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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La artritis reumatoide &#40;AR&#41; es la artropat&#237;a inflamatoria cr&#243;nica m&#225;s frecuente&#44; afecta aproximadamente el 0&#44;5&#37;-1&#37; de la poblaci&#243;n general y causa una progresiva destrucci&#243;n articular&#44; discapacidad y disminuci&#243;n de la expectativa de vida&#46; La etiolog&#237;a de la AR es desconocida y su patogenia solo parcialmente conocida al d&#237;a de hoy&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os se han estudiado e identificado m&#250;ltiples factores de riesgo para su desarrollo&#46; Sabemos que intervienen factores gen&#233;ticos y ambientales y que la interacci&#243;n de ambos puede ser determinante en el desarrollo de la enfermedad&#46; Entre los factores ambientales el tabaco ha sido ampliamente estudiado y actualmente se lo reconoce como un importante factor de riesgo de AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Artritis reumatoide y factores de riesgo gen&#233;ticos</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde hace m&#225;s de 30 a&#241;os que se sabe que existe un factor de susceptibilidad gen&#233;tica en la AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> que contribuye en un 50-60&#37; al desarrollo de la enfermedad <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; En varios estudios se ha observado la presencia de una concordancia de la enfermedad en familiares de primer grado de entre 2 y 4&#37; y en gemelos monozigotos de entre el 12 y 15&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46; As&#237;&#44; aquellas personas con un familiar de primer grado con AR pueden tener de 2 a 10 veces m&#225;s riesgo de desarrollar la enfermedad que la poblaci&#243;n general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Inicialmente se comprob&#243; una asociaci&#243;n de la AR con el HLADRB1&#42;04 y algunos de sus alelos &#40;&#42;0401&#44; &#42;0404&#44; &#42;0405 o &#42;0408&#41; y posteriormente con otros alelos HLADRB como &#42;0101&#44; &#42;0102 o &#42;010&#46; Hoy en d&#237;a se sabe que todos estos alelos codifican para una misma secuencia de amino&#225;cidos de la tercera regi&#243;n hipervariable de la cadena beta de la mol&#233;cula HLA&#44; una regi&#243;n que es fundamental en el proceso de reconocimiento antig&#233;nico y conocida como epitopo reumatoide &#40;ER&#41; o ep&#237;topo compartido &#40;EC&#41;&#46; La presencia de estos alelos no solo incrementa el riego de padecer AR&#44; especialmente seropositiva &#40;Factor reumatoide &#40;FR&#41; y&#47;o anticuerpos frente a prote&#237;nas&#47;p&#233;ptidos citrulinados &#40;ACPA&#41; positivos&#41; sino que en numerosos estudios su presencia se ha asociado con interacciones con factores medioambientales como el tabaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#8211;10</span></a>&#44; as&#237; como tambi&#233;n a un peor pron&#243;stico&#44; con un mayor grado de destrucci&#243;n articular y presencia de manifestaciones extra-articulares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#8211;13</span></a>&#46; Este peor pron&#243;stico es especialmente evidente cuando el ER se incluye dentro de los alelos HLA-DRB1&#42;04&#44; especialmente con el alelo &#42;0401&#46; Pero el HLA-DRB1 explica aproximadamente un tercio del componente gen&#233;tico de la AR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#44; por lo que ha sido y es intensa la b&#250;squeda de otros genes no-HLA asociados a la AR&#46; En estudios de asociaci&#243;n de genes candidato se han identificado muchos otros polimorfismos gen&#233;ticos que tambi&#233;n contribuyen al desarrollo de la AR aunque en menor medida que el ER&#46; Entre ellos destaca como segundo mayor gen de susceptibilidad para el desarrollo de AR el PTPN22 &#40;variante funcional de la prote&#237;na intracelular de la tirosina fosfatasa N22&#41;&#44; que duplica el riesgo de AR seropositiva en heterozigotas y lo cuadriplica en homozigotas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a>&#46; Otros genes de susceptibilidad de AR en poblaciones de ascendencia europea son el STAT4<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#44; un factor de transcripci&#243;n clave en la regulaci&#243;n de la respuesta inmune que interviene en la se&#241;alizaci&#243;n de v&#237;as que promueven la diferenciaci&#243;n de linfocitos T CD4 a Th1 y Th17&#44; los cuales est&#225;n involucrados en la patogenia de la AR y el TRAF1&#47;C5<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a>&#46; La reciente disponibilidad de estudios de genoma completo &#40;GWASs&#41; ha permitido conocer numerosos locus de susceptibilidad para AR&#44; m&#225;s de 20&#44; cuya contribuci&#243;n a la variaci&#243;n gen&#233;tica&#44; en conjunto ser&#237;a aproximadamente del 5&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Artritis reumatoide y factores de riesgo no gen&#233;ticos</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como hemos dicho&#44; los factores gen&#233;ticos justifican aproximadamente el 50&#37; del riesgo de AR&#44; dejando el resto a otros factores&#46; Se han estudiado diversos factores ambientales&#44; aunque la evidencia cient&#237;fica sobre su exacta implicaci&#243;n no es concluyente en muchos casos&#46; A continuaci&#243;n revisaremos de forma sucinta los factores ambientales m&#225;s destacados&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Hormonal&#46;</span> La mayor prevalencia de AR en mujeres&#44; especialmente durante los a&#241;os f&#233;rtiles y la frecuente mejor&#237;a de la enfermedad durante el embarazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> obligan a considerar el posible papel hormonal en la susceptibilidad a la enfermedad&#46; Existe una notable controversia en cuanto a si los contraceptivos orales disminuyen el riesgo de desarrollar AR&#44; mientras algunos estudios encuentran una asociaci&#243;n clara<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#8211;25</span></a>&#44; otros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26&#8211;30</span></a>&#44; incluido un metan&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> no demuestran una menor incidencia de AR en las mujeres tratadas con anticonceptivos orales&#46; Uno de estos estudios observa&#44; sin embargo&#44; que una menarquia temprana o una lactancia prolongada &#40;m&#225;s de 12 meses en total&#41; disminuyen el riesgo de AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#59; aunque con respecto a este &#250;ltimo punto tambi&#233;n existe controversia ya que algunos estudios han observado el efecto contrario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Un estudio publicado recientemente indicar&#237;a que una menopausia precoz favorecer&#237;a el riesgo de AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Por otro lado&#44; en hombres con AR&#44; se han observado niveles de hormonas sexuales masculinas&#44; especialmente testosterona&#44; disminuidos&#59; mientras que no se han observado diferencias en los niveles de hormonas sexuales en mujeres con AR y controles sanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Factores socioecon&#243;micos&#46;</span> El estatus socioecon&#243;mico influye en el curso de la enfermedad&#44; pero tambi&#233;n podr&#237;a determinar un aumento en el riesgo de desarrollo de la misma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Se ha observado una asociaci&#243;n inversa entre el nivel de educaci&#243;n formal y el nivel socioecon&#243;mico definido por la actividad laboral y el riesgo de desarrollar AR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Factores diet&#233;ticos&#46;</span> Se ha sugerido que la dieta mediterr&#225;nea&#44; rica en pescado&#44; aceite de oliva&#44; verduras cocidas y fruta ha mostrado tener un papel protector frente a la AR lo que podr&#237;a deberse al alto contenido de &#225;cidos grasos omega 3 de estos alimentos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span></a>&#46; El consumo de carnes rojas no tendr&#237;a ning&#250;n efecto sobre el riesgo de desarrollo de AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Vitamina D&#46;</span> La vitamina D ha sido ampliamente estudiada en su implicaci&#243;n en diferentes enfermedades autoinmunes&#46; Su rol en relaci&#243;n al riesgo de desarrollo de AR es &#171;equ&#237;voco&#187;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span></a>&#44; aunque parece existir una asociaci&#243;n inversa entre el consumo de vitamina D y el desarrollo de AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#44; y entre los niveles s&#233;ricos de vitamina D y la evoluci&#243;n de la enfermedad&#44; observ&#225;ndose mayor actividad de la enfermedad y mayor discapacidad a menores niveles de vitamina D<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43&#8211;45</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Alcohol&#46;</span> Seg&#250;n un estudio dan&#233;s recientemente publicado el consumo de alcohol tendr&#237;a un efecto protector de la AR&#44; siendo el mismo dosis dependiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#44; observ&#225;ndose que la magnitud en la reducci&#243;n del riesgo ser&#237;a mayor en los pacientes fumadores y portadores del EC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Caf&#233;&#46;</span> M&#250;ltiples estudios han analizado el efecto del consumo de caf&#233; sobre la AR pero los resultados son discordantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47&#8211;49</span></a>&#44; podr&#237;a existir un aumento del riesgo de AR en relaci&#243;n al consumo de altas dosis de caf&#233; &#40;m&#225;s de 10 tazas al d&#237;a&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Infecciones&#46;</span> Varios agentes infecciosos han sido estudiados e implicados en el desarrollo de la AR bas&#225;ndose en una mayor frecuencia de serolog&#237;as virales positivas o su presencia en l&#237;quido sinovial de pacientes con AR&#44; sin embargo&#44; su papel como agente desencadenante de la enfermedad es a&#250;n controvertido&#46; Posiblemente estos agentes puedan tener alguna implicaci&#243;n en el desarrollo de la enfermedad en un contexto de predisposici&#243;n gen&#233;tica y no de forma aislada sino interactuando conjuntamente con otros factores de riesgo&#46; Cabe destacar el gran inter&#233;s que en los &#250;ltimos a&#241;os ha despertado la <span class="elsevierStyleItalic">Porphyromonas gingivalis</span> como posible est&#237;mulo para el desarrollo de la AR&#46; La <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; gingivalis</span> es el agente causal principal de la periodontitis&#44; enfermedad que es m&#225;s frecuente&#44; aproximadamente el doble&#44; en sujetos con AR que en la poblaci&#243;n sana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; Es la &#250;nica bacteria conocida que expresa la enzima peptidilarginina-deiminasa &#40;PAD&#41;&#44; responsable del proceso de citrulinaci&#243;n de prote&#237;nas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#44; y produce una inflamaci&#243;n cr&#243;nica &#40;caracterizada por la presencia de citoquinas proinflamatorias y TNF&#41; y erosiva&#44; con destrucci&#243;n del hueso periodontal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; Al igual que la AR&#44; la enfermedad periodontal se ha asociado a los alelos HLA-DRB04<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">S&#237;lice&#46;</span> La exposici&#243;n a cristales de s&#237;lice es un factor de riesgo de AR bien definido&#46; El s&#237;lice est&#225; presente en la industria minera&#44; de construcci&#243;n&#44; cer&#225;micas&#44; vidrio&#44; agricultura y asimismo sectores como la electr&#243;nica&#59; y se ha se&#241;alado que duplica el riesgo de AR en un an&#225;lisis ajustado por exposici&#243;n al tabaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Tabaco&#46;</span> El tabaco es el factor de riesgo ambiental para el desarrollo de la AR m&#225;s ampliamente estudiado y reconocido&#46; Hace ya m&#225;s de 20 a&#241;os que Vassey et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> sugirieron por primera vez su implicaci&#243;n en la AR al observar inesperadamente dicho efecto en su estudio sobre el efecto de los anticonceptivos orales en la AR&#46; Desde entonces este efecto del tabaco ha sido reproducido y confirmado en m&#250;ltiples estudios de casos y controles y cohortes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;55&#8211;58</span></a>&#46; Dichos estudios analizaron el efecto del tabaco sobre la AR como factor de riesgo para su desarrollo y su fuerte interacci&#243;n con factores gen&#233;ticos y los ACPA&#44; as&#237; como tambi&#233;n su efecto en la evoluci&#243;n cl&#237;nica&#44; radiol&#243;gica y respuesta a tratamientos modificadores de la enfermedad han determinado un mejor conocimiento de la enfermedad&#46; A continuaci&#243;n se comenta en detalle el efecto del tabaco en los diferentes aspectos de la AR&#46;</p></span></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Artritis reumatoide y tabaco</span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tabaco e inmunidad</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El consumo de tabaco afecta a m&#250;ltiples &#243;rganos&#44; como el sistema respiratorio y cardiovascular&#44; pero tambi&#233;n afecta al sistema inmune produciendo una respuesta inflamatoria&#46; Se ha observado que el tabaco afecta la respuesta inmune tanto celular como humoral y podr&#237;a tener tanto efectos pro-inflamatorios como inmunosupresores a trav&#233;s de mecanismos diversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; Por un lado se ha descrito que puede incrementar la respuesta inflamatoria&#44; observ&#225;ndose en fumadores un aumento del fibrin&#243;geno s&#233;rico&#44; de la actividad de c&#233;lulas B autorreactivas y un aumento de los reactantes de fase aguda y citoquinas pro-inflamatorias como el TNF-alfa&#44; IL6&#44; as&#237; como tambi&#233;n de los de polimorfonucleares circulantes&#46; No obstante tambi&#233;n de conocen efectos inmunosupresores como una reducci&#243;n de inmunoglobulinas circulantes&#44; e inhibici&#243;n de citoquinas como IL-1B&#44; IL-2 y gamma-interfer&#243;n o de la liberaci&#243;n de IL-8 por c&#233;lulas endoteliales&#46; Tambi&#233;n tendr&#237;a efectos sobre las c&#233;lulas dendr&#237;ticas y la capacidad de presentaci&#243;n de ant&#237;genos y una inhibici&#243;n de la funci&#243;n macrof&#225;gica frente a microorganismos intracelulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha observado que el consumo de tabaco modula la proliferaci&#243;n y muerte celular de los linfocitos&#44; esto induce nuevos epitopos ya sea de forma directa a trav&#233;s de la oxidaci&#243;n de epitopos ya existentes o indirectamente interfiriendo en la eliminaci&#243;n de c&#233;lulas apopt&#243;ticas con la consiguiente exposici&#243;n de ant&#237;genos intracelulares secuestrados del sistema inmune y estimulando la poblaci&#243;n de c&#233;lulas presentadores de ant&#237;genos presentes en los pulmones&#44; amplificando as&#237; la capacidad presentadora de nuevos ant&#237;genos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#44; lo que facilitar&#237;a el desarrollo de fen&#243;menos de autoinmunidad&#46; Por otro lado el humo del tabaco contiene alt&#237;simas concentraciones de radicales libres y puede adem&#225;s aumentar la generaci&#243;n y activaci&#243;n de radicales libres end&#243;genos&#46; Estas toxinas interact&#250;an con el ADN y podr&#237;an causar mutaci&#243;n o activaci&#243;n gen&#233;tica que en &#250;ltimo t&#233;rmino puede desencadenar fen&#243;menos autoinmunes y enfermedades autoinmunes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; As&#237;&#44; el consumo de tabaco se ha relacionado de forma causal con el desarrollo y expresi&#243;n de m&#250;ltiples enfermedades autoinmunes incluyendo la artritis reumatoide<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;56</span></a>&#44; el lupus eritematoso sist&#233;mico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63&#44;64</span></a>&#44; la esclerosis m&#250;ltiple<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65&#44;66</span></a>&#44; la enfermedad de Graves<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67&#44;68</span></a> y la cirrosis biliar primaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a> entre otras&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tabaco y riesgo de artritis reumatoide</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como hemos mencionado previamente tras la primera descripci&#243;n de la asociaci&#243;n del tabaco con la AR en 1987<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#44; a continuaci&#243;n en los a&#241;os 90 se publicaron dos grandes estudios prospectivos&#44; el primero de ellos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#44; un estudio de cohortes de 121&#46;700 enfermeras en el que se observ&#243; que presentaban un ligero mayor riesgo de desarrollar AR en relaci&#243;n a los no fumadores con un RR para las fumadoras activas de 1&#44;3 &#40;IC 95&#37; 0&#44;9-2&#44;1&#41; y RR para las ex-fumadoras de 1&#44;5 &#40;IC 95&#37; 0&#44;9-2&#44;3&#41; y el segundo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; un estudio en m&#225;s de 50&#46;000 sujetos que observ&#243; un aumento del riesgo de desarrollar AR seropositiva &#40;FR positivo&#41; en fumadores activos &#40;RR 3&#44;8 IC 95&#37; 2&#44;0-6&#44;9&#41; y ex fumadores &#40;RR 2&#44;6 IC 95&#37; 1&#44;3-5&#44;3&#41; en comparaci&#243;n con no fumadores&#46; Muchos otros estudios confirmaron esta asociaci&#243;n entre el tabaco y la AR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;57&#44;70-72</span></a> y en varios de ellos se observ&#243; que el exceso de riesgo persist&#237;a al dejar de fumar durante 10 o incluso hasta 20 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;49&#44;73-78</span></a> y que posiblemente pesaban m&#225;s los a&#241;os de consumo de tabaco que la cantidad diaria de cigarrillos fumados en relaci&#243;n al riesgo de AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#44; aunque los mismos tambi&#233;n presentaban un efecto de dosis&#44; a mayor n&#250;mero de cigarrillos d&#237;a y paquetes&#47;a&#241;o fumados mayor riesgo de AR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;74</span></a>&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se resumen los estudios epidemiol&#243;gicos sobre tabaquismo y riesgo de AR &#40;modificado de Sugiyama et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aproximadamente un tercio de los pacientes con AR ACPA positivos podr&#237;an atribuirse al consumo de tabaco&#46; Seg&#250;n un estudio reciente el tabaquismo ser&#237;a responsable del 35&#37; de las AR ACPA positivo &#40;IC95&#37;&#58; 25&#37;-45&#37;&#41;&#44; siendo este efecto mayor en hombres que en mujeres &#40;42&#37; y 31&#37; respectivamente&#41; y mucho mayor a&#250;n en presencia de dos copias del epitopo reumatoide &#40;55&#37; IC95&#37;&#58; 3&#37;-67&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46; Este efecto ser&#237;a comparable en intensidad al que tiene el tabaquismo en la cardiopat&#237;a isqu&#233;mica&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tabaco&#44; anticuerpos frente a prote&#237;nas&#47;p&#233;ptidos citrulinados&#47;factor reumatoide y HLA-DRB1</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se ha se&#241;alado que el consumo de tabaco est&#225; selectivamente asociado a un aumento de riesgo de AR seropositiva &#40;FR y&#47;o ACPA positivos&#41;&#46; Estudios independientes han demostrado que el tabaquismo aumenta el riesgo de desarrollar AR seropositiva pero no seronegativa&#44; tanto en poblaciones cauc&#225;sicas &#40;norte de Europa&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;75&#44;81&#8211;86</span></a> como latinoamericanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Sin embargo en un estudio que analiz&#243; una poblaci&#243;n afro-americana con AR no se pudo demostrar esta asociaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a>&#44; asimismo solamente en una de tres extensas cohortes norteamericanas se observ&#243; esta asociaci&#243;n y exclusivamente en grandes fumadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los primeros estudios que analizaron la relaci&#243;n entre el tabaco y la AR observaron la existencia de una mayor frecuencia de FR positivo y t&#237;tulos de FR m&#225;s elevados en los pacientes fumadores frente a aquellos no fumadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#46;</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75&#44;89</span></a>&#46; M&#225;s tarde estudios