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El curso cl&#237;nico de la AR es progresivo y conduce a una disminuci&#243;n de la calidad de vida&#44; as&#237; como a un aumento de la morbilidad y mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El programa de control de la carga mundial de la enfermedad de la OMS ha identificado a la AR como una de las 10 principales causas de discapacidad en la UE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; En Espa&#241;a&#44; la AR afecta al 0&#44;5&#37; de la poblaci&#243;n adulta &#40;aproximadamente 162&#46;250 personas&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Las estimaciones relativas a la incidencia de la AR van desde 4&#44;13 por 100&#46;000 hombres adultos a 13&#8211;16 por 100&#46;000 mujeres adultas&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de la AR debe dirigirse a disminuir la actividad inflamatoria y evitar la progresi&#243;n de la lesi&#243;n articular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; La primera l&#237;nea terap&#233;utica suelen ser los AINE y los glucocorticoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Estos f&#225;rmacos act&#250;an r&#225;pidamente mejorando el dolor y la tumefacci&#243;n causada por la AR&#46; Los f&#225;rmacos antirreum&#225;ticos modificadores de la enfermedad &#40;FAME&#41; son compuestos que act&#250;an de forma m&#225;s lenta mejorando no solo los s&#237;ntomas sino tambi&#233;n la progresi&#243;n cl&#237;nica y radiogr&#225;fica&#46; Debido a que su efecto puede tardar en observarse varias semanas o meses&#44; los FAME suelen prescribirse inicialmente junto con agentes que act&#250;an de forma m&#225;s r&#225;pida&#44; como los AINE y los glucocorticoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Los FAME han demostrado capacidad para enlentecer o detener la progresi&#243;n de la AR y entre ellos hay que destacar por su eficacia y rapidez de acci&#243;n al metotrexato que se puede administrar por v&#237;a oral o parenteral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Por otro lado&#44; los f&#225;rmacos modificadores de la respuesta biol&#243;gica &#40;agentes biol&#243;gicos&#41; act&#250;an contrarrestando el efecto de los mediadores inflamatorios en el tejido da&#241;ado por la AR&#46; El tratamiento inicial con anti-TNF m&#225;s metotrexato podr&#237;a estar justificado en pacientes con inicio reciente en los que se sospeche una evoluci&#243;n especialmente agresiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo del presente estudio ha sido comparar la eficiencia de metotrexato subcut&#225;neo &#40;Metoject<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41; respecto a metotrexato oral en el manejo de los pacientes con AR en Espa&#241;a&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">M&#233;todos</span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Modelizaci&#243;n</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha realizado un an&#225;lisis coste-efectividad del tratamiento con Metoject<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> frente a metotrexato oral utilizando un modelo de simulaci&#243;n basado en datos de la literatura y la opini&#243;n de un panel de expertos especialistas en reumatolog&#237;a para la asignaci&#243;n de consecuencias econ&#243;micas a cada opci&#243;n de comparaci&#243;n a 5 a&#241;os y durante toda la vida del paciente&#46; Para ello se ha adaptado al entorno espa&#241;ol un &#225;rbol de decisi&#243;n para las primeras 24 semanas y un modelo de Markov que simula la historia natural de la AR temprana &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">fig&#46; 1</a>&#41; y la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual en el manejo de los pacientes que la sufren en Espa&#241;a&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig1"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El modelo ha permitido estimar la efectividad a largo plazo del tratamiento de la AR&#44; combinando informaci&#243;n sobre los costes a corto y largo plazo del manejo de pacientes que sufren AR en Espa&#241;a con el pron&#243;stico&#46; Para ello&#44; se ha tomado como punto de partida el estudio de 24 semanas de Braun et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> y se ha evaluado el cambio veros&#237;mil de tratamiento cada 6 meses dependiendo del f&#225;rmaco&#44; del estado inicial de la enfermedad y si el paciente mejora&#44; empeora o se mantiene en el mismo estado de salud&#46; Adem&#225;s seg&#250;n la recomendaci&#243;n de los expertos se ha pautado la secuencia de tratamiento tras el fallo de los mismos seg&#250;n la pr&#225;ctica cl&#237;nica espa&#241;ola&#44; siendo aumentar dosis de metotrexato&#44; cambio de v&#237;a de administraci&#243;n&#44; sustituir&#47;a&#241;adir otro FAME &#40;leflunomida&#44; hidroxicloroquina&#44; sulfasalazina y sales de oro&#41; o incluso a&#241;adir un tratamiento biol&#243;gico&#46; De tal forma&#44; que la cohorte hipot&#233;tica tiene las caracter&#237;sticas y la tasa de progresi&#243;n de la enfermedad para metotrexato en primera l&#237;nea de tratamiento equivalente a la del ensayo cl&#237;nico multic&#233;ntrico donde se comparaba metotrexato oral frente a subcut&#225;neo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; A partir de las 24 semanas del estudio Braun et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; la efectividad incluida en el modelo es la misma para los comparadores &#40;metotrexatos&#41; y para los tratamientos administrados tras fallo &#40;otros FAME&#44; metotrexato&#43;biol&#243;gicos&#41; provenientes de los resultados a medio plazo &#40;12 meses&#41; del ensayo cl&#237;nico controlado ATTRACT de 54 semanas en pacientes con AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; del an&#225;lisis coste-efectividad del estudio ATTRACT de Wong et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> y de la revisi&#243;n Cochrane con infliximab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> y adalimumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Para los resultados a largo plazo &#40;segundo a&#241;o&#8211;resto de la vida&#41; se realiz&#243; un pron&#243;stico a largo plazo de los pacientes tomado del modelo farmacoecon&#243;mico del estudio de Wong et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; de Brennan et al<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a> y de un estudio observacional holand&#233;s<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Sujetos del estudio</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis se ha desarrollado a partir de una cohorte hipot&#233;tica de pacientes con AR &#40;edad media 56 a&#241;os&#59; el 78&#44;9&#37; mujeres&#41; na&#239;ve a metotrexato&#44; a semejanza de los participantes del estudio de Braun et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Par&#225;metros</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La eficacia diferencial de las presentaciones de metotrexato existentes en Espa&#241;a&#44; seg&#250;n su v&#237;a de administraci&#243;n&#44; proviene del estudio de Braun et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; En los ensayos cl&#237;nicos la medida de eficacia principal es la respuesta al &#237;ndice ACR aunque tambi&#233;n se mide como criterio de respuesta el &#237;ndice Disease Activity Store &#40;DAS28&#41;&#46; Los criterios de mejor&#237;a del ACR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#44; valoran la respuesta terap&#233;utica&#44; pero no miden valores absolutos de actividad&#44; sino sus cambios porcentuales&#46; Debido a la naturaleza del estudio y teniendo en cuenta que no siempre la eficacia se mide con DAS28&#44; se han presentado los an&#225;lisis en base al &#233;xito terap&#233;utico con ACR20&#44; ACR50 y ACR70&#46; En los casos en que la respuesta solo aparece con DAS28 se ha previsto que la respuesta ACR20 corresponde al DAS28 moderado&#44; la respuesta ACR50 al DAS28 leve y la respuesta ACR70 al DAS28 remisi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo que respecta a las actitudes terap&#233;uticas en caso de progresi&#243;n de la enfermedad&#44; la distribuci&#243;n de cambios terap&#233;uticos en funci&#243;n del tratamiento inicial fueron tomados de Wong et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> y validados y completados por la opini&#243;n del panel de expertos espa&#241;oles especialistas en reumatolog&#237;a&#46; De tal forma&#44; que cuando en un paciente la enfermedad progresa se eval&#250;a cuantos de ellos contin&#250;an el tratamiento y cuantos de ellos cambian a los tratamientos derivados de la pr&#225;ctica cl&#237;nica espa&#241;ola&#46; La validaci&#243;n y obtenci&#243;n de datos espa&#241;oles espec&#237;ficos fue obtenida del panel de expertos espa&#241;oles mediante un cuestionario creado adhoc&#46; El cuestionario para la obtenci&#243;n y validaci&#243;n de los datos fue elaborado previamente con el investigador principal antes de su env&#237;o al resto de los investigadores los cuales son coautores de este manuscrito&#46; En aquellos casos que se detectaron discrepancias en las respuestas se llev&#243; a cabo entrevistas en profundidad para detectar si eran pertinentes las modificaciones en un sentido u otro&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto a la calidad de vida&#44; se han utilizado datos de diferentes procedencias ya que no existen datos espa&#241;oles que pudiesen reflejar los valores para todos los estados de salud necesarios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;17</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han considerado 3 grandes tipos de costes sanitarios&#58; el coste del tratamiento analizado&#44; el coste inicial del manejo de los distintos eventos &#40;ACR20&#44; ACR50&#44; ACR70&#44; muerte&#41; y el coste de seguimiento de los pacientes supervivientes a los distintos eventos&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de recursos fue obtenido a partir de la opini&#243;n de expertos y los costes unitarios espa&#241;oles provienen de la base de datos del medicamento del consejo general de colegios oficiales de farmac&#233;uticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> para los f&#225;rmacos y de la base de datos de costes sanitarios eSalud para el resto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; La estimaci&#243;n de los costes de las segundas l&#237;neas &#40;otros FAME&#44; anti-TNF&#41; y de la medicaci&#243;n concomitante proviene de estudios espec&#237;ficos espa&#241;oles<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib21"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Perspectiva&#44; horizonte temporal y descuento</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis est&#225; realizado desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud&#44; utilizando el horizonte temporal de 5 a&#241;os y de toda la vida&#46; Todos los costes se expresan en euros del a&#241;o 2009 y se ha utilizado una tasa de descuento del 3&#37; tanto para los costes como para los efectos&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">An&#225;lisis coste-efectividad</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados del modelo se expresan mediante la curva de aceptabilidad a pagar&#44; donde se muestra con qu&#233; probabilidad se debe escoger Metoject<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> en detrimento de metotrexato oral seg&#250;n diferentes disponibilidades a pagar te&#243;ricas asumibles por un decisor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib23"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; De tal forma que cuando se supera el umbral de equiprobabilidad &#40;50&#37;&#41; nos muestra que la alternativa estudiada es m&#225;s eficiente que la alternativa comparada&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos de mortalidad y de utilidad introducidos en el modelo de Markov se estimaron a partir de estudios internacionales&#46; Debido a la incertidumbre de estos datos&#44; se realizaron varios escenarios que combinaban diferentes utilidades y datos de mortalidad por estado de salud&#46; El escenario base se refiere a valores seg&#250;n el estudio de Welsing et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> para utilidad y valores del estudio de Kobelt et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> para mortalidad&#46; La estimaci&#243;n de la calidad de vida para este caso base var&#237;a en funci&#243;n de la evoluci&#243;n de la enfermedad utilizando los valores 0&#44;75&#59; 0&#44;71&#59; 0&#44;64 y 0&#44;56 para estados de remisi&#243;n&#44; leve&#44; moderado y alto respectivamente&#46; Asimismo&#44; los datos de mortalidad tambi&#233;n son diferentes en funci&#243;n de estos estados y se considera que el riesgo relativo de 1&#44;00 equivale a la remisi&#243;n&#44; 1&#44;30 al estado leve&#44; 1&#44;65 al moderado y 2&#44;00 al estado alto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Las utilidades y la mortalidad empleadas en el caso base corresponden al escenario m&#225;s conservador para Metoject<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> al estimarse la calidad de vida para diferentes estados de salud como la mayor observada de los estudios y con la menor mortalidad posible&#46; Por otro lado se construy&#243; el escenario m&#225;s favorable para Metoject<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> &#40;aunque el m&#225;s desfavorable para los pacientes&#41; con los pacientes que progresan en su gravedad y tienen la peor calidad de vida &#40;remisi&#243;n 0&#44;77&#59; leve 0&#44;68&#59; moderado 0&#44;62 y grave 0&#44;52&#41; posible adem&#225;s de una menor esperanza de vida &#40;riesgo relativo de 1&#44;00 para remisi&#243;n&#44; 1&#44;46 para leve&#44; 1&#44;92 para moderado y 2&#44;39 para grave&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;24</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">An&#225;lisis del impacto presupuestario</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha desarrollado un an&#225;lisis del impacto presupuestario potencial de extender el uso de Metoject<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> sustituyendo en distintas proporciones al tratamiento farmacol&#243;gico por v&#46;o&#46; Estudiamos un escenario con el uso actual de Metoject<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> y el coste potencial de su mayor introducci&#243;n en esta poblaci&#243;n&#44; utilizando el coste por paciente para cada opci&#243;n&#44; durante los pr&#243;ximos 5 a&#241;os&#46; Para proyectar los pacientes susceptibles de ser tratados con metotrexato se ha llevado a cabo una regresi&#243;n lineal ajustando seg&#250;n los datos hist&#243;ricos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">An&#225;lisis de sensibilidad</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para valorar la influencia de la incertidumbre de los par&#225;metros &#40;eficacia&#44; tasa de abandono&#44; costes&#44; etc&#46;&#41; en los resultados del estudio y validar la solidez de los resultados obtenidos&#44; se realiz&#243; un an&#225;lisis de sensibilidad probabil&#237;stico mediante una simulaci&#243;n de Monte Carlo de segundo orden&#44; de tal forma que se simul&#243; 1&#46;000 veces el coste-efectividad de cada comparaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para llevar a cabo el an&#225;lisis de sensibilidad se han seleccionado unas distribuciones fijas y se han estimado los par&#225;metros de cada distribuci&#243;n en funci&#243;n de los datos primarios recopilados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib26"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Efectos sobre la salud y los costes</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En base a los resultados del estudio de Braun et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> de 24 semanas de duraci&#243;n se ha concluido que Metoject<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> controla mejor el progreso de la enfermedad ya que el 41&#37; de los pacientes consiguen alcanzar la remisi&#243;n &#40;metotrexato oral 33&#37;&#41;&#44; el 21&#37; finalizan con un DAS28 leve &#40;metotrexato oral 26&#37;&#41;&#44; el 16&#37; con un DAS28 moderado &#40;metotrexato oral 11&#37;&#41; y solo el 22&#37; con un DAS28 alto &#40;metotrexato oral 30&#37;&#41;&#46; Se observa que el porcentaje de pacientes en remisi&#243;n es un 8&#37; mayor en el grupo Metoject<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> respecto a metotrexato oral y que el porcentaje de pacientes con DAS28 alto es inferior en el grupo Metoject<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; lo cual indica una mejora global del estado de salud de los pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos del pron&#243;stico de los pacientes a largo plazo en cada opci&#243;n terap&#233;utica se han tomado de an&#225;lisis de coste-efectividad previos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;17</span></a> y denotan que la mayor&#237;a de los pacientes se mantienen en su estado de salud &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a>&#41;&#46; Asimismo&#44; por lo que respecta a las actitudes terap&#233;uticas en caso de progreso de la enfermedad se observa que entre el 84&#8211;95&#37; de los pacientes mantienen el tratamiento&#46; As&#237; la mayor&#237;a de veces que se opta por el cambio de tratamiento se a&#241;ade otro FAME y en pocos casos &#40;entre el 10&#8211;20&#37;&#41; se elige a&#241;adir un anti-TNF&#46; Por otro lado&#44; en el caso de mejorar la progresi&#243;n de la enfermedad se observa que tanto en la pr&#225;ctica cl&#237;nica como en los estudios internacionales&#44; se realizan cambios de tratamiento aunque en baja frecuencia &#40;entre el 5&#8211;23&#37; para metotrexato&#44; entre el 9&#8211;35&#37; para FAME y entre el 16&#8211;41&#37; en la combinaci&#243;n de metotrexato m&#225;s FAME&#41;&#46; Cuando se lleva a cabo este cambio se puede observar que normalmente se basa en la sustituci&#243;n por metotrexato u otro FAME&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl1"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto a los costes principales&#44; se observ&#243; que el uso de recursos de Metoject<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> es similar al de metotrexato oral y&#44; por tanto&#44; los costes directos semestrales no farmacol&#243;gicos solo se incrementaban en 82<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364; para el grupo de Metoject<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl2">tablas 2 y 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl2"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl3"></elsevierMultimedia></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">An&#225;lisis coste-efectividad</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Metoject<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> aporta al paciente una ganancia de alrededor de 0&#44;103&#8211;0&#44;145 AVAC a los 5 a&#241;os&#44; llegando a suponer en toda la vida aproximadamente entre 0&#44;308&#8211;0&#44;396 AVAC&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La raz&#243;n de coste &#40;solo costes farmacol&#243;gicos&#41; por a&#241;os de vida ajustados por calidad &#40;AVAC&#41; ganado con Metoject<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> frente a metotrexato oral fue de entre 25&#46;173&#8211;35&#46;807<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364; a los 5 a&#241;os y de 19&#46;056&#8211;25&#46;351<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364; para el horizonte temporal de toda la vida&#44; valor por debajo del umbral asumido en Espa&#241;a &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl4">tabla 4</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib23"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Al tener en cuenta todos los costes directos que intervienen en el tratamiento de la AR&#44; se observ&#243; que el coste-efectividad de Metoject<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> frente a metotrexato oral a los 5 a&#241;os fue de 29&#46;682&#8211;42&#46;175<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&#47;AVAC ganado y para toda la vida fue de 22&#46;514&#8211;29&#46;848<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&#47;AVAC ganado &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl4">tabla 4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl4"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis de sensibilidad mostr&#243; que el 68&#44; 77 y 87&#37; de los casos tratados con Metoject<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> est&#225;n por debajo de los umbrales de coste-efectividad de 30&#46;000&#44; 35&#46;000 y 45&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&#47;AVAC ganado&#44; respectivamente&#46; As&#237;&#44; la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">figura 2</a> demuestra que Metoject<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> es un medicamento eficiente cuando se supera el umbral de equiprobabilidad de 24&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364; por AVAC ganado&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig2"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asimismo&#44; la simulaci&#243;n mostr&#243; que el coste por AVAC mediano ronda los 23&#46;836<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&#47;AVAC&#44; con un rango intercuart&#237;lico de 14&#46;627<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&#47;AVAC&#44; valores que incluye tanto el escenario m&#225;s desfavorable &#40;caso base&#41; y favorable &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl4">tabla 4</a> y <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">An&#225;lisis del impacto presupuestario</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En t&#233;rminos de impacto presupuestario la poblaci&#243;n tributaria de metotrexato es de entre 120&#46;000&#8211;160&#46;000 pacientes el primer y quinto a&#241;o&#44; respectivamente&#44; con un 20&#8211;24&#37; de pacientes en tratamiento con Metoject<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl5">tabla 5</a>&#41;&#46; De tal forma que si se asume un incremento del uso de Metoject<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> del 10&#37; anual respecto al escenario actual entonces los costes directos asociados a la intervenci&#243;n ascienden a 2&#44;5&#8211;4 millones<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&#46; Como puede apreciarse en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig3">figura 3</a>&#44; la repercusi&#243;n presupuestaria de incrementar la introducci&#243;n de Metoject<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> sobre el gasto sanitario de la poblaci&#243;n diana estimada supone un incremento del 1&#44;4&#37; del coste de la patolog&#237;a&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl5"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig3"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis de sensibilidad del impacto presupuestario nos muestra que el incremento anual del uso de Metoject entre un 10&#8211;30&#37; provocar&#237;a como m&#225;ximo un coste directo neto del 4&#44;1&#37; del presupuesto &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl5">tabla 5</a>&#41;&#46; Asimismo&#44; cuando se estudia solo el impacto farmacol&#243;gico de la mayor introducci&#243;n de Metoject<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> se observa que el coste asciende al 2&#44;2&#8211;2&#44;5&#37; en el caso base y alcanza el 6&#44;6&#8211;7&#44;4&#37; al asumir un incremento del 30&#37; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl5">tabla 5</a>&#41;&#46;</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusi&#243;n</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta la actualidad los datos existentes de eficacia comparativa no permit&#237;an concluir que el metotrexato por v&#237;a parenteral fuese mayor que el metotrexato por v&#46;o&#46;&#44; si bien la eficacia del f&#225;rmaco est&#225; m&#225;s que probada y es respaldada por las sociedades m&#233;dicas internacionales&#44; entre ellas la Sociedad Espa&#241;ola de Reumatolog&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Con la aparici&#243;n del estudio de Braun et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; se constata con un mayor grado de evidencia que la eficacia del metotrexato administrado por v&#237;a subcut&#225;nea&#44; como Metoject<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; es mayor que la eficacia del mismo f&#225;rmaco administrado por v&#46;o&#46; debido a la superior biodisponibilidad en la administraci&#243;n parenteral&#46; Esta mejora de la biodisponibilidad junto a la ya demostrada necesidad del tratamiento precoz de la AR con FAME<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib28"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span></a> ofrece&#44; tal como se muestra en nuestro estudio&#44; mayores posibilidades de modificar el curso de la enfermedad&#46; Asimismo&#44; se observa que el uso precoz de Metoject<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> aporta al paciente una ganancia de alrededor de 0&#44;103&#8211;0&#44;145 AVAC a los 5 a&#241;os&#44; llegando a suponer en toda la vida aproximadamente entre 0&#44;308&#8211;0&#44;396 AVAC&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aparte de valorar en la pr&#225;ctica cl&#237;nica espa&#241;ola los efectos de la mayor eficacia de Metoject<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> a lo largo de la vida del paciente&#44; nuestro estudio sugiere que los costes adicionales de Metoject<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> respecto a metotrexato oral se ven compensados por su mejor efectividad&#44; expresada en t&#233;rminos de AVAC&#46; Hasta el momento&#44; la informaci&#243;n sobre el coste-efectividad del metotrexato en el tratamiento de la AR atendiendo a su v&#237;a de administraci&#243;n no hab&#237;a sido estudiada en profundidad debido a la carencia de ensayos cl&#237;nicos que comparasen la eficacia del f&#225;rmaco seg&#250;n su administraci&#243;n subcut&#225;nea u oral&#44; aunque hubiese sido posible llevar a cabo estudios de minimizaci&#243;n de costes&#46; Nuestra investigaci&#243;n es&#44; en definitiva&#44; un nuevo punto de partida para posibles estudios de evaluaci&#243;n econ&#243;mica que pueden permitir validar externamente que el uso de Metoject<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> en pacientes con AR es una terapia eficiente y por tanto&#44; de elecci&#243;n ante la disyuntiva de qu&#233; v&#237;a de administraci&#243;n utilizar&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis del impacto presupuestario es una t&#233;cnica utilizada para estimar cuantitativamente la alteraci&#243;n prevista en el gasto sanitario para la atenci&#243;n de una patolog&#237;a con la mayor introducci&#243;n de una nueva intervenci&#243;n sanitaria para su tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib30"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; En el caso de la mayor introducci&#243;n de Metoject<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> en el Sistema Nacional de Salud&#44; el impacto se deber&#225; esencialmente a la disminuci&#243;n del gasto por la progresi&#243;n de la enfermedad evitada y el coste diferencial del nuevo tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cabe destacar que la perspectiva adoptada en el estudio es la del Sistema Nacional de Salud y por tanto&#44; hemos excluido otros costes que ser&#237;an considerados importantes desde un punto vista social&#44; por ejemplo&#44; los costes asociados a la p&#233;rdida de horas laborales o el coste de la ayuda de los familiares&#46; Es conocido que la mayor&#237;a de los costes de la AR son indirectos&#44; ya que aproximadamente duplican a los costes directos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib31"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> y que el tratamiento eficaz de una persona a la que se le ha diagnosticado una AR tambi&#233;n puede reducir la carga que soporta la persona y la sociedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las principales limitaciones del estudio deriva de la utilizaci&#243;n de datos de diferentes procedencias respecto a costes a corto y largo plazo&#44; pron&#243;stico a largo plazo&#44; par&#225;metros de eficacia&#44; calidad de vida&#44; mortalidad y utilidades ya que no existen datos espa&#241;oles que pudiesen reflejar los valores para todos los estados de salud necesarios&#46; Esta disparidad de estudios usados para establecer el modelo&#44; al no disponer de datos comparativos a medio&#47;largo plazo pueden estar influenciando los resultados debido a que la pr&#225;ctica cl&#237;nica de nuestro &#225;mbito puede no ser la misma pr&#225;ctica cl&#237;nica derivada de los estudios de los cuales hemos asumido los valores&#44; aunque en todo momento fue validada por el panel de expertos&#46; Asimismo&#44; cabe mencionar que la opci&#243;n de inicio de tratamiento con metrotexato oral en nuestro modelo puede no corresponderse con la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual&#44; en la que pacientes en que este tratamiento no es eficaz son cambiados a la forma SC&#46; Sin embargo&#44; dado que no existen evidencias de una mayor eficacia del tratamiento SC m&#225;s all&#225; del periodo inicial que se observ&#243; en el estudio de Braun&#44; la consideraci&#243;n de este cambio de oral a SC no se ha podido incluir en el modelo&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; se tiene que tener en cuenta en la valoraci&#243;n de estos resultados la limitaci&#243;n por tratarse de un modelo te&#243;rico basado en resultados de ensayos cl&#237;nicos&#44; sobre todo del estudio de Braun et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> que podr&#237;a estar sobreestimando los beneficios del metotrexato inyectable comparado con estudios de un solo brazo&#46; Hay que tener en cuenta que Braun et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> demuestran que metotrexato subcut&#225;neo es posiblemente m&#225;s eficaz que metotrexato oral a dosis de 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg semanales&#46; Ello puede observarse en ACR20 y 70 pero no en ACR50&#46; Por lo tanto&#44; nuestro estudio te&#243;rico se basa en datos comparativos solo a corto plazo &#40;6 meses&#41; y l&#237;mite de dosis razonable &#44;sin embargo&#44; de 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg semanales&#46; Por otro lado&#44; en la misma l&#237;nea que el estudio de Braun&#44; 2 estudios recientes observacionales prospectivos llevados a cabo en Reino Unido han demostrado de nuevo que metotrexato subcut&#225;neo es m&#225;s eficaz que metotrexato oral y que se tolera bien en los pacientes con AR&#44; incluso en los casos en los que la enfermedad es m&#225;s cr&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib32"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; aunque el coste por AVAC ganado del estudio cae dentro del l&#237;mite arbitrariamente aceptado en pa&#237;ses occidentales&#44; est&#225; bastante pr&#243;ximo al margen superior aceptado para el mismo&#46; Ser&#237;a pues deseable disponer de nuevos estudios comparativos directos en la pr&#225;ctica cl&#237;nica que permitiesen un mejor ajuste de las valoraciones tanto de la efectividad como de los costes&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">De nuestra investigaci&#243;n se desprende que el estudio de la AR debe continuar intentando abordar aspectos no contemplados&#44; como el cumplimiento terap&#233;utico o la satisfacci&#243;n de los pacientes&#44; o sobre c&#243;mo reducir la incertidumbre respecto a la efectividad a largo plazo y a los costes &#40;directos&#47;indirectos&#41; asociados a la AR a nivel nacional&#46; Por otro lado&#44; aunque existen algunos estudios donde se ha evaluado la calidad de vida de los pacientes con AR en Espa&#241;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib34"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> a&#250;n son necesarios estudios de calidad de vida con mayor n&#250;mero de pacientes que estudien en profundidad los estados de salud y con medidas equivalentes a las preferencias de los mismos como es el caso del EuroQol-5D&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; aunque se precisan m&#225;s datos a medio largo plazo para confirmar nuestros resultados&#44; nuestro estudio sugiere que los costes adicionales de Metoject<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> respecto a metotrexato oral se ver&#237;an compensados por su mejora en efectividad&#44; revelando que Metoject<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> podr&#237;a ser un tratamiento costeefectivo para el sistema sanitario espa&#241;ol seg&#250;n el umbral asumido&#44; con un impacto relativo al gasto generado actualmente por estos pacientes muy limitado&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Financiaci&#243;n</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio fue financiado por Gebro Pharma&#44; pero la empresa no particip&#243; en la recogida de datos&#44; en la interpretaci&#243;n de ellos ni en la decisi&#243;n de publicar&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Jordi Galv&#225;n trabaja en Gebro Pharma que es la empresa promotora del estudio&#46; Max Brosa y Carlos Crespo trabajan para la consultora Oblikue Consulting que recibi&#243; honorarios de la empresa promotora del estudio en concepto de ayuda a la investigaci&#243;n&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Objetivos</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El objetivo de este estudio ha sido comparar la eficiencia de utilizar el metotrexato subcut&#225;neo &#40;Metoject<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41; con respecto al metotrexato oral en el manejo de pacientes con AR en Espa&#241;a&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">M&#233;todos</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se ha realizado un an&#225;lisis coste-efectividad&#47;utilidad del tratamiento de la AR temprana utilizando un modelo de Markov&#46; El modelo ha permitido estimar la efectividad a largo plazo del tratamiento de la AR en funci&#243;n de los datos de la literatura y de la opini&#243;n de expertos y combinarlo con informaci&#243;n de los costes en Espa&#241;a&#46; El an&#225;lisis se ha realizado desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud&#44; utilizando un horizonte temporal de 5 a&#241;os y de toda la vida del paciente&#46; Todos los costes se expresaron en euros del a&#241;o 2009 y se ha utilizado una tasa de descuento del 3&#37;&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La raz&#243;n de coste &#40;solo costes farmacol&#243;gicos&#41; por a&#241;o de vida ajustado por calidad &#40;AVAC&#41; ganado con Metoject<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> fue de 25&#46;173&#8211;35&#46;807<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364; a los 5 a&#241;os y de 19&#46;056&#8211;25&#46;351<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364; para toda la vida&#46; Al tener en cuenta los costes directos de la AR se observ&#243; que el coste-efectividad a los 5 a&#241;os fue de 29&#46;682&#8211;42&#46;175<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&#47;AVAC ganado y para toda la vida fue de 22&#46;514&#8211;29&#46;848<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&#47;AVAC ganado&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Los costes adicionales de Metoject<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> respecto a metotrexato oral se ver&#237;an compensados por su mejora en efectividad&#44; expresada en t&#233;rminos de AVAC&#44; revelando que Metoject<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> podr&#237;a ser un tratamiento costeefectivo para la AR en el Sistema Nacional de Salud seg&#250;n el umbral asumido en Espa&#241;a&#46;</p>"
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        "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Objectives</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The aim of this study was to compare the clinical and economic consequences of using subcutaneous methotrexate &#40;Metoject<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41; with respect to oral methotrexate in the management of rheumatoid arthritis &#40;RA&#41; in Spain&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Methods</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A cost-effectiveness analysis was performed to compare early treatment of RA using a Markov model&#46; The model allowed us to estimate long term efficacy of RA treatment based on data from the literature and expert opinion&#44; and to combine this data with costs of managing RA in Spain&#46; The perspective of the study was from the National Health System point of view&#44; using a time horizon of 5 years and patient lifetime&#46; All costs were expressed in 2009 euros and a 3&#37; discount rate was applied&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Results</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The cost &#40;only pharmacologic costs&#41; per quality-adjusted life year &#40;QALY&#41; gained with Metoject<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> went from 25&#44;173 to 35&#44;807<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364; at 5 years and from 19&#44;056 to 25&#44;351<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364; for patient lifetime&#46; When direct costs in RA treatment were considered&#44; it was observed that cost-effectiveness at 5 years went from 29&#44;682 to 42&#44;175<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&#47;QALY gained&#44; and for patient lifetime from 22&#44;514 to 29&#44;848<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&#47; QALY gained&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusions</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Additional costs of Metoject<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> with respect to oral methotrexate would be offset by their improved effectiveness&#44; expressed in QALY&#44; showing that Metoject<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> could be a cost-effective treatment option for RA in the Spanish Health System assuming a spanish threshold&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Remisi&#243;n</span></td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">DAS28 leve</span></td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">DAS28 moderado</span></td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">DAS28 alto</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">DE</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">METOJECT<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">MTX Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">FAME&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">MET&#43;FAME&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Anti-TNF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">METOJECT<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">FAME&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">MET&#43;FAME&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Anti-TNF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">METOJECT<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">MTX Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">FAME&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">MET&#43;FAME&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Anti-TNF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">METOJECT<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">MTX Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">FAME&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">MET&#43;FAME&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Anti-TNF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="5" align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Remisi&#243;n</span></td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">METOJECT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">62&#44;54&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;46&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;41&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">29&#44;05&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;09&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;65&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;06&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;09&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;02&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MTX oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">62&#44;54&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;26&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
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                  \t\t\t\t">2&#44;10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;71&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">29&#44;05&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;94&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;57&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;53&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;05&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;03&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FAME&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">63&#44;38&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
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                  \t\t\t\t">5&#44;15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;27&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">24&#44;15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
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                  \t\t\t\t">2&#44;69&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;66&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&#44;20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;32&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;08&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;08&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;01&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MET&#43;FAME&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
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                  \t\t\t\t">58&#44;98&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">10&#44;82&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
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                  \t\t\t\t">23&#44;07&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">4&#44;43&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">2&#44;17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;43&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;08&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;02&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Anti-TNF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">31&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">11&#44;90&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">7&#44;10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " rowspan="5" align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">DAS28 leve</span></td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">METOJECT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">6&#44;57&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">2&#44;11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;39&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">17&#44;46&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;59&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;35&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;02&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;03&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">MTX oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;68&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">17&#44;46&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;35&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;02&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;01&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FAME&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="center" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;55</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">6&#44;78&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">65&#44;86&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
