2, a excepción de uno que llegó a 4 puntos en dicha escala. En cuanto al estudio de cohortes incluido, fue de calidad moderada, 2c en la escala de Oxford. Representa una de las principales limitaciones del estudio, que debe tenerse muy presente a la hora de valorar las conclusiones derivadas de la revisión.

En cuanto a los pacientes estudiados, se incluyó a 199, todos diabéticos y la mayoría varones de edad joven o mediana. Sólo dos estudios15,16 incluyeron a pacientes que además tenían algún tipo de enfermedad osteomuscular. Por ello, y dada la poca evidencia publicada al respecto de la pregunta de investigación en pacientes con alguna afección reumática, finalmente se decidió no restringir la revisión a ese tipo de pacientes. Esto hace que, al igual que ocurre con la calidad de los estudios, la representatividad de la muestra estudiada también esté limitada y no refleje el espectro y las características de los pacientes habitualmente seguidos en las consultas de reumatología. Pero además es relevante destacar que la mayoría de los pacientes incluidos eran jóvenes o de mediana edad, sin enfermedades graves concomitantes, lo que puede hacer que de alguna manera los resultados estén sesgados, ya que estos pacientes pueden estar menos predispuestos a los eventos adversos.

Por otro lado, los AINE y los fármacos hipoglucemiantes estudiados fueron diversos, así como las dosis prescritas (en los que fue posible obtener este dato), lo que hace difícil el establecer comparaciones entre grupos de fármacos.

En relación con los eventos estudiados, todos los artículos incluidos evaluaron el control glucémico de los pacientes durante el periodo de seguimiento, y la mayoría también analizaron los eventos adversos clínicamente más relevantes y/o graves, como el ulcus gastroduodenal o las hemorragias digestivas. En general, estas medidas de resultado fueron definidas por criterios muy similares en todos los estudios. En cuanto a los resultados propiamente dichos, como ya se ha comentado, no se ha evidenciado el desarrollo de problemas en el control glucémico o en la función renal por el uso concomitante de AINE y fármacos hipoglucemiantes, como se había indicado en alguna publicación3–5. Sólo un estudio16 describió que la asociación de fenilbutazona con ADO produjo una reducción significativa de las glucemias basales (que no fueron clínicamente importantes). Tampoco se ha puesto de manifiesto que se produjera mayor número de otros eventos adversos graves como los gastrointestinales. Sólo en un estudio9 el uso de ibuprofeno se asoció a mayor número de eventos adversos gastrointestinales, pero leves, y no se asoció a mayor número de eventos adversos gastrointestinales graves.

Es importante señalar, llegado este punto, que en ocasiones es difícil determinar si ciertos eventos secundarios atribuidos al uso concomitante de AINE y fármacos hipoglucemiantes pudieran deberse a la enfermedad de origen y no tanto a sus tratamientos.

Teniendo en cuenta las limitaciones encontradas en esta revisión sistemática, consideramos que serán necesarios otros estudios de mayor calidad metodológica, y más representativos, para poder determinar los verdaderos efectos del uso de AINE con fármacos hipoglucemiantes, así como para dilucidar la posibilidad de que una asociación concreta de fármacos presente un perfil de seguridad mejor que otras.

Finalmente, en conclusión, no se ha encontrado evidencia suficiente que contraindique el uso concomitante de AINE y fármacos hipoglucemiantes, con una evidencia grado 2c, y fuerza de recomendación C/D.