siguientesconfirmaron tambi&#233;n una mayor frecuencia de ACPA en pacientes con AR fumadores <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">90&#44;91</span></a>&#46; Es conocida la existencia de una elevada concordancia entre la presencia de ACPAS y FR&#44; sin embargo algunos autores al analizar ambos anticuerpos en pacientes fumadores con AR y observan relaci&#243;n con los ACPA pero no con el FR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>&#46; En otro estudio donde se realiz&#243; un suban&#225;lisis evaluando aquellos pacientes discordantes para ACPA y FR se encontraron similares proporciones de pacientes fumadores en ambos grupos &#40;ACPA&#43;&#47;FR&#8722; vs&#46; ACPA&#8722;&#47;FR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&#44; sugiriendo esto una asociaci&#243;n del tabaco con ambos autoaticuerpos&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El aumento de riesgo de AR seropositiva en fumadores est&#225; asociado a la presencia del epitopo reumatoide &#40;HLA-DRB1&#41;&#44; observ&#225;ndose que existe una importante interacci&#243;n gen&#233;tico-ambiental&#44; entre los alelos del ER y el tabaco&#46; Esta circunstancia se observa claramente en una cohorte sueca de AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> donde se analiza la interacci&#243;n entre el ER y el tabaquismo&#46; Los autores observaron que mientras en aquellos pacientes con una copia y dos copias del ER el riesgo relativo de desarrollar AR seropositiva era de 2&#44;4 &#40;IC 95&#37;&#58;1&#44;4-4&#44;2&#41; y 4&#44;2 &#40;IC 95&#37;&#58; 2&#44;1-8&#44;3&#41; respectivamente&#44; en relaci&#243;n a aquellos sin ER&#59; en los fumadores este riesgo aumentaba a 5&#44;5 &#40;IC 95&#37;&#58; 3&#44;0-10&#44;0&#41; en presencia de una copia del ER y a 15&#44;7 &#40;IC 95&#37;&#58; 7&#44;2-34&#44;2&#41; en presencia de dos copias del ER&#46; Ni el tabaco ni el ER ni la combinaci&#243;n de ambos factores se asociaron a un mayor riesgo de AR seronegativa&#46; Estudios posteriores obtuvieron similares resultados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;92&#8211;95</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se postula que la exposici&#243;n al tabaco y la reacci&#243;n inflamatoria local y necrosis celular por &#233;l producida&#44; favorece una citrulinaci&#243;n de prote&#237;nas a nivel pulmonar ofreciendo as&#237; un sustrato para la activaci&#243;n de una respuesta inmune&#46; Siguiendo esta hip&#243;tesis se ha estudiado la presencia de p&#233;ptidos y prote&#237;nas citrulinadas en el lavado bronquioalveolar &#40;BAL&#41; de fumadores observando que en &#233;stos existe un significativo aumento de las mismas en relaci&#243;n a no fumadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&#46; Siguiendo la misma l&#237;nea&#44; en otro estudio se ha observado un aumento de la expresi&#243;n de PAD en las c&#233;lulas bronquioalveolares de individuos fumadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">96</span></a>&#46; En presencia de factores gen&#233;ticos de susceptibilidad la citrulinaci&#243;n de prote&#237;nas a nivel pulmonar podr&#237;a facilitar el desarrollo de una respuesta autoinmune local con producci&#243;n de anticuerpos anti-citrulina&#46; En un segundo tiempo&#44; en presencia de un proceso inflamatorio articular y por tanto de citrulinaci&#243;n de prote&#237;nas y p&#233;ptidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">97</span></a>&#44; se forman inmunocomplejos con los anticuerpos anti-citrulina circulantes&#44; que desencadenan finalmente una respuesta inmune con liberaci&#243;n de mediadores de inflamaci&#243;n &#40;TNF&#44; ILs&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">98</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se sabe que los anticuerpos anti-p&#233;ptidos citrulinados &#40;ACPA&#41; pueden detectarse en suero a&#241;os antes del inicio de las manifestaciones cl&#237;nicas de la AR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">99&#44;100</span></a>&#46; De acuerdo a la hip&#243;tesis antes mencionada&#44; la prevalencia de ACPA en fumadores podr&#237;a ser m&#225;s elevada que en la poblaci&#243;n general&#44; aunque esta circunstancia ha sido escasamente estudiada&#46; Nuestro grupo observ&#243; una frecuencia similar de ACPA en el suero de grandes fumadores sin AR y una poblaci&#243;n control &#40;1&#44;8&#37; vs&#46; 1&#44;9&#37;&#41;&#44; aunque en aquellos con EPOC la frecuencia era algo superior &#40;3&#44;7&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">101</span></a>&#44; resultados que coinciden con los observados por el grupo de Wood et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">102</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tabaco y curso cl&#237;nico de la enfermedad</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tabaco no solamente aumenta el riesgo de AR seropositiva sino que tambi&#233;n podr&#237;a tener influencia sobre el fenotipo o expresi&#243;n cl&#237;nica de la enfermedad&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con AR que fuman presentan un debut m&#225;s temprano de su enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">83&#44;85&#44;86&#44;103&#8211;105</span></a>&#46; La mayor&#237;a de estudios coinciden que el resto de las caracter&#237;sticas basales como duraci&#243;n y actividad de la enfermedad o discapacidad&#44; son comparables a las de los pacientes no fumadores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">104&#8211;106</span></a>&#44; aunque algunos observan una mayor actividad basal de la enfermedad en fumadores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">83&#44;84</span></a>&#46; El impacto del tabaco en el curso cl&#237;nico de la enfermedad no est&#225; claro ya que mientras algunos estudios informan que los fumadores presentan una peor evoluci&#243;n con mayor discapacidad y actividad de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">83&#44;85&#44;86&#44;107</span></a>&#44; otros evidencian una evoluci&#243;n similar de la enfermedad en fumadores y no fumadores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">84&#44;103&#44;105</span></a>&#46; Por otro lado algunos estudios se&#241;alan una mayor frecuencia de manifestaciones extra-articulares en los pacientes con AR fumadores frente a los no fumadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">108</span></a>&#44; principalmente mayor frecuencia de n&#243;dulos reumatoides<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">82&#44;83&#44;87&#44;103</span></a> y afectaci&#243;n pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">109&#44;110</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os varios estudios han analizado de forma espec&#237;fica si el tabaquismo es un factor de peor respuesta al tratamiento antirreum&#225;tico&#44; con FAMEs o antagonistas del TNF&#46; Un estudio demuestra que los pacientes fumadores utilizan mayor n&#250;mero de FAMEs y a mayor dosis que los no fumadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#44; mientras que otros dos estudios confirmar&#237;an que el tabaquismo es un factor de peor respuesta al tratamiento con metotrexato en monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">86&#44;111</span></a>&#46; Esta circunstancia se corroborar&#237;a con los datos recientemente publicados de un registro sueco que evalu&#243; la influencia del tabaco en la respuesta a metotrexato en una cohorte de AR de inicio&#59; los autores observaron que tras tres meses de tratamiento&#44; se logr&#243; una buena respuesta EULAR de forma significativamente superior en los no fumadores que en los fumadores activos &#40;36&#37; frente a 27&#37;&#41;&#44; presentando los pacientes fumadores una tendencia a una menor probabilidad de remisi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">112</span></a>&#46; Este estudio tambi&#233;n analiz&#243; la respuesta al tratamiento anti-TNF como primer biol&#243;gico tras fallo a FAME en fumadores y no fumadores&#59; observ&#243; que los fumadores activos ten&#237;an menos probabilidad de alcanzar una buena respuesta EULAR a los 3 meses&#44; logr&#225;ndolo solamente el 29&#37; de los fumadores activos frente al 43&#37; de los no fumadores&#46; Al analizar la probabilidad de remisi&#243;n en ambos grupos se observ&#243; que los fumadores activos ten&#237;an una tendencia a una menor probabilidad de alcanzar este objetivo a los 3 meses&#44; siendo esta significativa a los 6 meses OR 0&#44;54 &#40;95&#37; IC&#58; 0&#44;30-0&#44;99&#41;&#46; Varios otros estudios han analizado la respuesta al tratamiento anti-TNF en relaci&#243;n al consumo de tabaco observando resultados similares&#44; confirmando una menor respuesta a los tratamientos anti-TNF en los pacientes fumadores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">112&#8211;115</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46; Por otro lado&#44; un suban&#225;lisis del estudio BeSt identific&#243; varios factores de riesgo de reactivaci&#243;n de la artritis en los pacientes en los que se pudo suspender el infliximab tras alcanzar un buen control de la enfermedad&#44; entre ellos destaca el tener el ER pero tambi&#233;n el tabaquismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">116</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El consumo de tabaco aumentar&#237;a la tasa metab&#243;lica basal y podr&#237;a asociarse a una refractariedad al tratamiento anti-reum&#225;tico por interacciones farmacocin&#233;ticas o farmacodin&#225;micas&#59; por ejemplo se ha demostrado que los pacientes fumadores tienen niveles menores de poliglutamatos de metotrexato&#44; la forma activa del f&#225;rmaco&#44; que se correlaciona con la respuesta cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">117</span></a>&#46; En cuanto a la respuesta a los anti-TNF no se han reportado diferencias en la farmacocin&#233;tica o farmacodinamia del mismo por el consumo de tabaco&#44; aunque si se ha observado la presencia de un aumento de la producci&#243;n de TNF alfa por las c&#233;lulas T circulantes en los pacientes fumadores con AR que podr&#237;a justificar una menor respuesta al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">118</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tabaco y progresi&#243;n radiol&#243;gica</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El efecto del tabaquismo sobre la progresi&#243;n radiol&#243;gica de la AR a&#250;n no est&#225; bien establecido&#46; Los primeros estudios realizados abordando este aspecto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">81&#44;82&#44;89</span></a> fueron una serie de estudios transversales realizados en cohortes de AR de larga evoluci&#243;n &#40;media de 13 a&#241;os aproximadamente&#41; y observaron una significativa mayor progresi&#243;n radiol&#243;gica en pacientes fumadores&#46; Estudios posteriores tanto prospectivos como transversales muestran resultados discordantes&#46; En el estudio de Mattey et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">119</span></a> donde se analiza el efecto del tabaco en una cohorte de 164 pacientes con AR con seguimiento a 5 a&#241;os&#44; observaron un da&#241;o radiol&#243;gico evaluado por el &#237;ndice de Larsen&#44; significativamente m&#225;s elevado en los pacientes fumadores comparado con los no fumadores &#40;83&#44;1 &#177; 47&#44;2 y 104&#44;7 &#177; 49&#44;9 respectivamente&#41;&#44; as&#237; como mayor nivel de discapacidad medida por el HAQ &#40;1&#44;39 &#177; 0&#44;8 vs&#46; 1&#44;77 &#177; 0&#44;8 respectivamente&#41;&#46; Un estudio griego<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a> en una cohorte de 287 pacientes con AR de inicio&#44; obtuvo resultados similares&#44; con mayor progresi&#243;n radiol&#243;gica en los fumadores activos y exfumadores que en los no fumadores despu&#233;s de al menos dos a&#241;os de seguimiento&#46; Sin embargo otros estudios prospectivos realizados en grandes cohortes de AR de inicio no corroborar&#237;an estos resultados y la progresi&#243;n radiol&#243;gica de la enfermedad no se ver&#237;a influenciada por el h&#225;bito tab&#225;quico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">83&#44;85&#44;87&#44;103&#44;104&#44;120</span></a>&#46; As&#237; por ejemplo en un estudio multic&#233;ntrico en 379 pacientes con AR de inicio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">120</span></a> se analizaron los predictores de progresi&#243;n radiol&#243;gica y en el an&#225;lisis univariante observaron que los mayores determinantes de progresi&#243;n radiol&#243;gica fueron el <span class="elsevierStyleItalic">score</span> de Larsen basal y los marcadores serol&#243;gicos anti-CCP y FR y en menor medida la VSG&#44; PCR&#44; la edad&#44; el sexo masculino y tambi&#233;n el ser fumador &#40;OR 1&#44;6&#44; IC 95&#37;&#58; 1&#44;0-2&#44;5&#41;&#59; no obstante en el an&#225;lisis multivariante&#44; el tabaquismo no fue un factor de riesgo independiente y solo lo fueron el da&#241;o radiol&#243;gico basal&#44; los anti-CCP y la VSG&#46; De forma similar Westhoff et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a> en su cohorte de 894 pacientes con AR de inicio si bien observaron una d&#233;bil asociaci&#243;n entre el tabaquismo y la progresi&#243;n radiol&#243;gica&#44; esta no se mantuvo en el an&#225;lisis multivariante&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; en la mayor&#237;a de estos estudios los pacientes no hab&#237;an sido tratados de forma homog&#233;nea&#44; o no se analizaron factores pron&#243;sticos marcadores de progresi&#243;n radiol&#243;gica como el genotipo HLA-DRB o la presencia de ACPAs&#46; Recientemente&#44; nuestro grupo analiz&#243; en una cohorte de 156 pacientes con AR de inicio seguidos durante dos a&#241;os y tratados con FAMEs de manera homog&#233;nea y protocolizada&#44; si el tabaquismo era un factor predictivo de mayor progresi&#243;n radiol&#243;gica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">105</span></a>&#59; se analizaron tambi&#233;n m&#250;ltiples variables pron&#243;sticas incluyendo variable cl&#237;nicas&#44; autoanticuerpos y genotipo HLADRB&#46; El an&#225;lisis multivariante confirm&#243; que el tabaquismo activo &#40;en comparaci&#243;n con la ausencia de dicho h&#225;bito&#41; era un factor independiente de mayor progresi&#243;n radiol&#243;gica evaluada con el &#237;ndice de Larsen con una OR de 4&#44;3&#46; Otros factores de progresi&#243;n fueron el sexo femenino&#44; la existencia de alelos HLA-DRB04 y el da&#241;o radiol&#243;gico basal&#46;</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han estudiado m&#250;ltiples factores ambientales de predisposici&#243;n a la AR&#44; aunque no cabe duda que el tabaco se constituye como el factor m&#225;s ampliamente estudiado y del que existen mayores evidencias cient&#237;ficas sobre su implicaci&#243;n en esta enfermedad&#46; El tabaquismo podr&#237;a justificar hasta un tercio de los casos de AR seropositivas&#44; ya que el incremento de riesgo asociado al tabaco&#44; parece confinarse b&#225;sicamente a las AR con autoanticuerpos positivos &#40;FR y&#47;o ACPAs&#41;&#46; El efecto del tabaco sobre la actividad de la enfermedad y su curso cl&#237;nico es controvertido&#44; as&#237; como sobre la progresi&#243;n de la destrucci&#243;n articular&#59; no obstante algunos estudios apuntan sobre un fenotipo m&#225;s grave de AR y una mayor progresi&#243;n radiol&#243;gica en los pacientes fumadores&#46; Estudios publicados recientemente&#44; incluidas amplias series de pacientes de registros como el sueco o el brit&#225;nico&#44; confirmar&#237;an una peor respuesta al tratamiento con FAMEs &#40;metotrexato&#41; y&#47;o biol&#243;gicos &#40;antagonistas del TNF&#41; en los pacientes fumadores&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de estas nuevas evidencias sobre la implicaci&#243;n del habito tab&#225;quico en la predisposici&#243;n y evoluci&#243;n de la AR&#44; quedan todav&#237;a cuestiones por resolver&#44; como los mecanismos patogen&#233;ticos involucrados&#44; los efectos del abandono del h&#225;bito tab&#225;quico una vez establecida la enfermedad&#44; la repercusi&#243;n que podr&#237;a tener su abandono en la poblaci&#243;n general en la incidencia futura de la AR o su papel en otras formas de artritis cr&#243;nicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">121&#8211;123</span></a>&#46; Todo ello no cuestiona en absoluto el hecho de que el reumat&#243;logo cl&#237;nico deba tener una actitud activa para desaconsejar el h&#225;bito tab&#225;quico a todos los pacientes con AR&#46; Los nuevos conocimientos adquiridos sobre tabaco y AR y el hecho de que el tabaquismo es un factor de riesgo conocido de aterosclerosis y otras patolog&#237;as graves&#44; a las que ya est&#225;n m&#225;s expuestos los pacientes con AR&#44; lo justifican plenamente&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Responsabilidades &#233;ticas</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Protecci&#243;n de personas y animales</span>&#46; Los autores declaran que para esta investigaci&#243;n no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Confidencialidad de los datos</span>&#46; Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;<span class="elsevierStyleBold">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span>&#46; Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Autores&#47;a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Pacientes &#40;casos&#47;controles o cohorte&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Poblaci&#243;n Sexo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fumadores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">RR&#47;OR Fumadores activos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Exfumadores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Vessey et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#44; 1987&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;15 &#40;0&#44;54 &#8211;2&#44;43&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Hern&#225;ndez-&#193;vila et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#44; 1990&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Cohortes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;3 &#40;0&#44;9 -2&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;5 &#40;0&#44;9-2&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Heliovaara et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; 1993</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&#44;04 &#40;1&#44;10-3&#44;79&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;60 &#40;0&#44;70-3&#44;80&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;40 &#40;0&#44;50-3&#44;80&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FR&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#44;86 &#40;2&#44;71-5&#44;49&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#44;31 &#40;2&#44;87-6&#44;50&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;80 &#40;1&#44;40-5&#44;60&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FR&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;81 &#40;0&#44;49-1&#44;34&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;66 &#40;0&#44;34-1&#44;27&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;10 &#40;0&#44;50-2&#44;40&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">351&#47;24&#46;445</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mujeres&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;06 &#40;0&#44;84-1&#44;35&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;10 &#40;0&#44;84-1&#44;44&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;92 &#40;0&#44;53-1&#44;58&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FR&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;04 &#40;0&#44;78-1&#44;40&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;10 &#40;0&#44;80-1&#44;52&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;80 &#40;0&#44;40-1&#44;70&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FR&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;10 &#40;0&#44;73-1&#44;66&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;10 &#40;0&#44;70-1&#44;80&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;10 &#40;0&#44;50-2&#44;60&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Criswell et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#44; 2002</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cohortes</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">154&#47;31&#46;336</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mujeres&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;70 &#40;1&#44;02-2&#44;85&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;20 &#40;1&#44;4-2&#44;00&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;30 &#40;0&#44;80-3&#44;30&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62; 20 p&#47;a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;99 &#40;1&#44;41-2&#44;81&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60; 20 p&#47;a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;10 &#40;0&#44;60-1&#44;80&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " rowspan="9" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Padyukov et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; 2004</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="9" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Casos-controles</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">858&#47;1&#46;48</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ambos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;50 &#40;1&#44;20-2&#44;00&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fr&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;20 &#40;1&#44;70-3&#44;00&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FR&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;80 &#40;0&#44;60-2&#44;20&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">246&#47;312</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hombres&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;70 &#40;1&#44;00-2&#44;90&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FR&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#44;30 &#40;1&#44;70-2&#44;90&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FR&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;60 &#40;0&#44;30-1&#44;30&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">612&#47;736</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mujeres&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;50 &#40;1&#44;10-2&#44;00&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FR&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;20 &#40;1&#44;60-3&#44;00&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">FR&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;80 &#40;0&#44;60-1&#44;30&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Heliovaara et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#44; 2000&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cohortes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7&#46;697&#47;377&#46;481&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FR&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;85 &#40;1&#44;14-2&#44;709&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;93 &#40;1&#44;14-3&#44;28&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;76 &#40;0&#44;92-3&#44;38&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " rowspan="5" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Costenbader et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#44; 2006</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " rowspan="5" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cohortes</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " rowspan="5" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">680&#47;103&#46;818</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mujeres&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;46 &#40;1&#44;24-1&#44;71&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;43 &#40;1&#44;16-1&#44;75&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;47 &#40;1&#44;24-1&#44;71&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FR&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;59 &#40;1&#44;29-1&#44;97&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;58 &#40;1&#44;21-2&#44;06&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;60 &#40;1&#44;27-2&#44;02&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FR&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;28 &#40;1&#44;00-1&#44;65&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;23 &#40;0&#44;88-1&#44;70&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;31 &#40;1&#44;00-1&#44;73&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62; 20 p&#47;a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;72 &#40;1&#44;41-2&#44;11&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60; 20 p&#47;a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;19 &#40;0&#44;95-1&#44;50&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="6" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Stolt et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#44; 2003</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="6" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Casos-controles</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">190&#47;245</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hombre&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;40 &#40;0&#44;80-2&#44;30&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;30 &#40;0&#44;71-2&#44;40&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;40 &#40;0&#44;80-2&#44;50&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">FR&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;90 &#40;1&#44;00-3&#44;50&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;80 &#40;0&#44;80-4&#44;10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;90 &#40;0&#44;90-3&#44;80&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FR&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;80 &#40;0&#44;40-1&#44;60&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;70 &#40;0&#44;30-1&#44;60&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;90 &#40;0&#44;40-1&#44;90&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">489&#47;602</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mujeres&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;30 &#40;1&#44;00-1&#44;70&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;40 &#40;1&#44;00-2&#44;00&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;20 &#40;0&#44;90-1&#44;70&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FR&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;70 &#40;1&#44;20-2&#44;30&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;80 &#40;1&#44;30-2&#44;60&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;60 &#40;1&#44;10-2&#44;30&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FR&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;80 &#40;0&#44;60-1&#44;20&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;90 &#40;0&#44;50-1&#44;40&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;80 &#40;0&#44;50-1&#44;30&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Karlson et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#44; 1999&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cohortes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mujeres&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;13 &#40;1&#44;08-1&#44;18&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;18 &#40;1&#44;07-1&#44;31&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;06 &#40;0&#44;96-1&#44;13&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="9" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pedersen et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#44; 2006</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="9" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Casos-Controles</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">515&#47;769</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Global&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;70 &#40;1&#44;38-2&#44;10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;80 &#40;1&#44;37-2&#44;36&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;57 &#40;1&#44;13-2&#44;19&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CCP&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;66 &#40;1&#44;23-2&#44;24&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;73 &#40;1&#44;17-2&#44;56&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;57 &#40;0&#44;99-2&#44;48&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CCP&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;04 &#40;0&#44;65-1&#44;68&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;83 &#40;0&#44;49-1&#44;39&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;35 &#40;0&#44;76-2&#44;39&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">149&#47;291</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hombres&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;75 &#40;1&#44;15-2&#44;65&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;89 &#40;1&#44;09-3&#44;30&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;58 &#40;0&#44;84-2&#44;97&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62; 20 p&#47;a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;00 &#40;1&#44;12-3&#44;58&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60; 20 p&#47;a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;63 &#40;0&#44;99-2&#44;70&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">366&#47;478</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mujeres&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;79 &#40;1&#44;38-2&#44;97&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;84 &#40;1&#44;33-2&#44;54&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;69 &#40;1&#44;12-2&#44;55&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62;20 p&#47;a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;07 &#40;1&#44;35-3&#44;16&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&#60; 20 p&#47;a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;68 &#40;1&#44;27-2&#44;26&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Voigt et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#44; 1994 &#40;76&#41;</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Casos-controles</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">349&#47;1&#46;457</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mujeres&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;31 &#40;1&#44;07-1&#44;60&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;33 &#40;1&#44;00-1&#44;77&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;28 &#40;0&#44;96-1&#44;71&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62; 20 p&#47;a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;16 &#40;0&#44;90-1&#44;50&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&#60; 20 p&#47;a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;49 &#40;1&#44;06-2&#44;10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="8" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Olsson et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#44; 2004</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">74&#47;382</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hombres&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;54 &#40;1&#44;55-4&#44;16&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;90 &#40;1&#44;40-6&#44;40&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Autor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Poblaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Tama&#241;o de la muestra&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Resultado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Padyukov et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; 2004&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Suecia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">858&#47;1&#46;048Casos-control&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FR&#43;&#47;ET&#8211;&#47;ER&#8211;&#47;&#8211; RR&#58; 1FR&#43;&#47;ET&#43;&#47;ER&#8211;&#47;&#8211; RR&#58; 2&#44;4 &#40;1&#44;3-4&#44;6&#41;FR&#43;&#47;ET&#8211;&#47;ER &#8211;&#47;&#43; RR&#58; 2&#44;4 &#40;1&#44;4-4&#44;2&#41;FR&#43;&#47;ET&#43;&#47;ER &#8211;&#47;&#43; RR&#58; 5&#44;5 &#40;3&#44;0-10&#44;0&#41;FR&#43;&#47;ET&#8211;&#47;ER &#43;&#47;&#43; RR&#58; 4&#44;2 &#40;2&#44;1-8&#44;3&#41;FR&#43;&#47;ET&#43;&#47;ER &#43;&#47;&#43; RR&#58; 15&#44;7 &#40;7&#44;2-34&#44;2&#41;FR&#8211;&#47;ET&#8211;&#47;ER&#8211;&#47;&#8211; RR&#58; 1FR&#8211; &#47;ET&#43;&#47;ER&#8211;&#47;&#8211; RR&#58; 0&#44;6 &#40;0&#44;6-1&#44;1&#41;FR&#8211;&#47;ET&#8211;&#47;ER &#8211;&#47;&#43; RR&#58; 0&#44;9 &#40;0&#44;6-1&#44;5&#41;FR&#8211;&#47;ET&#43;&#47;ER &#8211;&#47;&#43; RR&#58; 0&#44;9 &#40;0&#44;5-1&#44;7&#41;FR&#8211;&#47;ET&#8211;&#47;ER &#43;&#47;&#43; RR&#58; 0&#44;7 &#40;0&#44;4-1&#44;6&#41;FR&#8211;&#47;ET&#43;&#47;ER &#43;&#47;&#43; RR&#58; 1&#44;2 &#40;0&#44;5-3&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Kallberg et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44;2007EIRA study&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Suecia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46;970&#47;2&#46;405Casos-control&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Anti-CCP&#43;&#47;ET&#8211;&#47;ER &#8211;&#47;&#8211; RR&#58; 1Anti-CCP&#43;&#47;ET&#43;&#47;ER&#8211;&#47;&#8211; RR&#160;&#58; 1&#44;3 &#40;0&#44;7-2&#44;2&#41;Anti-CCP&#43;&#47;ET&#8211;&#47;ER &#8211;&#47;&#43; RR&#58; 2&#44;7 &#40;1&#44;6-4&#44;7&#41;Anti-CCP&#43;&#47;ET&#43;&#47;ER &#8211;&#47;&#43; RR&#58; 5&#44;4 &#40;3&#44;3-8&#44;9&#41;Anti-CCP&#43;&#47;ET &#8211;&#47;ER &#43;&#47;&#43; RR&#58; 5&#44;1 &#40;2&#44;7-9&#44;8&#41;Anti-CCP&#43;&#47;ET&#43;&#47;ER &#43;&#47;&#43; RR&#58; 23&#44;6 &#40;12&#44;8-43&#44;8&#41;Anti-CCP&#8211;&#47;ET&#8211;&#47;ER&#8211;&#47;&#8211; RR&#58; 1Anti-CCP&#8211;&#47;ET&#43;&#47;ER&#8211;&#47;&#8211; RR&#58; 0&#44;7 &#40;0&#44;5-1&#44;1&#41;Anti-CCP&#8211;&#47;ET&#8211;&#47;ER &#8211;&#47;&#43; RR&#58; 1&#44;0 &#40;0&#44;6-1&#44;5&#41;Anti-CCP&#8211;&#47;ET&#43;&#47;ER &#8211;&#47;&#43; RR&#58; 1&#44;0 &#40;0&#44;7-1&#44;5&#41;Anti-CCP&#8211;&#47;ET&#8211;&#47;ER &#43;&#47;&#43; RR&#58;0&#44;9 &#40;0&#44;5-1&#44;8&#41;Anti-CCP&#8211;&#47;ET&#43;&#47;ER &#43;&#47;&#43; RR&#58; 1&#44;1 &#40;0&#44;6-2&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pedersen et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>&#44; 2007&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dinamarca&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">309&#47;445Casos-control&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">ET&#8211;&#47;ER&#8211;&#47;&#8211; RR&#58; 1ET&#43;&#47;ER &#8211;&#47;&#43; RR&#58; 1&#44;74 &#40;0&#44;76-3&#44;98&#41;ET &#8211;&#47;ER &#8211;&#47;&#43; RR&#58; 3&#44;31 &#40;1&#44;58-6&#44;96&#41;ET&#43;&#47;ER&#8211;&#47;&#43; RR&#58; 5&#44;07 &#40;2&#44;48-10&#44;4&#41;ET&#8211;&#47;ER&#43;&#47;&#43; RR&#58; 17&#44;4 &#40;7&#44;22-41&#44;8&#41;ET&#43;&#47;ER&#43;&#47;&#43; RR&#58;57&#44;4 &#40;22&#44;0-150&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Van der Helm- Van Mil et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&#44; 2007&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Holanda&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">142&#47;279AR vs&#46; artritis indiferenciada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">ER&#8211;&#47;Anti-CCP&#8211;&#47;ET&#8211; RR&#58; 1ER&#8211;&#47;Anti-CCP &#8211;&#47;ET&#43; RR&#58; 1 &#40;0&#44;5-2&#44;2&#41;ER &#8211;&#47;Anti-CCP&#43;&#47;ET&#8211; RR&#58; 7&#44;5 &#40;2&#44;1-28&#44;5&#41;ER&#8211;&#47;Anti-CCP &#43;&#47;ET&#43; RR&#58; 9&#44;4 &#40;2&#44;4-39&#44;8&#41;ER&#43;&#47;Anti-CCP&#8211; &#47;ET&#8211; RR&#58;1ER&#43;&#47;Anti-CCP&#8211;&#47;ET&#43; RR&#58; 0&#44;5 &#40;0&#44;2-1&#44;2&#41;ER&#43;&#47;Anti-CCP&#43;&#47;ET&#8211; RR&#58; 3&#44;3 &#40;1&#44;3-8&#44;3&#41;ER&#43;&#47;Anti-CCP&#43;&#47;ET&#43; RR&#58; 8&#44;0 &#40;3&#44;1-21&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Autor&#47;grupo de investigadores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Dise&#241;o del estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Poblaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Tama&#241;o de la muestra&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Respuesta a tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Resultados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#246;derlin et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#44; 2011Data from BARFOT Study&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Retrospectivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Suecia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46;787&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FAME&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Buena respuesta EULAR tras inicio de tratamiento&#58;A los 3 meses&#58; fumadores activos 25&#37; vs&#46; no fumadores 33&#37; &#40;p &#61; 0&#44;011&#41;A los 6 meses&#58; fumadores activos 26&#37; vs&#46; no fumadores 33&#37; &#40;p &#61; 0&#44;018&#41;A los 12 meses&#58; fumadores activos 30&#37; vs&#46; no fumadores 37&#37; &#40;p &#61; 0&#44;013&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hyrch et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">110</span></a>&#44; 2006&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Retrospectivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reino Unido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#46;879&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Anti-TNF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pacientes tratados con infliximab&#58; asociaci&#243;n significativa entre ser fumador activo y menor respuesta al tratamiento a los 6 meses OR 0&#46;77 &#40;IC del 95&#37;&#44; 0&#44;60-0&#44;99&#41;Pacientes tratados con etanercept&#58; no diferencias en respuesta EULAR a los 6 meses entre fumadores y no fumadores&#46; 1&#44;06 &#40;IC del 95&#37;&#44; 0&#44;80-1&#44;41&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mattey et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">111</span></a>&#44; 2009&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prospectivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reino Unido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">154&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Anti-TNF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">A los 3 meses de tratamiento una reducci&#243;n del DAS28 en fumadores de 2&#46;07 puntos &#40;29&#46;8&#37;&#41; vs&#46; no fumadores de 2&#44;64 puntos &#40;38&#44;3&#37;&#41; &#40;p &#61; 0&#44;008&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Abhishek et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">112</span></a>&#44; 2010&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">RetrospectivoCasos-controles&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reino Unido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">395&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Anti-TNF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">A los 3 meses de tratamiento presentaron una respuesta EULAR buena o moderada el 17&#44;2&#37; de los fumadores activos vs&#46; el 36&#44;4&#37; de los no fumadores &#40;p &#61; 0&#44;02&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Saevarsdottir et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">109</span></a>&#44; 2011Data from EIRA Cohort&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Retrospectivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Suecia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">535&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Anti-TNF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Buena respuesta EULAR a los 3 meses el 29&#37; fumadores activos vs&#46; 43&#37; no fumadores &#40;p &#61; 0&#44;03&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">436&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metotrexato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Buena respuesta EULAR a los 3 meses el 27&#37; de los fumadores activos vs&#46; el 36&#37; de los no fumadores &#40;p &#61; 0&#44;05&#41;&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Saevarsdottir et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">121</span></a>&#44; 2011SWEFOT Trial Investigation Group&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Retrospectivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Suecia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Ser fumador activo fue un predictor de no alcanzar una mayor respuesta EULAR a los 3-4 meses de iniciado el tratamiento&#46; OR 0&#44;35 &#40;IC del 95&#37;&#44; 0&#44;20-0&#44;63&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Vol. 8. Núm. 6.
Páginas 342-350 (noviembre - diciembre 2012)
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Vol. 8. Núm. 6.
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Tabaco y otros factores ambientales en la artritis reumatoide
Tobacco and other environmental risk factors in rheumatoid arthritis
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Virginia Ruiz-Esquide
Autor para correspondencia
vruizesquide@yahoo.com