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                  \t\t\t\t">6&#44;13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;51&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">15&#44;71&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">2&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;49&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;08&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;02&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">MET&#43;FAME&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="center" valign="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;40</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;60&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5&#44;71&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">12&#44;83&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;41&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;19&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Anti-TNF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4&#44;20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " rowspan="5" align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">DAS28 moderado</span></td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">METOJECT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;26&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">FAME&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;03</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;34&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;02&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;12</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11&#44;33&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;75&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">64&#44;73&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">8&#44;88&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">2&#44;19&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">8&#44;71&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;51&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;37&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MET&#43;FAME&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="center" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;10</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;04&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;26&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#44;28</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;41&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">8&#44;51&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">47&#44;98&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">27&#44;82&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&#44;57&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#44;03&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Anti-TNF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;00</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7&#44;20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;00</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">21&#44;70&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">55&#44;30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">15&#44;80&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " rowspan="5" align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">DAS28 alto</span></td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">METOJECT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;03&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;02&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;07&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;04&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">18&#44;67&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;68&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;44&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">64&#44;49&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#44;31&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&#44;50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MTX oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;03&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;02&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;07&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;04&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">18&#44;67&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;68&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;44&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">64&#44;49&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#44;71&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&#44;20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">2&#44;10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FAME&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;02</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;06&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;01&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;14</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;57&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;09&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;62</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">14&#44;53&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;75&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">66&#44;57&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10&#44;93&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;70&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MET&#43;FAME&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;03</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;01&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;06&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;22</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;48&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#44;36</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11&#44;25&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  <a target="_blank" href="main.stripin/si0001.gif"><span class="e-comp" style="background:PowderBlue;" title="Click here to view Table Image">Click&nbsp;Here&nbsp;To&nbsp;View&nbsp;Stripin</span></a><p style="margin-bottom:0em"></p><table border="0" frame="\n
                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">METOJECT<span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">&#174;</span></span></td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">Metotrexato oral&#47;FAME</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">&#37; Pac&#46;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">Ud&#46;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">&#37; Pac&#46;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Seguimiento anual del paciente</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Visitas reumat&#243;logo &#40;primera visita&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">92&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Visitas reumat&#243;logo &#40;visitas de seguimiento&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">55&#44;26&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Visitas traumat&#243;logo &#40;primera visita&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">59&#44;06&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Visitas traumat&#243;logo &#40;visitas de seguimiento&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">35&#44;44&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Visitas rehabilitaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5&#44;29&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">28&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">28&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Visitas m&#233;dico atenci&#243;n primaria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">37&#44;28&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">100&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">100&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Visitas urgencias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">108&#44;17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">16&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">18&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estancias hospitalarias &#40;reuma&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">374&#44;55&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">18&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">15&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hematolog&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11&#44;12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">100&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">92&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bioqu&#237;mica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11&#44;12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">100&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">92&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Orina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#44;68&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">100&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">100&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tomograf&#237;a computarizada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">228&#44;47&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Resonancia magn&#233;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">465&#44;56&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ecograf&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">131&#44;76&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">17&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">17&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Radiograf&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">43&#44;11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">75&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">75&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Electromiograf&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">74&#44;22&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">3&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Administraci&#243;n tratamiento anual del paciente</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Visitas enfermer&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">16&#44;59&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">97&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">91&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Visitas enfermer&#237;a domiciliarias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">29&#44;72&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">17&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Visitas enfermer&#237;a atenci&#243;n primaria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">11&#44;07&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Costes no farmacol&#243;gicos</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#46;008&#44;23<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">844&#44;13<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">504&#44;11<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">422&#44;07<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Costes directos semestrales &#40;no farmacol&#243;gicos&#41; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">&#8364;&#41;</span></td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Fuente</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">Primeros 6 meses &#40;&#8364;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Siguientes 6 meses &#40;<span class="elsevierStyleItalic">&#8364;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">METOJECT<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">458&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">470&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">504&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">19&#44; 20 y opini&#243;n de expertos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metotrexato oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">6&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">422&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">19&#44; 20 y opini&#243;n de expertos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="5" align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Otros FAME</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sustituci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">435&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">404&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">422&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">19&#44; 20&#44; 22 y opini&#243;n de expertos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">A&#241;adido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">312&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">312&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">19&#44; 20&#44; 22 y opini&#243;n de expertos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Anti-TNF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5&#46;924&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#46;145&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">19&#44; 20&#44; 21 y opini&#243;n de expertos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Medicaci&#243;n concomitante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">268&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">268&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">19&#44; 20&#44; 22 y opini&#243;n de expertos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&#916; costes farmacol&#243;gicos&#44; &#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&#916; Costes directos&#44; &#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&#916; AVAC&#44; &#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Coste&#47;AVAC &#40;farmacol&#243;gicos&#41;&#44; &#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Coste&#47;AVAC &#40;directos&#41;&#44; &#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="6" align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Caso base &#40;desfavorable&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">422&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">523&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;012&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">38&#46;445&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">45&#46;429&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">1 a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">870&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">1&#46;026&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;023&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">37&#46;648&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">44&#46;429&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">2 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">1&#46;675&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#46;975&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;045&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">37&#46;359&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">44&#46;037&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">3 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">2&#46;410&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#46;840&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;065&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">37&#46;013&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">43&#46;612&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">3&#46;079&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">3&#46;627&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;084&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">36&#46;481&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">42&#46;975&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">5 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">3&#46;685&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">4&#46;341&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;103&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">35&#46;807&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">42&#46;175&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7&#44;5 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#46;957&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5&#46;837&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;146&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">33&#46;840&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">39&#46;848&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">10 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5&#46;923&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">6&#46;973&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;186&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">31&#46;815&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">37&#46;456&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">12&#44;5 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">6&#46;632&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">7&#46;806&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;221&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">29&#46;968&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">35&#46;276&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">15 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">7&#46;127&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">8&#46;389&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;251&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">28&#46;408&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">33&#46;440&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Vida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">7&#46;801&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9&#46;185&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;308&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">25&#46;351&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">29&#46;848&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="6" align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="6" align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Escenario favorable</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">442&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">552&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;0168&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">26&#46;296&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">31&#46;076&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">868&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46;025&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;0337&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">25&#46;774&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">30&#46;424&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">2 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">25&#46;173&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">29&#46;682&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">7&#44;5 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4&#46;893&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;2028&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">24&#46;124&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">28&#46;451&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">10 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;2538&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">22&#46;941&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">27&#46;062&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">12&#44;5 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">6&#46;493&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">7&#46;662&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;2976&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">21&#46;818&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">25&#46;745&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">15 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Vida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Incremento anual esperado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Coste directo neto</span>&#44; &#37;</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Caso base &#40;10&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3&#46;733&#46;926 &#40;2&#44;0&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">4&#46;086&#46;651 &#40;2&#44;0&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">20&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#46;978&#46;568 &#40;2&#44;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5&#46;448&#46;868 &#40;2&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">6&#46;418&#46;726 &#40;2&#44;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">7&#46;260&#46;211 &#40;2&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">7&#46;954&#46;320 &#40;2&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">25&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">6&#46;223&#46;210 &#40;3&#44;3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">6&#46;811&#46;084 &#40;3&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">8&#46;023&#46;408 &#40;3&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">9&#46;075&#46;263 &#40;3&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">9&#46;942&#46;900 &#40;3&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">30&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">7&#46;467&#46;852 &#40;3&#44;9&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">8&#46;173&#46;301 &#40;4&#44;1&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">9&#46;628&#46;089 &#40;4&#44;1&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">10&#46;890&#46;316 &#40;4&#44;1&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11&#46;931&#46;480 &#40;4&#44;0&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="6" align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="6" align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Coste farmacol&#243;gico neto&#44;</span> &#37;</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Caso base &#40;10&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#46;145&#46;080 &#40;2&#44;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#46;327&#46;343 &#40;2&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">2&#46;741&#46;209 &#40;2&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">3&#46;097&#46;748 &#40;2&#44;3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">3&#46;391&#46;907 &#40;2&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">5&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46;072&#46;540 &#40;1&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#46;163&#46;671 &#40;1&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">1&#46;370&#46;605 &#40;1&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">1&#46;548&#46;874 &#40;1&#44;1&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">1&#46;695&#46;954 &#40;1&#44;1&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#46;217&#46;620 &#40;3&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#46;491&#46;014 &#40;3&#44;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">4&#46;111&#46;814 &#40;3&#44;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">4&#46;646&#46;623 &#40;3&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">5&#46;087&#46;861 &#40;3&#44;3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">20&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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Vol. 6. Núm. 4.
Páginas 203-211 (julio - agosto 2010)
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Vol. 6. Núm. 4.
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Análisis farmacoeconómico de Metoject® en el tratamiento de la artritis reumatoide en España
Pharmacoeconomic analysis of Metoject® in the treatment of rheumatoid arthritis in Spain
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Carlos Crespoa,b,
Autor para correspondencia
carlos.crespo@oblikue.com

