La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune sistémica caracterizada por inflamación crónica de las articulaciones. Presenta un origen multifactorial donde intervienen factores genéticos y ambientales y cuya interacción es determinante en el desarrollo de la enfermedad1. El factor genético más importante para su desarrollo es una secuencia de alelos HLA denominados «epítopo compartido» (EC)2. Además, una gran variedad de factores ambientales inciden sobre la base genética para iniciar el proceso autoinmune de la enfermedad. El tabaquismo es el factor ambiental más importante asociado a un mayor riesgo de padecer AR, particularmente en individuos portadores de los alelos del EC3.

El descubrimiento de los anticuerpos contra proteínas y/o péptidos cíclicos citrulinados (anti-PCC) ha modificado la hipótesis del papel del EC como factor de susceptibilidad. Se ha propuesto que los alelos del EC predisponen exclusivamente al desarrollo de AR con anti-PCC positivos. Además, el factor reumatoide (FR) y los anti-PCC con frecuencia suelen ocurrir simultáneamente pero la asociación entre EC y FR es secundaria a la asociación entre EC y anti-PCC. En los últimos años se ha formulado un nuevo modelo para la patogénesis de la AR donde el EC y los anti-PCC tienen un rol fundamental y donde intervienen factores genéticos y ambientales denominado «modelo del EC citrulinado»4.

El objetivo de nuestro estudio fue evaluar la asociación del EC, el tabaquismo y la interacción entre ambos sobre la presencia de autoanticuerpos específicos asociados a la AR.

Este estudio ha evaluado la asociación del EC y del tabaquismo sobre la presencia de autoanticuerpos asociados a la AR en nuestra población del sur de España. La mayoría de los estudios en AR se han realizado en el continente europeo, sobre todo en los países de la zona norte, demostrando una consistencia en sus resultados3,7,8. Los resultados obtenidos han validado los resultados anteriores en nuestra población e indican que la presencia del EC confiere un mayor riesgo de desarrollar AR con anticuerpos anti-PCC positivos (OR=2,68). Además, el aumento de la dosis génica tuvo asociado un incremento del riesgo coincidiendo con estudios previos. Los pacientes con el EC heterocigoto presentaron un riesgo de 2,50 mientras que dicho riesgo ascendió a 3,48 para los pacientes con el EC homocigoto (tabla 2). Por el contrario, no se observó una asociación significativa entre el EC y la presencia del FR. Estos datos obtenidos muestran que el EC se asocia principalmente a la presencia de anticuerpos anti-PCC y no a la presencia de FR en nuestra área geográfica.

El tabaquismo representa, sin lugar a dudas, el factor ambiental de riesgo más destacado y argumentado para el desarrollo de AR. Desde la primera observación a finales de los años 80 de la asociación del tabaquismo con la AR en un conjunto de mujeres9, consecutivos estudios tanto de casos y controles como de cohortes han identificado el tabaquismo como un importante factor de riesgo en la AR1,10,11. Heliövaara et al.12 encontraron que la exposición al humo de tabaco puede desencadenar la producción del FR y contribuir al desarrollo de la AR mientras que Uhlig et al.13 identificaron el HT como un factor de riesgo independiente para el desarrollo de AR en hombres, especialmente en la AR seropositiva para el FR. Igualmente, en un estudio realizado en mujeres encontraron que la duración pero no la intensidad del HT estuvo asociada con un riesgo incrementado de AR, tanto seropositiva como seronegativa para el FR1. Sin embargo, en un estudio realizado por Costenbader et al.11 encontraron que tanto la duración como la intensidad del HT estaban directamente relacionadas con el desarrollo de AR, en particular con la AR seropositiva. En dicho estudio la asociación se dio tanto en fumadores activos como en exfumadores.

Por ello, en nuestros pacientes también se estudió la asociación del tabaquismo con la presencia de anticuerpos (tablas 2 y 3). De los resultados obtenidos se extrajo que el HT se asoció tanto con la presencia de anticuerpos anti-PCC como con el FR. Por el contrario, al estratificar a los fumadores como exfumadores y fumadores activos, los resultados no llegaron a ser significativos. Apoyaría el hallazgo de Costenbader et al.11 quienes señalan que la asociación se da independientemente del estado actual de exposición al tabaco, afectando tanto a fumadores activos como exfumadores. En los pacientes fumadores un parámetro que se emplea habitualmente es el IT que mide la cantidad de tabaco consumido en paquetes/año y que tiene en cuenta los años que lleva fumando el paciente. Por ello, en los pacientes con AR estudiamos la relación entre el IT y la presencia de los distintos anticuerpos. Se obtuvo que un IT alto (>20 paquetes/año) estuvo asociado con la presencia de anti-PCC y de FR (tablas 2 y 3). Sin embargo, para un IT bajo, con un consumo comprendido entre 1 y 20 paquetes/año, no se obtuvo una asociación significativa con la presencia de los anticuerpos.