Autor para correspondencia.
, Raimon Sanmartí
Unidad de Artritis, Servicio de Reumatologia, Hospital Clínic de Barcelona, Barcelona, España
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Tabla 1. Estudios epidemiológicos sobre riesgo de artritis reumatoide y tabaquismo
Tabla 2. Estudios sobre el riesgo relativo de desarrollar AR, en relación con el tabaquismo y el genotipo HLADRB (epítopo reumatoide)
Tabla 3. Efecto del tabaco en la respuesta a tratamiento de fondo
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Resumen

Existen distintos factores ambientales implicados en la patogenia de la artritis reumatoide, aunque es el tabaco el factor más ampliamente estudiado y reconocido. El tabaquismo está asociado a un incremento del riesgo de artritis reumatoide seropositiva (FR y/o ACPA). Además estudios recientes ponen de manifiesto que el consumo de tabaco puede influir en la expresión clínica de la enfermedad, determinar un curso evolutivo más grave y una mayor destrucción articular, aunque no todos los estudios son concordantes. Datos recientes sugieren que la respuesta al tratamiento antirreumático sería peor en los enfermos fumadores. En el presente artículo se revisan los distintos factores ambientales que han sido implicados en la AR, con especial énfasis en el tabaquismo.

Palabras clave:
Tabaco
Artritis reumatoide
Factores de riesgo ambientales
Abstract