Autor para correspondencia.
, Max Brosaa, Jordi Galvánc, Jordi Carbonelld,e, Jordi Maymód,e, J.L.. José Luis Marencof, Javier del Pino-Montesg, Alberto Alonsoh, Carlos Rodríguezi
a Oblikue Consulting, Barcelona, España
b Departamento de Estadística, Universidad de Barcelona, Barcelona, España
c Departamento Médico, Laboratorios Gebro Pharma, Barcelona, España
d Hospital del Mar, Barcelona, España
e Hospital de la Esperanza, Barcelona, España
f Hospital Universitario de Valme, Sevilla, España
g Hospital Universitario de Salamanca, Salamanca, España
h Hospital de Cruces, Bilbao, España
i Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín, Las Palmas, España
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Tabla 1. Probabilidades de transición del modelo de Markov
Tabla 2. Uso de recursos y coste en el manejo de los pacientes con AR
Tabla 3. Costes sanitarios directos
Tabla 4. Coste adicional de METOJECT® por AVAC ganado en los diferentes escenarios en su comparación con metotrexato oral
Tabla 5. Análisis de sensibilidad del impacto presupuestario neto variando el número de paciente esperados con METOJECT®
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Resumen
Objetivos

El objetivo de este estudio ha sido comparar la eficiencia de utilizar el metotrexato subcutáneo (Metoject®) con respecto al metotrexato oral en el manejo de pacientes con AR en España.