Aunque la etiología de la AR no se conoce en su totalidad, los hallazgos de los últimos años indican que el HT actúa como un desencadenante ambiental para la AR induciendo una inmunidad contra residuos de citrulina en sujetos portadores de los alelos del EC. Como describieron Klareskog et al.8; el EC y el tabaquismo no influyen por separado en la producción de autoanticuerpos sino que interaccionan entre ellos y dicha interacción confiere un riesgo de desarrollar AR pero restringida solo a lo que se conoce como enfermedad seropositiva, es decir, al subgrupo de pacientes con AR positiva para el FR y/o los anti-PCC pero no para la AR seronegativa a dichos autoanticuerpos. El modelo multivariante obtenido en el presente estudio mediante regresión logística ordenada (tabla 4) recalca la importancia que tiene el aumento de la dosis génica y la intensidad del consumo de tabaco sobre la presencia de anti-PCC en los pacientes, apoyando hipótesis previas. Es interesante señalar que, junto a estos factores, otros variables independientes que influyen son la etnia del paciente y la presencia de FR positivo. Por el contrario, en los pacientes con AR seronegativa no se ha descrito una asociación significativa entre el tabaquismo y el EC sobre la presencia de anti-PCC3,8,14–16.

Un hallazgo interesante del estudio fue que la intensidad del consumo de tabaco cuantificada por el IT estuvo más fuertemente asociada que el HT con un riesgo incrementado de anti-PCC positivos (tabla 2). De hecho, el modelo de regresión multivariante obtenido confirmó este hallazgo incluyendo dentro de los factores independientes asociados a la presencia de anti-PCC positivos al IT pero no al HT (tabla 4). En los pacientes con EC positivo y un IT alto se observó un mayor porcentaje de pacientes con anti-PCC positivos (95%) en comparación con el resto de los grupos (fig. 1C). No obstante, el alto porcentaje de pacientes con los anti-PCC positivos que se observa en el grupo de pacientes con EC negativo e IT alto (fig. 1D) se debe al efecto individual que ejerce un alto consumo acumulado de tabaco. Aunque muchos de los estudios realizados solo evalúan la interacción entre el EC y el HT encontrándose una interacción significativa entre ambos factores, el número de estudios que tienen en cuenta tanto el HT como el IT es menor. En uno de ellos, Karlson et al.1 encontraron una fuerte interacción genético-ambiental entre el EC y el tabaquismo cuando se estratifico según el IT más que al estratificar según el HT para el desarrollo de AR seropositiva. Recientemente, en un estudio realizado en varias cohortes de pacientes con AR se ha encontrado que el tabaquismo no está asociado solo a la presencia de anti-PCC sino a la presencia concurrente de varios autoanticuerpos en AR17.

Los anti-PCC tienen un rol fundamental en la patogénesis de la AR8,18,19. En una primera fase de este proceso tiene lugar una inducción de anti-PCC por generación de neoepítopos citrulinados ya sea por un evento inflamatorio local o por acción de agentes ambientales. Estas proteínas y péptidos citrulinados constituirían el sustrato para la activación de una respuesta inmune local con producción de anti-PCC. Esta primera fase puede tener lugar varios años antes del desarrollo de la AR. Posteriormente, en una segunda fase y ante la presencia de un proceso inflamatorio articular se produciría la citrulinización de péptidos y proteínas en las articulaciones inflamadas que serían reconocidos por los anti-PCC generados previamente dando lugar a una respuesta inmune con liberación de mediadores de inflamación como interleucinas y TNF-alfa. No obstante, la respuesta inmune articular entraría en un círculo vicioso donde la inflamación produciría más antígenos para ser procesados con una posible perpetuación de la respuesta como resultado18,19. Para el diagnóstico de la AR, los anti-PCC son anticuerpos que presentan una excelente especificidad (90-100%) con una muy buena sensibilidad (41-88%)20. Además, los anti-PCC pueden preceder a la aparición de la AR durante varios años, antes del comienzo de los primeros síntomas de la enfermedad21. Aunque varias enfermedades pueden ser confundidas con la AR en sus etapas iniciales, sobre todo en aquellos casos donde el FR no es discriminante, la determinación de los anti-PCC es útil en esos pacientes. No obstante, los anti-PCC pueden ser positivos en una pequeña proporción de pacientes con artritis psoriásica que presentan artritis erosiva22,23.

Dentro de las limitaciones de este estudio observacional encontramos que el número de pacientes estudiado es reducido al ser realizado en un único centro hospitalario. Consecuencia de ello sería la falta de significación observada entre la presencia de los anti-PCC positivos con la dosis génica (tabla 2, significación marginal para EC homocigoto). Además, uno de los factores ambientales que ha tomado relevancia en los últimos años y que parece presentar un rol importante en la etiología de la AR es la periodontitis producida por la infección por la bacteria P. gingivalis24. Podemos considerar una limitación el hecho de que este dato no estaba recopilado en todos los pacientes con AR incluidos en nuestro estudio, siendo imposible evaluar dicha variable. Otra limitación que tenemos en nuestros resultados es que no hemos incluido en el estudio otros genes relacionados con la enfermedad y que no se determinan en nuestro hospital en la práctica clínica diaria.

En conclusión, la etnia mestizo latinoamericano, el EC positivo, el FR positivo y un IT superior a 20 paquetes/años que caracteriza a grandes fumadores son factores de riesgo independientes para el desarrollo de AR con anti-PCC positivos a títulos elevados (>200U/mL). En los pacientes portadores de EC, la intensidad del consumo de tabaco se asocia más fuertemente que el HT con un riesgo incrementado de anti-PCC positivos observándose una interacción entre ambos factores.

No se ha recibido financiación para la realización de este estudio.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.