Many environmental factors have been associated with an increased risk of developing Rheumatoid Arthritis (RA), but so far smoking is the only environmental risk factor that has been extensively studied and widely accepted. Smoking is associated with an increased risk of developing seropositive RA (RF and/or ACPA). Recent studies show that tobacco smoking can influence disease phenotype, with the development of more aggressive disease and greater joint damage; but other studies show contradictory results. Recent data suggests that response to antirheumatic therapy in RA is worse in smokers. In this article we review different environmental factors that have been associated with an increased risk of developing RA, with a special interest in tobacco smoking.

Keywords:
Tobacco
Rheumatoid arthritis
Environmental risk factors
Texto completo
Introducción

La artritis reumatoide (AR) es la artropatía inflamatoria crónica más frecuente, afecta aproximadamente el 0,5%-1% de la población general y causa una progresiva destrucción articular, discapacidad y disminución de la expectativa de vida. La etiología de la AR es desconocida y su patogenia solo parcialmente conocida al día de hoy. En los últimos años se han estudiado e identificado múltiples factores de riesgo para su desarrollo. Sabemos que intervienen factores genéticos y ambientales y que la interacción de ambos puede ser determinante en el desarrollo de la enfermedad. Entre los factores ambientales el tabaco ha sido ampliamente estudiado y actualmente se lo reconoce como un importante factor de riesgo de AR1.

Artritis reumatoide y factores de riesgo genéticos

Desde hace más de 30 años que se sabe que existe un factor de susceptibilidad genética en la AR2 que contribuye en un 50-60% al desarrollo de la enfermedad 3. En varios estudios se ha observado la presencia de una concordancia de la enfermedad en familiares de primer grado de entre 2 y 4% y en gemelos monozigotos de entre el 12 y 15%3,4. Así, aquellas personas con un familiar de primer grado con AR pueden tener de 2 a 10 veces más riesgo de desarrollar la enfermedad que la población general5. Inicialmente se comprobó una asociación de la AR con el HLADRB1*04 y algunos de sus alelos (*0401, *0404, *0405 o *0408) y posteriormente con otros alelos HLADRB como *0101, *0102 o *010. Hoy en día se sabe que todos estos alelos codifican para una misma secuencia de aminoácidos de la tercera región hipervariable de la cadena beta de la molécula HLA, una región que es fundamental en el proceso de reconocimiento antigénico y conocida como epitopo reumatoide (ER) o epítopo compartido (EC). La presencia de estos alelos no solo incrementa el riego de padecer AR, especialmente seropositiva (Factor reumatoide (FR) y/o anticuerpos frente a proteínas/péptidos citrulinados (ACPA) positivos) sino que en numerosos estudios su presencia se ha asociado con interacciones con factores medioambientales como el tabaco6–10, así como también a un peor pronóstico, con un mayor grado de destrucción articular y presencia de manifestaciones extra-articulares11–13. Este peor pronóstico es especialmente evidente cuando el ER se incluye dentro de los alelos HLA-DRB1*04, especialmente con el alelo *0401. Pero el HLA-DRB1 explica aproximadamente un tercio del componente genético de la AR14,15, por lo que ha sido y es intensa la búsqueda de otros genes no-HLA asociados a la AR. En estudios de asociación de genes candidato se han identificado muchos otros polimorfismos genéticos que también contribuyen al desarrollo de la AR aunque en menor medida que el ER. Entre ellos destaca como segundo mayor gen de susceptibilidad para el desarrollo de AR el PTPN22 (variante funcional de la proteína intracelular de la tirosina fosfatasa N22), que duplica el riesgo de AR seropositiva en heterozigotas y lo cuadriplica en homozigotas16,17. Otros genes de susceptibilidad de AR en poblaciones de ascendencia europea son el STAT418,19, un factor de transcripción clave en la regulación de la respuesta inmune que interviene en la señalización de vías que promueven la diferenciación de linfocitos T CD4 a Th1 y Th17, los cuales están involucrados en la patogenia de la AR y el TRAF1/C520,21. La reciente disponibilidad de estudios de genoma completo (GWASs) ha permitido conocer numerosos locus de susceptibilidad para AR, más de 20, cuya contribución a la variación genética, en conjunto sería aproximadamente del 5%20.