Métodos

Se ha realizado un análisis coste-efectividad/utilidad del tratamiento de la AR temprana utilizando un modelo de Markov. El modelo ha permitido estimar la efectividad a largo plazo del tratamiento de la AR en función de los datos de la literatura y de la opinión de expertos y combinarlo con información de los costes en España. El análisis se ha realizado desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud, utilizando un horizonte temporal de 5 años y de toda la vida del paciente. Todos los costes se expresaron en euros del año 2009 y se ha utilizado una tasa de descuento del 3%.

Resultados

La razón de coste (solo costes farmacológicos) por año de vida ajustado por calidad (AVAC) ganado con Metoject® fue de 25.173–35.807€ a los 5 años y de 19.056–25.351€ para toda la vida. Al tener en cuenta los costes directos de la AR se observó que el coste-efectividad a los 5 años fue de 29.682–42.175€/AVAC ganado y para toda la vida fue de 22.514–29.848€/AVAC ganado.

Conclusiones

Los costes adicionales de Metoject® respecto a metotrexato oral se verían compensados por su mejora en efectividad, expresada en términos de AVAC, revelando que Metoject® podría ser un tratamiento costeefectivo para la AR en el Sistema Nacional de Salud según el umbral asumido en España.

Palabras clave:
Metotrexato
Coste-efectividad
Calidad de vida
Abstract
Objectives

The aim of this study was to compare the clinical and economic consequences of using subcutaneous methotrexate (Metoject®) with respect to oral methotrexate in the management of rheumatoid arthritis (RA) in Spain.

Methods

A cost-effectiveness analysis was performed to compare early treatment of RA using a Markov model. The model allowed us to estimate long term efficacy of RA treatment based on data from the literature and expert opinion, and to combine this data with costs of managing RA in Spain. The perspective of the study was from the National Health System point of view, using a time horizon of 5 years and patient lifetime. All costs were expressed in 2009 euros and a 3% discount rate was applied.

Results

The cost (only pharmacologic costs) per quality-adjusted life year (QALY) gained with Metoject® went from 25,173 to 35,807€ at 5 years and from 19,056 to 25,351€ for patient lifetime. When direct costs in RA treatment were considered, it was observed that cost-effectiveness at 5 years went from 29,682 to 42,175€/QALY gained, and for patient lifetime from 22,514 to 29,848€/ QALY gained.

Conclusions

Additional costs of Metoject® with respect to oral methotrexate would be offset by their improved effectiveness, expressed in QALY, showing that Metoject® could be a cost-effective treatment option for RA in the Spanish Health System assuming a spanish threshold.

Keywords:
Methotrexate
Cost-effectiveness
Quality of life
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Introducción

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad agresiva que conduce a la destrucción articular y al deterioro funcional irreversible en un elevado porcentaje de pacientes. Es por ello que un diagnóstico precoz y la instauración rápida del tratamiento son de la máxima relevancia para inducir la remisión durante los primeros meses de evolución de la AR1. Aunque el deterioro radiológico y funcional progresa durante todo el curso de la enfermedad, la máxima velocidad de desarrollo de las lesiones radiológicas y del compromiso funcional ocurre durante los 2 primeros años de evolución de la AR2. El curso clínico de la AR es progresivo y conduce a una disminución de la calidad de vida, así como a un aumento de la morbilidad y mortalidad3.

El programa de control de la carga mundial de la enfermedad de la OMS ha identificado a la AR como una de las 10 principales causas de discapacidad en la UE4. En España, la AR afecta al 0,5% de la población adulta (aproximadamente 162.250 personas)5. Las estimaciones relativas a la incidencia de la AR van desde 4,13 por 100.000 hombres adultos a 13–16 por 100.000 mujeres adultas.

El tratamiento de la AR debe dirigirse a disminuir la actividad inflamatoria y evitar la progresión de la lesión articular6. La primera línea terapéutica suelen ser los AINE y los glucocorticoides7. Estos fármacos actúan rápidamente mejorando el dolor y la tumefacción causada por la AR. Los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) son compuestos que actúan de forma más lenta mejorando no solo los síntomas sino también la progresión clínica y radiográfica. Debido a que su efecto puede tardar en observarse varias semanas o meses, los FAME suelen prescribirse inicialmente junto con agentes que actúan de forma más rápida, como los AINE y los glucocorticoides7. Los FAME han demostrado capacidad para enlentecer o detener la progresión de la AR y entre ellos hay que destacar por su eficacia y rapidez de acción al metotrexato que se puede administrar por vía oral o parenteral8. Por otro lado, los fármacos modificadores de la respuesta biológica (agentes biológicos) actúan contrarrestando el efecto de los mediadores inflamatorios en el tejido dañado por la AR. El tratamiento inicial con anti-TNF más metotrexato podría estar justificado en pacientes con inicio reciente en los que se sospeche una evolución especialmente agresiva9.

El objetivo del presente estudio ha sido comparar la eficiencia de metotrexato subcutáneo (Metoject®) respecto a metotrexato oral en el manejo de los pacientes con AR en España.

MétodosModelización

Se ha realizado un análisis coste-efectividad del tratamiento con Metoject® frente a metotrexato oral utilizando un modelo de simulación basado en datos de la literatura y la opinión de un panel de expertos especialistas en reumatología para la asignación de consecuencias económicas a cada opción de comparación a 5 años y durante toda la vida del paciente. Para ello se ha adaptado al entorno español un árbol de decisión para las primeras 24 semanas y un modelo de Markov que simula la historia natural de la AR temprana (fig. 1) y la práctica clínica habitual en el manejo de los pacientes que la sufren en España.

Figura 1.

Modelo de Markov para la AR.

(0.21MB).

El modelo ha permitido estimar la efectividad a largo plazo del tratamiento de la AR, combinando información sobre los costes a corto y largo plazo del manejo de pacientes que sufren AR en España con el pronóstico. Para ello, se ha tomado como punto de partida el estudio de 24 semanas de Braun et al10 y se ha evaluado el cambio verosímil de tratamiento cada 6 meses dependiendo del fármaco, del estado inicial de la enfermedad y si el paciente mejora, empeora o se mantiene en el mismo estado de salud. Además según la recomendación de los expertos se ha pautado la secuencia de tratamiento tras el fallo de los mismos según la práctica clínica española, siendo aumentar dosis de metotrexato, cambio de vía de administración, sustituir/añadir otro FAME (leflunomida, hidroxicloroquina, sulfasalazina y sales de oro) o incluso añadir un tratamiento biológico. De tal forma, que la cohorte hipotética tiene las características y la tasa de progresión de la enfermedad para metotrexato en primera línea de tratamiento equivalente a la del ensayo clínico multicéntrico donde se comparaba metotrexato oral frente a subcutáneo10. A partir de las 24 semanas del estudio Braun et al10, la efectividad incluida en el modelo es la misma para los comparadores (metotrexatos) y para los tratamientos administrados tras fallo (otros FAME, metotrexato+biológicos) provenientes de los resultados a medio plazo (12 meses) del ensayo clínico controlado ATTRACT de 54 semanas en pacientes con AR11, del análisis coste-efectividad del estudio ATTRACT de Wong et al12 y de la revisión Cochrane con infliximab13 y adalimumab14. Para los resultados a largo plazo (segundo año–resto de la vida) se realizó un pronóstico a largo plazo de los pacientes tomado del modelo farmacoeconómico del estudio de Wong et al12, de Brennan et al15,16 y de un estudio observacional holandés17.

Sujetos del estudio

El análisis se ha desarrollado a partir de una cohorte hipotética de pacientes con AR (edad media 56 años; el 78,9% mujeres) naïve a metotrexato, a semejanza de los participantes del estudio de Braun et al10.

Parámetros

La eficacia diferencial de las presentaciones de metotrexato existentes en España, según su vía de administración, proviene del estudio de Braun et al10. En los ensayos clínicos la medida de eficacia principal es la respuesta al índice ACR aunque también se mide como criterio de respuesta el índice Disease Activity Store (DAS28). Los criterios de mejoría del ACR18, valoran la respuesta terapéutica, pero no miden valores absolutos de actividad, sino sus cambios porcentuales. Debido a la naturaleza del estudio y teniendo en cuenta que no siempre la eficacia se mide con DAS28, se han presentado los análisis en base al éxito terapéutico con ACR20, ACR50 y ACR70. En los casos en que la respuesta solo aparece con DAS28 se ha previsto que la respuesta ACR20 corresponde al DAS28 moderado, la respuesta ACR50 al DAS28 leve y la respuesta ACR70 al DAS28 remisión.

Por lo que respecta a las actitudes terapéuticas en caso de progresión de la enfermedad, la distribución de cambios terapéuticos en función del tratamiento inicial fueron tomados de Wong et al12 y validados y completados por la opinión del panel de expertos españoles especialistas en reumatología. De tal forma, que cuando en un paciente la enfermedad progresa se evalúa cuantos de ellos continúan el tratamiento y cuantos de ellos cambian a los tratamientos derivados de la práctica clínica española. La validación y obtención de datos españoles específicos fue obtenida del panel de expertos españoles mediante un cuestionario creado adhoc. El cuestionario para la obtención y validación de los datos fue elaborado previamente con el investigador principal antes de su envío al resto de los investigadores los cuales son coautores de este manuscrito. En aquellos casos que se detectaron discrepancias en las respuestas se llevó a cabo entrevistas en profundidad para detectar si eran pertinentes las modificaciones en un sentido u otro.

Con respecto a la calidad de vida, se han utilizado datos de diferentes procedencias ya que no existen datos españoles que pudiesen reflejar los valores para todos los estados de salud necesarios12,17.

Se han considerado 3 grandes tipos de costes sanitarios: el coste del tratamiento analizado, el coste inicial del manejo de los distintos eventos (ACR20, ACR50, ACR70, muerte) y el coste de seguimiento de los pacientes supervivientes a los distintos eventos.

El uso de recursos fue obtenido a partir de la opinión de expertos y los costes unitarios españoles provienen de la base de datos del medicamento del consejo general de colegios oficiales de farmacéuticos19 para los fármacos y de la base de datos de costes sanitarios eSalud para el resto20. La estimación de los costes de las segundas líneas (otros FAME, anti-TNF) y de la medicación concomitante proviene de estudios específicos españoles21,22.

Perspectiva, horizonte temporal y descuento

El análisis está realizado desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud, utilizando el horizonte temporal de 5 años y de toda la vida. Todos los costes se expresan en euros del año 2009 y se ha utilizado una tasa de descuento del 3% tanto para los costes como para los efectos.

Análisis coste-efectividad

Los resultados del modelo se expresan mediante la curva de aceptabilidad a pagar, donde se muestra con qué probabilidad se debe escoger Metoject® en detrimento de metotrexato oral según diferentes disponibilidades a pagar teóricas asumibles por un decisor23. De tal forma que cuando se supera el umbral de equiprobabilidad (50%) nos muestra que la alternativa estudiada es más eficiente que la alternativa comparada.

Los datos de mortalidad y de utilidad introducidos en el modelo de Markov se estimaron a partir de estudios internacionales. Debido a la incertidumbre de estos datos, se realizaron varios escenarios que combinaban diferentes utilidades y datos de mortalidad por estado de salud. El escenario base se refiere a valores según el estudio de Welsing et al17 para utilidad y valores del estudio de Kobelt et al24 para mortalidad. La estimación de la calidad de vida para este caso base varía en función de la evolución de la enfermedad utilizando los valores 0,75; 0,71; 0,64 y 0,56 para estados de remisión, leve, moderado y alto respectivamente. Asimismo, los datos de mortalidad también son diferentes en función de estos estados y se considera que el riesgo relativo de 1,00 equivale a la remisión, 1,30 al estado leve, 1,65 al moderado y 2,00 al estado alto24. Las utilidades y la mortalidad empleadas en el caso base corresponden al escenario más conservador para Metoject® al estimarse la calidad de vida para diferentes estados de salud como la mayor observada de los estudios y con la menor mortalidad posible. Por otro lado se construyó el escenario más favorable para Metoject® (aunque el más desfavorable para los pacientes) con los pacientes que progresan en su gravedad y tienen la peor calidad de vida (remisión 0,77; leve 0,68; moderado 0,62 y grave 0,52) posible además de una menor esperanza de vida (riesgo relativo de 1,00 para remisión, 1,46 para leve, 1,92 para moderado y 2,39 para grave)16,24.

Análisis del impacto presupuestario

Se ha desarrollado un análisis del impacto presupuestario potencial de extender el uso de Metoject® sustituyendo en distintas proporciones al tratamiento farmacológico por v.o. Estudiamos un escenario con el uso actual de Metoject® y el coste potencial de su mayor introducción en esta población, utilizando el coste por paciente para cada opción, durante los próximos 5 años. Para proyectar los pacientes susceptibles de ser tratados con metotrexato se ha llevado a cabo una regresión lineal ajustando según los datos históricos25.

Análisis de sensibilidad

Para valorar la influencia de la incertidumbre de los parámetros (eficacia, tasa de abandono, costes, etc.) en los resultados del estudio y validar la solidez de los resultados obtenidos, se realizó un análisis de sensibilidad probabilístico mediante una simulación de Monte Carlo de segundo orden, de tal forma que se simuló 1.000 veces el coste-efectividad de cada comparación.

Para llevar a cabo el análisis de sensibilidad se han seleccionado unas distribuciones fijas y se han estimado los parámetros de cada distribución en función de los datos primarios recopilados26.

ResultadosEfectos sobre la salud y los costes

En base a los resultados del estudio de Braun et al10 de 24 semanas de duración se ha concluido que Metoject® controla mejor el progreso de la enfermedad ya que el 41% de los pacientes consiguen alcanzar la remisión (metotrexato oral 33%), el 21% finalizan con un DAS28 leve (metotrexato oral 26%), el 16% con un DAS28 moderado (metotrexato oral 11%) y solo el 22% con un DAS28 alto (metotrexato oral 30%). Se observa que el porcentaje de pacientes en remisión es un 8% mayor en el grupo Metoject® respecto a metotrexato oral y que el porcentaje de pacientes con DAS28 alto es inferior en el grupo Metoject®, lo cual indica una mejora global del estado de salud de los pacientes.

Los datos del pronóstico de los pacientes a largo plazo en cada opción terapéutica se han tomado de análisis de coste-efectividad previos12,17 y denotan que la mayoría de los pacientes se mantienen en su estado de salud (tabla 1). Asimismo, por lo que respecta a las actitudes terapéuticas en caso de progreso de la enfermedad se observa que entre el 84–95% de los pacientes mantienen el tratamiento. Así la mayoría de veces que se opta por el cambio de tratamiento se añade otro FAME y en pocos casos (entre el 10–20%) se elige añadir un anti-TNF. Por otro lado, en el caso de mejorar la progresión de la enfermedad se observa que tanto en la práctica clínica como en los estudios internacionales, se realizan cambios de tratamiento aunque en baja frecuencia (entre el 5–23% para metotrexato, entre el 9–35% para FAME y entre el 16–41% en la combinación de metotrexato más FAME). Cuando se lleva a cabo este cambio se puede observar que normalmente se basa en la sustitución por metotrexato u otro FAME.

Tabla 1.