Artritis reumatoide y factores de riesgo no genéticos

Como hemos dicho, los factores genéticos justifican aproximadamente el 50% del riesgo de AR, dejando el resto a otros factores. Se han estudiado diversos factores ambientales, aunque la evidencia científica sobre su exacta implicación no es concluyente en muchos casos. A continuación revisaremos de forma sucinta los factores ambientales más destacados.

Hormonal. La mayor prevalencia de AR en mujeres, especialmente durante los años fértiles y la frecuente mejoría de la enfermedad durante el embarazo22 obligan a considerar el posible papel hormonal en la susceptibilidad a la enfermedad. Existe una notable controversia en cuanto a si los contraceptivos orales disminuyen el riesgo de desarrollar AR, mientras algunos estudios encuentran una asociación clara23–25, otros26–30, incluido un metanálisis31 no demuestran una menor incidencia de AR en las mujeres tratadas con anticonceptivos orales. Uno de estos estudios observa, sin embargo, que una menarquia temprana o una lactancia prolongada (más de 12 meses en total) disminuyen el riesgo de AR29; aunque con respecto a este último punto también existe controversia ya que algunos estudios han observado el efecto contrario24. Un estudio publicado recientemente indicaría que una menopausia precoz favorecería el riesgo de AR32. Por otro lado, en hombres con AR, se han observado niveles de hormonas sexuales masculinas, especialmente testosterona, disminuidos; mientras que no se han observado diferencias en los niveles de hormonas sexuales en mujeres con AR y controles sanos33.

Factores socioeconómicos. El estatus socioeconómico influye en el curso de la enfermedad, pero también podría determinar un aumento en el riesgo de desarrollo de la misma34. Se ha observado una asociación inversa entre el nivel de educación formal y el nivel socioeconómico definido por la actividad laboral y el riesgo de desarrollar AR35,36.

Factores dietéticos. Se ha sugerido que la dieta mediterránea, rica en pescado, aceite de oliva, verduras cocidas y fruta ha mostrado tener un papel protector frente a la AR lo que podría deberse al alto contenido de ácidos grasos omega 3 de estos alimentos37,38. El consumo de carnes rojas no tendría ningún efecto sobre el riesgo de desarrollo de AR39.

Vitamina D. La vitamina D ha sido ampliamente estudiada en su implicación en diferentes enfermedades autoinmunes. Su rol en relación al riesgo de desarrollo de AR es «equívoco»40,41, aunque parece existir una asociación inversa entre el consumo de vitamina D y el desarrollo de AR42, y entre los niveles séricos de vitamina D y la evolución de la enfermedad, observándose mayor actividad de la enfermedad y mayor discapacidad a menores niveles de vitamina D43–45.

Alcohol. Según un estudio danés recientemente publicado el consumo de alcohol tendría un efecto protector de la AR, siendo el mismo dosis dependiente27, observándose que la magnitud en la reducción del riesgo sería mayor en los pacientes fumadores y portadores del EC46.

Café. Múltiples estudios han analizado el efecto del consumo de café sobre la AR pero los resultados son discordantes47–49, podría existir un aumento del riesgo de AR en relación al consumo de altas dosis de café (más de 10 tazas al día)27.

Infecciones. Varios agentes infecciosos han sido estudiados e implicados en el desarrollo de la AR basándose en una mayor frecuencia de serologías virales positivas o su presencia en líquido sinovial de pacientes con AR, sin embargo, su papel como agente desencadenante de la enfermedad es aún controvertido. Posiblemente estos agentes puedan tener alguna implicación en el desarrollo de la enfermedad en un contexto de predisposición genética y no de forma aislada sino interactuando conjuntamente con otros factores de riesgo. Cabe destacar el gran interés que en los últimos años ha despertado la Porphyromonas gingivalis como posible estímulo para el desarrollo de la AR. La P. gingivalis es el agente causal principal de la periodontitis, enfermedad que es más frecuente, aproximadamente el doble, en sujetos con AR que en la población sana50. Es la única bacteria conocida que expresa la enzima peptidilarginina-deiminasa (PAD), responsable del proceso de citrulinación de proteínas51, y produce una inflamación crónica (caracterizada por la presencia de citoquinas proinflamatorias y TNF) y erosiva, con destrucción del hueso periodontal52. Al igual que la AR, la enfermedad periodontal se ha asociado a los alelos HLA-DRB0453.

Sílice. La exposición a cristales de sílice es un factor de riesgo de AR bien definido. El sílice está presente en la industria minera, de construcción, cerámicas, vidrio, agricultura y asimismo sectores como la electrónica; y se ha señalado que duplica el riesgo de AR en un análisis ajustado por exposición al tabaco54.

Tabaco. El tabaco es el factor de riesgo ambiental para el desarrollo de la AR más ampliamente estudiado y reconocido. Hace ya más de 20 años que Vassey et al.30 sugirieron por primera vez su implicación en la AR al observar inesperadamente dicho efecto en su estudio sobre el efecto de los anticonceptivos orales en la AR. Desde entonces este efecto del tabaco ha sido reproducido y confirmado en múltiples estudios de casos y controles y cohortes1,55–58. Dichos estudios analizaron el efecto del tabaco sobre la AR como factor de riesgo para su desarrollo y su fuerte interacción con factores genéticos y los ACPA, así como también su efecto en la evolución clínica, radiológica y respuesta a tratamientos modificadores de la enfermedad han determinado un mejor conocimiento de la enfermedad. A continuación se comenta en detalle el efecto del tabaco en los diferentes aspectos de la AR.

Artritis reumatoide y tabacoTabaco e inmunidad

El consumo de tabaco afecta a múltiples órganos, como el sistema respiratorio y cardiovascular, pero también afecta al sistema inmune produciendo una respuesta inflamatoria. Se ha observado que el tabaco afecta la respuesta inmune tanto celular como humoral y podría tener tanto efectos pro-inflamatorios como inmunosupresores a través de mecanismos diversos59. Por un lado se ha descrito que puede incrementar la respuesta inflamatoria, observándose en fumadores un aumento del fibrinógeno sérico, de la actividad de células B autorreactivas y un aumento de los reactantes de fase aguda y citoquinas pro-inflamatorias como el TNF-alfa, IL6, así como también de los de polimorfonucleares circulantes. No obstante también de conocen efectos inmunosupresores como una reducción de inmunoglobulinas circulantes, e inhibición de citoquinas como IL-1B, IL-2 y gamma-interferón o de la liberación de IL-8 por células endoteliales. También tendría efectos sobre las células dendríticas y la capacidad de presentación de antígenos y una inhibición de la función macrofágica frente a microorganismos intracelulares60.

Se ha observado que el consumo de tabaco modula la proliferación y muerte celular de los linfocitos, esto induce nuevos epitopos ya sea de forma directa a través de la oxidación de epitopos ya existentes o indirectamente interfiriendo en la eliminación de células apoptóticas con la consiguiente exposición de antígenos intracelulares secuestrados del sistema inmune y estimulando la población de células presentadores de antígenos presentes en los pulmones, amplificando así la capacidad presentadora de nuevos antígenos61, lo que facilitaría el desarrollo de fenómenos de autoinmunidad. Por otro lado el humo del tabaco contiene altísimas concentraciones de radicales libres y puede además aumentar la generación y activación de radicales libres endógenos. Estas toxinas interactúan con el ADN y podrían causar mutación o activación genética que en último término puede desencadenar fenómenos autoinmunes y enfermedades autoinmunes62. Así, el consumo de tabaco se ha relacionado de forma causal con el desarrollo y expresión de múltiples enfermedades autoinmunes incluyendo la artritis reumatoide30,56, el lupus eritematoso sistémico63,64, la esclerosis múltiple65,66, la enfermedad de Graves67,68 y la cirrosis biliar primaria69 entre otras.

Tabaco y riesgo de artritis reumatoide

Como hemos mencionado previamente tras la primera descripción de la asociación del tabaco con la AR en 198730, a continuación en los años 90 se publicaron dos grandes estudios prospectivos, el primero de ellos56, un estudio de cohortes de 121.700 enfermeras en el que se observó que presentaban un ligero mayor riesgo de desarrollar AR en relación a los no fumadores con un RR para las fumadoras activas de 1,3 (IC 95% 0,9-2,1) y RR para las ex-fumadoras de 1,5 (IC 95% 0,9-2,3) y el segundo1, un estudio en más de 50.000 sujetos que observó un aumento del riesgo de desarrollar AR seropositiva (FR positivo) en fumadores activos (RR 3,8 IC 95% 2,0-6,9) y ex fumadores (RR 2,6 IC 95% 1,3-5,3) en comparación con no fumadores. Muchos otros estudios confirmaron esta asociación entre el tabaco y la AR10,57,70-72 y en varios de ellos se observó que el exceso de riesgo persistía al dejar de fumar durante 10 o incluso hasta 20 años27,49,73-78 y que posiblemente pesaban más los años de consumo de tabaco que la cantidad diaria de cigarrillos fumados en relación al riesgo de AR58, aunque los mismos también presentaban un efecto de dosis, a mayor número de cigarrillos día y paquetes/año fumados mayor riesgo de AR27,74. En la tabla 1 se resumen los estudios epidemiológicos sobre tabaquismo y riesgo de AR (modificado de Sugiyama et al.79).

Tabla 1.