Probabilidades de transición del modelo de Markov

  HACIA  RemisiónDAS28 leveDAS28 moderadoDAS28 alto
DE    METOJECT®  MTX Oral  FAME  MET+FAME  Anti-TNF  METOJECT®  MTX Oral  FAME  MET+FAME  Anti-TNF  METOJECT®  MTX Oral  FAME  MET+FAME  Anti-TNF  METOJECT®  MTX Oral  FAME  MET+FAME  Anti-TNF 
RemisiónMETOJECT  62,54  0,00  1,46  2,20  0,41  29,05  0,00  1,09  1,65  0,30  1,13  0,00  0,06  0,09  0,02  0,00  0,00  0,00  0,00  0,00 
MTX oral  0,00  62,54  1,26  2,10  0,71  0,00  29,05  0,94  1,57  0,53  0,00  1,13  0,05  0,09  0,03  0,00  0,00  0,00  0,00  0,00 
FAME  0,00  0,00  63,38  5,15  1,27  0,00  0,00  24,15  2,69  0,66  0,00  0,00  2,20  0,32  0,08  0,00  0,00  0,08  0,01  0,00 
MET+FAME  0,00  0,00  0,00  58,98  10,82  0,00  0,00  0,00  23,07  4,43  0,00  0,00  0,00  2,17  0,43  0,00  0,00  0,00  0,08  0,02 
Anti-TNF  0,00  0,00  0,00  0,00  50,00  0,00  0,00  0,00  0,00  31,00  0,00  0,00  0,00  0,00  11,90  0,00  0,00  0,00  0,00  7,10 
DAS28 leveMETOJECT  6,57  0,00  0,28  0,15  0,00  69,60  0,00  1,40  2,11  0,39  17,46  0,00  0,59  0,89  0,16  0,35  0,00  0,02  0,03  0,00 
MTX oral  0,00  6,57  0,28  0,15  0,00  0,00  69,60  1,20  2,01  0,68  0,00  17,46  0,51  0,85  0,29  0,00  0,35  0,01  0,02  0,01 
FAME  0,556,78  0,37  0,00  0,00  0,00  65,86  6,13  1,51  0,00  0,00  15,71  2,00  0,49  0,00  0,00  0,50  0,08  0,02 
MET+FAME  1,400,60  5,71  0,00  0,00  0,00  0,00  53,14  20,36  0,00  0,00  0,00  12,83  5,37  0,00  0,00  0,00  0,41  0,19 
Anti-TNF  0,000,00  0,00  26,40  0,00  0,00  0,00  0,00  38,80  0,00  0,00  0,00  0,00  30,60  0,00  0,00  0,00  0,00  4,20 
DAS28 moderadoMETOJECT  0,26  0,00  0,02  0,01  0,00  9,56  0,00  0,74  0,40  0,00  72,23  0,00  2,75  4,15  0,77  7,77  0,00  0,48  0,72  0,13 
MTX oral  0,00  0,26  0,02  0,01  0,00  0,00  9,56  0,74  0,40  0,00  0,00  72,23  2,37  3,96  1,34  0,00  7,77  0,41  0,69  0,23 
FAME  0,030,34  0,02  0,00  1,1211,33  0,75  0,00  0,00  0,00  64,73  8,88  2,19  0,00  0,00  8,71  1,51  0,37 
MET+FAME  0,100,04  0,26  0,00  3,281,41  8,51  0,00  0,00  0,00  0,00  47,98  27,82  0,00  0,00  0,00  6,57  4,03 
Anti-TNF  0,000,00  0,00  7,20  0,000,00  0,00  21,70  0,00  0,00  0,00  0,00  55,30  0,00  0,00  0,00  0,00  15,80 
DAS28 altoMETOJECT  0,15  0,00  0,03  0,02  0,00  0,40  0,00  0,07  0,04  0,00  18,67  0,00  2,68  1,44  0,00  64,49  0,00  4,31  6,50  1,20 
MTX oral  0,00  0,15  0,03  0,02  0,00  0,00  0,40  0,07  0,04  0,00  0,00  18,67  2,68  1,44  0,00  0,00  64,49  3,71  6,20  2,10 
FAME  0,020,06  0,01  0,00  0,140,57  0,09  0,00  2,6214,53  1,75  0,00  0,00  0,00  66,57  10,93  2,70 
MET+FAME  0,030,01  0,06  0,00  0,220,10  0,48  0,00  5,362,30  11,25  0,00  0,00  0,00  0,00  47,00  33,20 
Anti-TNF  0,000,00  0,00  2,30  0,000,00  0,00  4,20  0,000,00  0,00  30,90  0,00  0,00  0,00  0,00  62,60 

DAS 28: disease Activity Score; FAME: fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad; MTX: metotrexato.

Con respecto a los costes principales, se observó que el uso de recursos de Metoject® es similar al de metotrexato oral y, por tanto, los costes directos semestrales no farmacológicos solo se incrementaban en 82€ para el grupo de Metoject® (tablas 2 y 3).

Tabla 2.

Uso de recursos y coste en el manejo de los pacientes con AR

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  Coste unitario (€)  METOJECT®Metotrexato oral/FAME
    Ud.  % Pac.  Ud.  % Pac. 
Seguimiento anual del paciente
Visitas reumatólogo (primera visita)  92,1  100,0  100,0 
Visitas reumatólogo (visitas de seguimiento)  55,26  91,0  95,0 
Visitas traumatólogo (primera visita)  59,06  9,0  9,0 
Visitas traumatólogo (visitas de seguimiento)  35,44  7,5  7,5 
Visitas rehabilitación  5,29  28,0  28,0 
Visitas médico atención primaria  37,28  100,0  100,0 
Visitas urgencias  108,17  16,0  18,0 
Estancias hospitalarias (reuma)  374,55  18,2  15,4 
Hematología  11,12  100,0  92,0 
Bioquímica  11,12  100,0  92,0 
Orina  3,68  100,0  100,0 
Tomografía computarizada  228,47  3,1  3,1 
Resonancia magnética  465,56  12,1  10,1 
Ecografía  131,76  17,0  17,0 
Radiografía  43,11  75,0  75,0 
Electromiografía  74,22  3,6  3,6 
Administración tratamiento anual del paciente
Visitas enfermería  16,59  97,9  91,5 
Visitas enfermería domiciliarias  29,72  25,0  17,5 
Visitas enfermería atención primaria  11,07  48  9,0  56,7 
Costes no farmacológicos           
Anual    1.008,23844,13
Semestral    504,11422,07

FAME: fármaco modificador de enfermedad; Ud: unidades; % Pac: porcentaje de pacientes.

Tabla 3.

Costes sanitarios directos

  Coste farmacológico semestralCostes directos semestrales (no farmacológicos) (€)Fuente
  Primeros 6 meses (€)  Siguientes 6 meses (€) 
METOJECT®  458,6  470,7  504,1  19, 20 y opinión de expertos 
Metotrexato oral  6,4  6,6  422,1  19, 20 y opinión de expertos 
Otros FAME
Sustitución  435,6  404,4  422,1  19, 20, 22 y opinión de expertos 
Añadido  312,7  312,7  422,1  19, 20, 22 y opinión de expertos 
Anti-TNF  5.924,3  5.924,3  1.145,9  19, 20, 21 y opinión de expertos 
Medicación concomitante  268,6  268,6  –  19, 20, 22 y opinión de expertos 

FAME: fármaco modificador de enfermedad.

Análisis coste-efectividad

Metoject® aporta al paciente una ganancia de alrededor de 0,103–0,145 AVAC a los 5 años, llegando a suponer en toda la vida aproximadamente entre 0,308–0,396 AVAC.

La razón de coste (solo costes farmacológicos) por años de vida ajustados por calidad (AVAC) ganado con Metoject® frente a metotrexato oral fue de entre 25.173–35.807€ a los 5 años y de 19.056–25.351€ para el horizonte temporal de toda la vida, valor por debajo del umbral asumido en España (tabla 4)23. Al tener en cuenta todos los costes directos que intervienen en el tratamiento de la AR, se observó que el coste-efectividad de Metoject® frente a metotrexato oral a los 5 años fue de 29.682–42.175€/AVAC ganado y para toda la vida fue de 22.514–29.848€/AVAC ganado (tabla 4).

Tabla 4.

Coste adicional de METOJECT® por AVAC ganado en los diferentes escenarios en su comparación con metotrexato oral

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  Δ costes farmacológicos, €  Δ Costes directos, €  Δ AVAC, €  Coste/AVAC (farmacológicos), €  Coste/AVAC (directos), € 
Caso base (desfavorable)
6 meses  422  523  0,012  38.445  45.429 
1 año  870  1.026  0,023  37.648  44.429 
2 años  1.675  1.975  0,045  37.359  44.037 
3 años  2.410  2.840  0,065  37.013  43.612 
4 años  3.079  3.627  0,084  36.481  42.975 
5 años  3.685  4.341  0,103  35.807  42.175 
7,5 años  4.957  5.837  0,146  33.840  39.848 
10 años  5.923  6.973  0,186  31.815  37.456 
12,5 años  6.632  7.806  0,221  29.968  35.276 
15 años  7.127  8.389  0,251  28.408  33.440 
Vida  7.801  9.185  0,308  25.351  29.848 
Escenario favorable
6 meses  442  552  0,0168  26.296  31.076 
1 año  868  1.025  0,0337  25.774  30.424 
2 años  1.669  1.968  0,0648  25.739  30.354 
3 años  2.397  2.826  0,0933  25.679  30.279 
4 años  3.057  3.604  0,1200  25.843  30.047 
5 años  3.653  4.307  0,145  25.173  29.682 
7,5 años  4.893  5.770  0,2028  24.124  28.451 
10 años  5.823  6.869  0,2538  22.941  27.062 
12,5 años  6.493  7.662  0,2976  21.818  25.745 
15 años  6.952  8.206  0,3333  20.857  24.619 
Vida  7.541  8.910  0,396  19.056  22.514 

AVAC: años de vida ajustados por calidad; Δ: incremento.

El análisis de sensibilidad mostró que el 68, 77 y 87% de los casos tratados con Metoject® están por debajo de los umbrales de coste-efectividad de 30.000, 35.000 y 45.000€/AVAC ganado, respectivamente. Así, la figura 2 demuestra que Metoject® es un medicamento eficiente cuando se supera el umbral de equiprobabilidad de 24.000€ por AVAC ganado.

Figura 2.

Curva de aceptabilidad a pagar.

AVAC: años de vida ajustados por calidad.

(0.27MB).

Asimismo, la simulación mostró que el coste por AVAC mediano ronda los 23.836€/AVAC, con un rango intercuartílico de 14.627€/AVAC, valores que incluye tanto el escenario más desfavorable (caso base) y favorable (tabla 4 y fig. 2).

Análisis del impacto presupuestario

En términos de impacto presupuestario la población tributaria de metotrexato es de entre 120.000–160.000 pacientes el primer y quinto año, respectivamente, con un 20–24% de pacientes en tratamiento con Metoject® (tabla 5). De tal forma que si se asume un incremento del uso de Metoject® del 10% anual respecto al escenario actual entonces los costes directos asociados a la intervención ascienden a 2,5–4 millones€. Como puede apreciarse en la figura 3, la repercusión presupuestaria de incrementar la introducción de Metoject® sobre el gasto sanitario de la población diana estimada supone un incremento del 1,4% del coste de la patología.

Tabla 5.

Análisis de sensibilidad del impacto presupuestario neto variando el número de paciente esperados con METOJECT®

Incremento anual esperado  año 1  año 2  año 3  año 4  año 5 
Coste directo neto, %
Caso base (10%)  2.489.284 (1,3%)  2.724.434 (1,4%)  3.209.363 (1,4%)  3.630.105 (1,4%)  3.977.160 (1,3%) 
5%  1.244.642 (0,7%)  1.362.217 (0,7%)  1.604.682 (0,7%)  1.815.053 (0,7%)  1.988.580 (0,7%) 
15%  3.733.926 (2,0%)  4.086.651 (2,0%)  4.814.045 (2,1%)  5.445.158 (2,1%)  5.965.740 (2,0%) 
20%  4.978.568 (2,6%)  5.448.868 (2,7%)  6.418.726 (2,8%)  7.260.211 (2,7%)  7.954.320 (2,7%) 
25%  6.223.210 (3,3%)  6.811.084 (3,4%)  8.023.408 (3,4%)  9.075.263 (3,4%)  9.942.900 (3,4%) 
30%  7.467.852 (3,9%)  8.173.301 (4,1%)  9.628.089 (4,1%)  10.890.316 (4,1%)  11.931.480 (4,0%) 
Coste farmacológico neto, %
Caso base (10%)  2.145.080 (2,5%)  2.327.343 (2,4%)  2.741.209 (2,4%)  3.097.748 (2,3%)  3.391.907 (2,2%) 
5%  1.072.540 (1,2%)  1.163.671 (1,2%)  1.370.605 (1,2%)  1.548.874 (1,1%)  1.695.954 (1,1%) 
15%  3.217.620 (3,7%)  3.491.014 (3,6%)  4.111.814 (3,6%)  4.646.623 (3,4%)  5.087.861 (3,3%) 
20%  4.290.160 (5,0%)  4.654.686 (4,8%)  5.482.419 (4,7%)  6.195.497 (4,6%)  6.783.815 (4,4%) 
25%  5.362.700 (6,2%)  5.818.357 (6,1%)  6.853.023 (5,9%)  7.744.371 (5,7%)  8.479.769 (5,5%) 
30%  6.435.240 (7,4%)  6.982.029 (7,3%)  8.223.628 (7,1%)  9.293.245 (6,9%)  10.175.722 (6,6%) 
Figura 3.

Impacto presupuestario de Metoject®.

(0.37MB).

El análisis de sensibilidad del impacto presupuestario nos muestra que el incremento anual del uso de Metoject entre un 10–30% provocaría como máximo un coste directo neto del 4,1% del presupuesto (tabla 5). Asimismo, cuando se estudia solo el impacto farmacológico de la mayor introducción de Metoject® se observa que el coste asciende al 2,2–2,5% en el caso base y alcanza el 6,6–7,4% al asumir un incremento del 30% (tabla 5).

Discusión

Hasta la actualidad los datos existentes de eficacia comparativa no permitían concluir que el metotrexato por vía parenteral fuese mayor que el metotrexato por v.o., si bien la eficacia del fármaco está más que probada y es respaldada por las sociedades médicas internacionales, entre ellas la Sociedad Española de Reumatología27. Con la aparición del estudio de Braun et al10, se constata con un mayor grado de evidencia que la eficacia del metotrexato administrado por vía subcutánea, como Metoject®, es mayor que la eficacia del mismo fármaco administrado por v.o. debido a la superior biodisponibilidad en la administración parenteral. Esta mejora de la biodisponibilidad junto a la ya demostrada necesidad del tratamiento precoz de la AR con FAME28,29 ofrece, tal como se muestra en nuestro estudio, mayores posibilidades de modificar el curso de la enfermedad. Asimismo, se observa que el uso precoz de Metoject® aporta al paciente una ganancia de alrededor de 0,103–0,145 AVAC a los 5 años, llegando a suponer en toda la vida aproximadamente entre 0,308–0,396 AVAC.

Aparte de valorar en la práctica clínica española los efectos de la mayor eficacia de Metoject® a lo largo de la vida del paciente, nuestro estudio sugiere que los costes adicionales de Metoject® respecto a metotrexato oral se ven compensados por su mejor efectividad, expresada en términos de AVAC. Hasta el momento, la información sobre el coste-efectividad del metotrexato en el tratamiento de la AR atendiendo a su vía de administración no había sido estudiada en profundidad debido a la carencia de ensayos clínicos que comparasen la eficacia del fármaco según su administración subcutánea u oral, aunque hubiese sido posible llevar a cabo estudios de minimización de costes. Nuestra investigación es, en definitiva, un nuevo punto de partida para posibles estudios de evaluación económica que pueden permitir validar externamente que el uso de Metoject® en pacientes con AR es una terapia eficiente y por tanto, de elección ante la disyuntiva de qué vía de administración utilizar.

El análisis del impacto presupuestario es una técnica utilizada para estimar cuantitativamente la alteración prevista en el gasto sanitario para la atención de una patología con la mayor introducción de una nueva intervención sanitaria para su tratamiento30. En el caso de la mayor introducción de Metoject® en el Sistema Nacional de Salud, el impacto se deberá esencialmente a la disminución del gasto por la progresión de la enfermedad evitada y el coste diferencial del nuevo tratamiento.

Cabe destacar que la perspectiva adoptada en el estudio es la del Sistema Nacional de Salud y por tanto, hemos excluido otros costes que serían considerados importantes desde un punto vista social, por ejemplo, los costes asociados a la pérdida de horas laborales o el coste de la ayuda de los familiares. Es conocido que la mayoría de los costes de la AR son indirectos, ya que aproximadamente duplican a los costes directos31 y que el tratamiento eficaz de una persona a la que se le ha diagnosticado una AR también puede reducir la carga que soporta la persona y la sociedad.

Una de las principales limitaciones del estudio deriva de la utilización de datos de diferentes procedencias respecto a costes a corto y largo plazo, pronóstico a largo plazo, parámetros de eficacia, calidad de vida, mortalidad y utilidades ya que no existen datos españoles que pudiesen reflejar los valores para todos los estados de salud necesarios. Esta disparidad de estudios usados para establecer el modelo, al no disponer de datos comparativos a medio/largo plazo pueden estar influenciando los resultados debido a que la práctica clínica de nuestro ámbito puede no ser la misma práctica clínica derivada de los estudios de los cuales hemos asumido los valores, aunque en todo momento fue validada por el panel de expertos. Asimismo, cabe mencionar que la opción de inicio de tratamiento con metrotexato oral en nuestro modelo puede no corresponderse con la práctica clínica habitual, en la que pacientes en que este tratamiento no es eficaz son cambiados a la forma SC. Sin embargo, dado que no existen evidencias de una mayor eficacia del tratamiento SC más allá del periodo inicial que se observó en el estudio de Braun, la consideración de este cambio de oral a SC no se ha podido incluir en el modelo.

Además, se tiene que tener en cuenta en la valoración de estos resultados la limitación por tratarse de un modelo teórico basado en resultados de ensayos clínicos, sobre todo del estudio de Braun et al10 que podría estar sobreestimando los beneficios del metotrexato inyectable comparado con estudios de un solo brazo. Hay que tener en cuenta que Braun et al10 demuestran que metotrexato subcutáneo es posiblemente más eficaz que metotrexato oral a dosis de 15mg semanales. Ello puede observarse en ACR20 y 70 pero no en ACR50. Por lo tanto, nuestro estudio teórico se basa en datos comparativos solo a corto plazo (6 meses) y límite de dosis razonable ,sin embargo, de 15mg semanales. Por otro lado, en la misma línea que el estudio de Braun, 2 estudios recientes observacionales prospectivos llevados a cabo en Reino Unido han demostrado de nuevo que metotrexato subcutáneo es más eficaz que metotrexato oral y que se tolera bien en los pacientes con AR, incluso en los casos en los que la enfermedad es más crónica32,33.

Por último, aunque el coste por AVAC ganado del estudio cae dentro del límite arbitrariamente aceptado en países occidentales, está bastante próximo al margen superior aceptado para el mismo. Sería pues deseable disponer de nuevos estudios comparativos directos en la práctica clínica que permitiesen un mejor ajuste de las valoraciones tanto de la efectividad como de los costes.

De nuestra investigación se desprende que el estudio de la AR debe continuar intentando abordar aspectos no contemplados, como el cumplimiento terapéutico o la satisfacción de los pacientes, o sobre cómo reducir la incertidumbre respecto a la efectividad a largo plazo y a los costes (directos/indirectos) asociados a la AR a nivel nacional. Por otro lado, aunque existen algunos estudios donde se ha evaluado la calidad de vida de los pacientes con AR en España34 aún son necesarios estudios de calidad de vida con mayor número de pacientes que estudien en profundidad los estados de salud y con medidas equivalentes a las preferencias de los mismos como es el caso del EuroQol-5D.

En conclusión, aunque se precisan más datos a medio largo plazo para confirmar nuestros resultados, nuestro estudio sugiere que los costes adicionales de Metoject® respecto a metotrexato oral se verían compensados por su mejora en efectividad, revelando que Metoject® podría ser un tratamiento costeefectivo para el sistema sanitario español según el umbral asumido, con un impacto relativo al gasto generado actualmente por estos pacientes muy limitado.

Financiación

El estudio fue financiado por Gebro Pharma, pero la empresa no participó en la recogida de datos, en la interpretación de ellos ni en la decisión de publicar.

Conflicto de intereses

Jordi Galván trabaja en Gebro Pharma que es la empresa promotora del estudio. Max Brosa y Carlos Crespo trabajan para la consultora Oblikue Consulting que recibió honorarios de la empresa promotora del estudio en concepto de ayuda a la investigación.

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