Estudios epidemiológicos sobre riesgo de artritis reumatoide y tabaquismo

Autores/año  Tipo estudio  Pacientes (casos/controles o cohorte)  Población Sexo  Fumadores  RR/OR Fumadores activos  Exfumadores 
Vessey et al.30, 1987  Cohortes  78/600  Mujeres  1,50 (0,93-2,44)  1,66 (1,00-2,78)  1,15 (0,54 –2,43) 
Hernández-Ávila et al.56, 1990  Cohortes  217/121,700  Mujeres    1,3 (0,9 -2,1)  1,5 (0,9-2,3) 
Heliovaara et al.1, 1993Cohortes161/28.364Hombres  2,04 (1,10-3,79)  1,60 (0,70-3,80)  1,40 (0,50-3,80) 
FR+  3,86 (2,71-5,49)  4,31 (2,87-6,50)  2,80 (1,40-5,60) 
FR–  0,81 (0,49-1,34)  0,66 (0,34-1,27)  1,10 (0,50-2,40) 
351/24.445Mujeres  1,06 (0,84-1,35)  1,10 (0,84-1,44)  0,92 (0,53-1,58) 
FR+  1,04 (0,78-1,40)  1,10 (0,80-1,52)  0,80 (0,40-1,70) 
FR–  1,10 (0,73-1,66)  1,10 (0,70-1,80)  1,10 (0,50-2,60) 
Criswell et al.73, 2002Cohortes154/31.336Mujeres  1,70 (1,02-2,85)  2,20 (1,4-2,00)  1,30 (0,80-3,30) 
> 20 p/año  1,99 (1,41-2,81)  –  – 
< 20 p/año  1,10 (0,60-1,80)    – 
Padyukov et al.10, 2004Casos-controles858/1.48Ambos    1,50 (1,20-2,00)   
Fr+    2,20 (1,70-3,00)   
FR–    0,80 (0,60-2,20)   
246/312Hombres    1,70 (1,00-2,90)   
FR+    3,30 (1,70-2,90)   
FR–    0,60 (0,30-1,30)   
612/736Mujeres    1,50 (1,10-2,00)   
FR+    2,20 (1,60-3,00)   
FR–    0,80 (0,60-1,30)   
Heliovaara et al.49, 2000  Cohortes  7.697/377.481  FR+  1,85 (1,14-2,709  1,93 (1,14-3,28)  1,76 (0,92-3,38) 
Costenbader et al.74, 2006Cohortes680/103.818Mujeres  1,46 (1,24-1,71)  1,43 (1,16-1,75)  1,47 (1,24-1,71) 
FR+  1,59 (1,29-1,97)  1,58 (1,21-2,06)  1,60 (1,27-2,02) 
FR–  1,28 (1,00-1,65)  1,23 (0,88-1,70)  1,31 (1,00-1,73) 
> 20 p/año  1,72 (1,41-2,11)  –  – 
< 20 p/año  1,19 (0,95-1,50)  –  – 
Stolt et al.75, 2003Casos-controles190/245Hombre  1,40 (0,80-2,30)  1,30 (0,71-2,40)  1,40 (0,80-2,50) 
FR+  1,90 (1,00-3,50)  1,80 (0,80-4,10)  1,90 (0,90-3,80) 
FR–  0,80 (0,40-1,60)  0,70 (0,30-1,60)  0,90 (0,40-1,90) 
489/602Mujeres  1,30 (1,00-1,70)  1,40 (1,00-2,00)  1,20 (0,90-1,70) 
FR+  1,70 (1,20-2,30)  1,80 (1,30-2,60)  1,60 (1,10-2,30) 
FR–  0,80 (0,60-1,20)  0,90 (0,50-1,40)  0,80 (0,50-1,30) 
Karlson et al.58, 1999  Cohortes    Mujeres  1,13 (1,08-1,18)  1,18 (1,07-1,31)  1,06 (0,96-1,13) 
Pedersen et al.27, 2006Casos-Controles515/769Global  1,70 (1,38-2,10)  1,80 (1,37-2,36)  1,57 (1,13-2,19) 
CCP+  1,66 (1,23-2,24)  1,73 (1,17-2,56)  1,57 (0,99-2,48) 
CCP–  1,04 (0,65-1,68)  0,83 (0,49-1,39)  1,35 (0,76-2,39) 
149/291Hombres  1,75 (1,15-2,65)  1,89 (1,09-3,30)  1,58 (0,84-2,97) 
> 20 p/año  2,00 (1,12-3,58)  –  – 
< 20 p/año  1,63 (0,99-2,70)  –  – 
366/478Mujeres  1,79 (1,38-2,97)  1,84 (1,33-2,54)  1,69 (1,12-2,55) 
>20 p/año  2,07 (1,35-3,16)  –  – 
< 20 p/año  1,68 (1,27-2,26)  –  – 
Voigt et al.76, 1994 (76)Casos-controles349/1.457Mujeres  1,31 (1,07-1,60)  1,33 (1,00-1,77)  1,28 (0,96-1,71) 
> 20 p/año  1,16 (0,90-1,50)  –  – 
< 20 p/año  1,49 (1,06-2,10)  –  – 
Olsson et al.78, 2004  74/382Hombres  2,54 (1,55-4,16)  2,90 (1,40-6,40)  2,30 (1,20-4,40) 
  FR+  4,60 (2,20-9,60)  5,80 (1,90-17,10)  3,80(1,40 -10,20) 
  > 20 p/año  2,50 (1,20-5,10)  –  – 
  < 20 p/año  2,20 (1,15-4,22)  –  – 
  159/368Mujeres  1,52 (1,09-2,12)  1,80 (1,10-2,90)  1,30 (0,80-2,90) 
  FR+  1,56 (1,03-2,36)  1,8 (1,00-3,50)  1,40 (0,80-2,40) 
  > 20 p/año  1,33 (0,86-2,04)  –  – 
  < 20 p/año  1,60 (0,90-3,10)  –  – 

Modificado de Sugiyama et al.79.

Aproximadamente un tercio de los pacientes con AR ACPA positivos podrían atribuirse al consumo de tabaco. Según un estudio reciente el tabaquismo sería responsable del 35% de las AR ACPA positivo (IC95%: 25%-45%), siendo este efecto mayor en hombres que en mujeres (42% y 31% respectivamente) y mucho mayor aún en presencia de dos copias del epitopo reumatoide (55% IC95%: 3%-67%)80. Este efecto sería comparable en intensidad al que tiene el tabaquismo en la cardiopatía isquémica.

Tabaco, anticuerpos frente a proteínas/péptidos citrulinados/factor reumatoide y HLA-DRB1

Recientemente se ha señalado que el consumo de tabaco está selectivamente asociado a un aumento de riesgo de AR seropositiva (FR y/o ACPA positivos). Estudios independientes han demostrado que el tabaquismo aumenta el riesgo de desarrollar AR seropositiva pero no seronegativa, tanto en poblaciones caucásicas (norte de Europa)27,75,81–86 como latinoamericanas9. Sin embargo en un estudio que analizó una población afro-americana con AR no se pudo demostrar esta asociación87, asimismo solamente en una de tres extensas cohortes norteamericanas se observó esta asociación y exclusivamente en grandes fumadores88.

Los primeros estudios que analizaron la relación entre el tabaco y la AR observaron la existencia de una mayor frecuencia de FR positivo y títulos de FR más elevados en los pacientes fumadores frente a aquellos no fumadores82.75,89. Más tarde estudios siguientesconfirmaron también una mayor frecuencia de ACPA en pacientes con AR fumadores 90,91. Es conocida la existencia de una elevada concordancia entre la presencia de ACPAS y FR, sin embargo algunos autores al analizar ambos anticuerpos en pacientes fumadores con AR y observan relación con los ACPA pero no con el FR92. En otro estudio donde se realizó un subanálisis evaluando aquellos pacientes discordantes para ACPA y FR se encontraron similares proporciones de pacientes fumadores en ambos grupos (ACPA+/FR− vs. ACPA−/FR+)90, sugiriendo esto una asociación del tabaco con ambos autoaticuerpos.

El aumento de riesgo de AR seropositiva en fumadores está asociado a la presencia del epitopo reumatoide (HLA-DRB1), observándose que existe una importante interacción genético-ambiental, entre los alelos del ER y el tabaco. Esta circunstancia se observa claramente en una cohorte sueca de AR10 donde se analiza la interacción entre el ER y el tabaquismo. Los autores observaron que mientras en aquellos pacientes con una copia y dos copias del ER el riesgo relativo de desarrollar AR seropositiva era de 2,4 (IC 95%:1,4-4,2) y 4,2 (IC 95%: 2,1-8,3) respectivamente, en relación a aquellos sin ER; en los fumadores este riesgo aumentaba a 5,5 (IC 95%: 3,0-10,0) en presencia de una copia del ER y a 15,7 (IC 95%: 7,2-34,2) en presencia de dos copias del ER. Ni el tabaco ni el ER ni la combinación de ambos factores se asociaron a un mayor riesgo de AR seronegativa. Estudios posteriores obtuvieron similares resultados8,92–95 (tabla 2).

Tabla 2.

Estudios sobre el riesgo relativo de desarrollar AR, en relación con el tabaquismo y el genotipo HLADRB (epítopo reumatoide)

Autor  Población  Tamaño de la muestra  Resultado 
Padyukov et al.10, 2004  Suecia  858/1.048Casos-control  FR+/ET–/ER–/– RR: 1FR+/ET+/ER–/– RR: 2,4 (1,3-4,6)FR+/ET–/ER –/+ RR: 2,4 (1,4-4,2)FR+/ET+/ER –/+ RR: 5,5 (3,0-10,0)FR+/ET–/ER +/+ RR: 4,2 (2,1-8,3)FR+/ET+/ER +/+ RR: 15,7 (7,2-34,2)FR–/ET–/ER–/– RR: 1FR– /ET+/ER–/– RR: 0,6 (0,6-1,1)FR–/ET–/ER –/+ RR: 0,9 (0,6-1,5)FR–/ET+/ER –/+ RR: 0,9 (0,5-1,7)FR–/ET–/ER +/+ RR: 0,7 (0,4-1,6)FR–/ET+/ER +/+ RR: 1,2 (0,5-3,0) 
Kallberg et al.8,2007EIRA study  Suecia  1.970/2.405Casos-control  Anti-CCP+/ET–/ER –/– RR: 1Anti-CCP+/ET+/ER–/– RR : 1,3 (0,7-2,2)Anti-CCP+/ET–/ER –/+ RR: 2,7 (1,6-4,7)Anti-CCP+/ET+/ER –/+ RR: 5,4 (3,3-8,9)Anti-CCP+/ET –/ER +/+ RR: 5,1 (2,7-9,8)Anti-CCP+/ET+/ER +/+ RR: 23,6 (12,8-43,8)Anti-CCP–/ET–/ER–/– RR: 1Anti-CCP–/ET+/ER–/– RR: 0,7 (0,5-1,1)Anti-CCP–/ET–/ER –/+ RR: 1,0 (0,6-1,5)Anti-CCP–/ET+/ER –/+ RR: 1,0 (0,7-1,5)Anti-CCP–/ET–/ER +/+ RR:0,9 (0,5-1,8)Anti-CCP–/ET+/ER +/+ RR: 1,1 (0,6-2,2) 
Pedersen et al.89, 2007  Dinamarca  309/445Casos-control  ET–/ER–/– RR: 1ET+/ER –/+ RR: 1,74 (0,76-3,98)ET –/ER –/+ RR: 3,31 (1,58-6,96)ET+/ER–/+ RR: 5,07 (2,48-10,4)ET–/ER+/+ RR: 17,4 (7,22-41,8)ET+/ER+/+ RR:57,4 (22,0-150) 
Van der Helm- Van Mil et al.90, 2007  Holanda  142/279AR vs. artritis indiferenciada  ER–/Anti-CCP–/ET– RR: 1ER–/Anti-CCP –/ET+ RR: 1 (0,5-2,2)ER –/Anti-CCP+/ET– RR: 7,5 (2,1-28,5)ER–/Anti-CCP +/ET+ RR: 9,4 (2,4-39,8)ER+/Anti-CCP– /ET– RR:1ER+/Anti-CCP–/ET+ RR: 0,5 (0,2-1,2)ER+/Anti-CCP+/ET– RR: 3,3 (1,3-8,3)ER+/Anti-CCP+/ET+ RR: 8,0 (3,1-21,1) 

RR: riesgo relativo; FR: factor reumatoide; ET: exposición al tabaco; ER: epítopo reumatoide.

Se postula que la exposición al tabaco y la reacción inflamatoria local y necrosis celular por él producida, favorece una citrulinación de proteínas a nivel pulmonar ofreciendo así un sustrato para la activación de una respuesta inmune. Siguiendo esta hipótesis se ha estudiado la presencia de péptidos y proteínas citrulinadas en el lavado bronquioalveolar (BAL) de fumadores observando que en éstos existe un significativo aumento de las mismas en relación a no fumadores90. Siguiendo la misma línea, en otro estudio se ha observado un aumento de la expresión de PAD en las células bronquioalveolares de individuos fumadores96. En presencia de factores genéticos de susceptibilidad la citrulinación de proteínas a nivel pulmonar podría facilitar el desarrollo de una respuesta autoinmune local con producción de anticuerpos anti-citrulina. En un segundo tiempo, en presencia de un proceso inflamatorio articular y por tanto de citrulinación de proteínas y péptidos97, se forman inmunocomplejos con los anticuerpos anti-citrulina circulantes, que desencadenan finalmente una respuesta inmune con liberación de mediadores de inflamación (TNF, ILs)98.

Se sabe que los anticuerpos anti-péptidos citrulinados (ACPA) pueden detectarse en suero años antes del inicio de las manifestaciones clínicas de la AR99,100. De acuerdo a la hipótesis antes mencionada, la prevalencia de ACPA en fumadores podría ser más elevada que en la población general, aunque esta circunstancia ha sido escasamente estudiada. Nuestro grupo observó una frecuencia similar de ACPA en el suero de grandes fumadores sin AR y una población control (1,8% vs. 1,9%), aunque en aquellos con EPOC la frecuencia era algo superior (3,7%)101, resultados que coinciden con los observados por el grupo de Wood et al.102.

Tabaco y curso clínico de la enfermedad

El tabaco no solamente aumenta el riesgo de AR seropositiva sino que también podría tener influencia sobre el fenotipo o expresión clínica de la enfermedad.

Los pacientes con AR que fuman presentan un debut más temprano de su enfermedad83,85,86,103–105. La mayoría de estudios coinciden que el resto de las características basales como duración y actividad de la enfermedad o discapacidad, son comparables a las de los pacientes no fumadores104–106, aunque algunos observan una mayor actividad basal de la enfermedad en fumadores83,84. El impacto del tabaco en el curso clínico de la enfermedad no está claro ya que mientras algunos estudios informan que los fumadores presentan una peor evolución con mayor discapacidad y actividad de la enfermedad83,85,86,107, otros evidencian una evolución similar de la enfermedad en fumadores y no fumadores84,103,105. Por otro lado algunos estudios señalan una mayor frecuencia de manifestaciones extra-articulares en los pacientes con AR fumadores frente a los no fumadores108, principalmente mayor frecuencia de nódulos reumatoides82,83,87,103 y afectación pulmonar109,110.

En los últimos años varios estudios han analizado de forma específica si el tabaquismo es un factor de peor respuesta al tratamiento antirreumático, con FAMEs o antagonistas del TNF. Un estudio demuestra que los pacientes fumadores utilizan mayor número de FAMEs y a mayor dosis que los no fumadores85, mientras que otros dos estudios confirmarían que el tabaquismo es un factor de peor respuesta al tratamiento con metotrexato en monoterapia86,111. Esta circunstancia se corroboraría con los datos recientemente publicados de un registro sueco que evaluó la influencia del tabaco en la respuesta a metotrexato en una cohorte de AR de inicio; los autores observaron que tras tres meses de tratamiento, se logró una buena respuesta EULAR de forma significativamente superior en los no fumadores que en los fumadores activos (36% frente a 27%), presentando los pacientes fumadores una tendencia a una menor probabilidad de remisión112. Este estudio también analizó la respuesta al tratamiento anti-TNF como primer biológico tras fallo a FAME en fumadores y no fumadores; observó que los fumadores activos tenían menos probabilidad de alcanzar una buena respuesta EULAR a los 3 meses, lográndolo solamente el 29% de los fumadores activos frente al 43% de los no fumadores. Al analizar la probabilidad de remisión en ambos grupos se observó que los fumadores activos tenían una tendencia a una menor probabilidad de alcanzar este objetivo a los 3 meses, siendo esta significativa a los 6 meses OR 0,54 (95% IC: 0,30-0,99). Varios otros estudios han analizado la respuesta al tratamiento anti-TNF en relación al consumo de tabaco observando resultados similares, confirmando una menor respuesta a los tratamientos anti-TNF en los pacientes fumadores112–115 (tabla 3). Por otro lado, un subanálisis del estudio BeSt identificó varios factores de riesgo de reactivación de la artritis en los pacientes en los que se pudo suspender el infliximab tras alcanzar un buen control de la enfermedad, entre ellos destaca el tener el ER pero también el tabaquismo116.

Tabla 3.

Efecto del tabaco en la respuesta a tratamiento de fondo

Autor/grupo de investigadores  Diseño del estudio  Población  Tamaño de la muestra  Respuesta a tratamiento  Resultados 
Söderlin et al.85, 2011Data from BARFOT Study  Retrospectivo  Suecia  1.787  FAME  Buena respuesta EULAR tras inicio de tratamiento:A los 3 meses: fumadores activos 25% vs. no fumadores 33% (p = 0,011)A los 6 meses: fumadores activos 26% vs. no fumadores 33% (p = 0,018)A los 12 meses: fumadores activos 30% vs. no fumadores 37% (p = 0,013) 
Hyrch et al.110, 2006  Retrospectivo  Reino Unido  2.879  Anti-TNF  Pacientes tratados con infliximab: asociación significativa entre ser fumador activo y menor respuesta al tratamiento a los 6 meses OR 0.77 (IC del 95%, 0,60-0,99)Pacientes tratados con etanercept: no diferencias en respuesta EULAR a los 6 meses entre fumadores y no fumadores. 1,06 (IC del 95%, 0,80-1,41) 
Mattey et al.111, 2009  Prospectivo  Reino Unido  154  Anti-TNF  A los 3 meses de tratamiento una reducción del DAS28 en fumadores de 2.07 puntos (29.8%) vs. no fumadores de 2,64 puntos (38,3%) (p = 0,008) 
Abhishek et al.112, 2010  RetrospectivoCasos-controles  Reino Unido  395  Anti-TNF  A los 3 meses de tratamiento presentaron una respuesta EULAR buena o moderada el 17,2% de los fumadores activos vs. el 36,4% de los no fumadores (p = 0,02) 
Saevarsdottir et al.109, 2011Data from EIRA Cohort  Retrospectivo  Suecia  535  Anti-TNF  Buena respuesta EULAR a los 3 meses el 29% fumadores activos vs. 43% no fumadores (p = 0,03) 
      436  Metotrexato  Buena respuesta EULAR a los 3 meses el 27% de los fumadores activos vs. el 36% de los no fumadores (p = 0,05). 
Saevarsdottir et al.121, 2011SWEFOT Trial Investigation Group  Retrospectivo  Suecia  405  Metotrexato  Ser fumador activo fue un predictor de no alcanzar una mayor respuesta EULAR a los 3-4 meses de iniciado el tratamiento. OR 0,35 (IC del 95%, 0,20-0,63) 

OR: odds ratio; IC: intervalo de confianza.

El consumo de tabaco aumentaría la tasa metabólica basal y podría asociarse a una refractariedad al tratamiento anti-reumático por interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas; por ejemplo se ha demostrado que los pacientes fumadores tienen niveles menores de poliglutamatos de metotrexato, la forma activa del fármaco, que se correlaciona con la respuesta clínica117. En cuanto a la respuesta a los anti-TNF no se han reportado diferencias en la farmacocinética o farmacodinamia del mismo por el consumo de tabaco, aunque si se ha observado la presencia de un aumento de la producción de TNF alfa por las células T circulantes en los pacientes fumadores con AR que podría justificar una menor respuesta al tratamiento118.

Tabaco y progresión radiológica

El efecto del tabaquismo sobre la progresión radiológica de la AR aún no está bien establecido. Los primeros estudios realizados abordando este aspecto81,82,89 fueron una serie de estudios transversales realizados en cohortes de AR de larga evolución (media de 13 años aproximadamente) y observaron una significativa mayor progresión radiológica en pacientes fumadores. Estudios posteriores tanto prospectivos como transversales muestran resultados discordantes. En el estudio de Mattey et al.119 donde se analiza el efecto del tabaco en una cohorte de 164 pacientes con AR con seguimiento a 5 años, observaron un daño radiológico evaluado por el índice de Larsen, significativamente más elevado en los pacientes fumadores comparado con los no fumadores (83,1 ± 47,2 y 104,7 ± 49,9 respectivamente), así como mayor nivel de discapacidad medida por el HAQ (1,39 ± 0,8 vs. 1,77 ± 0,8 respectivamente). Un estudio griego84 en una cohorte de 287 pacientes con AR de inicio, obtuvo resultados similares, con mayor progresión radiológica en los fumadores activos y exfumadores que en los no fumadores después de al menos dos años de seguimiento. Sin embargo otros estudios prospectivos realizados en grandes cohortes de AR de inicio no corroborarían estos resultados y la progresión radiológica de la enfermedad no se vería influenciada por el hábito tabáquico83,85,87,103,104,120. Así por ejemplo en un estudio multicéntrico en 379 pacientes con AR de inicio120 se analizaron los predictores de progresión radiológica y en el análisis univariante observaron que los mayores determinantes de progresión radiológica fueron el score de Larsen basal y los marcadores serológicos anti-CCP y FR y en menor medida la VSG, PCR, la edad, el sexo masculino y también el ser fumador (OR 1,6, IC 95%: 1,0-2,5); no obstante en el análisis multivariante, el tabaquismo no fue un factor de riesgo independiente y solo lo fueron el daño radiológico basal, los anti-CCP y la VSG. De forma similar Westhoff et al.85 en su cohorte de 894 pacientes con AR de inicio si bien observaron una débil asociación entre el tabaquismo y la progresión radiológica, esta no se mantuvo en el análisis multivariante.

Sin embargo, en la mayoría de estos estudios los pacientes no habían sido tratados de forma homogénea, o no se analizaron factores pronósticos marcadores de progresión radiológica como el genotipo HLA-DRB o la presencia de ACPAs. Recientemente, nuestro grupo analizó en una cohorte de 156 pacientes con AR de inicio seguidos durante dos años y tratados con FAMEs de manera homogénea y protocolizada, si el tabaquismo era un factor predictivo de mayor progresión radiológica105; se analizaron también múltiples variables pronósticas incluyendo variable clínicas, autoanticuerpos y genotipo HLADRB. El análisis multivariante confirmó que el tabaquismo activo (en comparación con la ausencia de dicho hábito) era un factor independiente de mayor progresión radiológica evaluada con el índice de Larsen con una OR de 4,3. Otros factores de progresión fueron el sexo femenino, la existencia de alelos HLA-DRB04 y el daño radiológico basal.

Conclusiones

Se han estudiado múltiples factores ambientales de predisposición a la AR, aunque no cabe duda que el tabaco se constituye como el factor más ampliamente estudiado y del que existen mayores evidencias científicas sobre su implicación en esta enfermedad. El tabaquismo podría justificar hasta un tercio de los casos de AR seropositivas, ya que el incremento de riesgo asociado al tabaco, parece confinarse básicamente a las AR con autoanticuerpos positivos (FR y/o ACPAs). El efecto del tabaco sobre la actividad de la enfermedad y su curso clínico es controvertido, así como sobre la progresión de la destrucción articular; no obstante algunos estudios apuntan sobre un fenotipo más grave de AR y una mayor progresión radiológica en los pacientes fumadores. Estudios publicados recientemente, incluidas amplias series de pacientes de registros como el sueco o el británico, confirmarían una peor respuesta al tratamiento con FAMEs (metotrexato) y/o biológicos (antagonistas del TNF) en los pacientes fumadores.

A pesar de estas nuevas evidencias sobre la implicación del habito tabáquico en la predisposición y evolución de la AR, quedan todavía cuestiones por resolver, como los mecanismos patogenéticos involucrados, los efectos del abandono del hábito tabáquico una vez establecida la enfermedad, la repercusión que podría tener su abandono en la población general en la incidencia futura de la AR o su papel en otras formas de artritis crónicas121–123. Todo ello no cuestiona en absoluto el hecho de que el reumatólogo clínico deba tener una actitud activa para desaconsejar el hábito tabáquico a todos los pacientes con AR. Los nuevos conocimientos adquiridos sobre tabaco y AR y el hecho de que el tabaquismo es un factor de riesgo conocido de aterosclerosis y otras patologías graves, a las que ya están más expuestos los pacientes con AR, lo justifican plenamente.

Responsabilidades éticas

Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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