La enfermedad ósea de Paget (EOP) es un trastorno focal del hueso que generalmente se diagnostica a partir de los 50 años. La prevalencia en España es del 0,7 al 1,3%1,2 y su distribución geográfica es irregular, con zonas de alta prevalencia3. El hueso afectado se deforma, por lo que aumenta el riesgo de complicaciones, como fractura en zonas que soportan peso, artropatía pagética o compromiso de estructuras del sistema nervioso. Como consecuencia, muchos sujetos tienen dolor y limitación de la movilidad que reducen su calidad de vida (CV)4 relacionada con la salud. En raras ocasiones, la EOP degenera en osteosarcoma.

La lesión principal consiste en una proliferación y una activación de los osteoclastos de las zonas óseas afectadas con notable incremento del recambio óseo. El resultado es un hueso plexiforme, de mayor tamaño, deformable y frágil, asociado a hipervascularización y a fibrosis peritrabecular. La lesión afecta a uno o a varios huesos (sin tendencia a metastatizar), mientras que el resto del tejido óseo permanece sin cambios en su estructura o metabolismo.

La enfermedad es de etiología desconocida, aunque presenta un componente hereditario sobre el que actuarían factores exógenos; probablemente paramixovirus5. Los estudios genéticos y familiares apoyan la teoría de una transmisión autosómica dominante con penetrancia variable. Se han descrito mutaciones del gen del sequestosoma-1 (SQSTM1) en sujetos con EOP6. El SQSTM1, también conocido como p62, es una proteína de unión a la ubiquitina involucrada en la activación del receptor RANK (receptor activador de NF-kB) por señales de transducción activadas por el factor de necrosis tumoral (FNT) y la interleucina-1, a través del TRAF6 (factor 6 asociado al receptor del FNT)7. Numerosos autores muestran la importancia de un factor hereditario que puede afectar a la señal del RANK en los osteoclastos, tanto en casos familiares como en casos esporádicos.

El conocimiento clínico y epidemiológico de la EOP en España ha aumentado e incluso superado al de de otros países de nuestro entorno. Además, se dispone de información sobre su frecuencia y la existencia de focos de alta prevalencia en regiones centrales (Ávila, Madrid, Salamanca y Zamora)8–11. También hay datos sobre la frecuencia de casos familiares12–14. Existen menos series publicadas con datos clínicos y pronósticos15 y no se dispone de información sobre la influencia del tratamiento en la evolución natural, ya que la respuesta terapéutica se mide fundamentalmente por el descenso del recambio óseo16.

Los registros de pacientes son útiles para conocer las características epidemiológicas y clínicas de una enfermedad17. El Registro Nacional de Paget se creó con la idea de recoger datos de sujetos con EOP para analizar sus características y servir como herramienta de futuras investigaciones. Este registro incluye datos de sujetos diagnosticados previamente y atendidos en centros hospitalarios interesados en el estudio de esta enfermedad. Estas características hacen que la distribución poblacional y geográfica no sea regular. A partir de sus datos se puede valorar el perfil de la enfermedad, determinar su distribución y su agregación geográfica y comparar estos resultados con los de otros países que posean registros similares. Aunque sus conclusiones no son generalizables a toda la población española, el conocimiento del impacto de la enfermedad, la variabilidad de la expresión y la respuesta al tratamiento permitirían planificar diversas acciones.

El objetivo de este trabajo es describir las características clínicas y epidemiológicas de los sujetos incluidos en el Registro Nacional de Paget.

Se trata de un registro transversal de la enfermedad. Los sujetos incluidos estaban previamente diagnosticados, por lo que no fue necesario hacer un cribado radiológico de sujetos asintomáticos para buscar los casos. Los criterios de inclusión fueron diagnóstico de EOP confirmado por radiología, y aceptación y firma del consentimiento informado. Se invitó a participar a sujetos que estaban incluidos en las bases de datos administrativas o en las bases de investigación de los centros participantes. Aunque algunos datos se obtuvieron a partir de la historia clínica (fecha de diagnóstico, signo y síntoma inicial y comprobación del tratamiento), la mayor parte de la información se consiguió directamente de los sujetos a través del correo o en persona. Para la recogida de datos se diseñó un formulario web y su acceso estuvo limitado mediante el uso de nombre de usuario y clave personal.

No se incluyeron datos de la identidad de los enfermos, que sólo el médico responsable conocía, responsabilidad que se extendía al mantenimiento de la confidencialidad y de la seguridad de estos datos mediante las estrategias adecuadas al tipo de soporte.

El estudio se realizó de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki en su última revisión18 y de acuerdo con las recomendaciones de la Sociedad Española de Epidemiología19; además, el Comité Ético de Investigación Clínica del Hospital Clinic de Barcelona lo revisó y aprobó.

La información a recoger se basó en el Registro de Paget de Nueva Inglaterra17 y se dividió en distintos apartados:

• 1)

  Clínico-demográfico: se obtuvieron datos sobre sexo, fecha de nacimiento, fecha de diagnóstico, año de inicio de los síntomas, tipo de síntomas (dolor, deformidad, sordera, fracturas y aumento de la fosfatasa alcalina total) y tratamientos recibidos.

• 2)

  CV: se incluyó el cuestionario EuroQol de 5 dimensiones (movilidad, cuidado personal, actividades cotidianas, dolor y malestar, y ansiedad y depresión)20 más una pregunta sobre la percepción del sujeto respecto a su estado de salud actual, medido mediante una escala visual analógica (EVA) graduada de 0 (peor estado de salud imaginable) a 100 (mejor estado de salud imaginable).

• 3)

  Ambiental: el objetivo de este apartado era identificar la exposición a posibles factores de riesgo, especialmente de origen infeccioso. Se recogió información sobre localidad, provincia y país de nacimiento, peso al nacer, número de hermanos, lugar de orden entre los hermanos, antecedentes de sarampión, contacto habitual con animales (perros, gatos, pájaros, roedores, anfibios, simios, equinos, bovinos y ovinos, entre otros), ingesta anterior de leche no pasteurizada, condiciones de la vivienda habitual durante la infancia, municipios de residencia durante al menos un año y situación laboral actual.

• 4)

  Familiar: se recogió la historia familiar de la EOP, el número de hijos, la exposición de los hijos al sarampión, la vacunación frente al virus y la presencia de EOP en los hijos. En los casos con antecedentes familiares se obtuvo información sobre el lugar de origen de los ascendientes paternos y maternos (localidad, provincia y país).

Análisis estadístico. En primer lugar, se realizó un proceso de depuración de la base de datos del registro, resolución de posibles inconsistencias y creación de variables nuevas. En segundo lugar, se llevó a cabo una descripción de la muestra obtenida mediante la utilización de medidas de tendencia central (media y mediana) y de dispersión (desviación estándar e intervalo) en el caso de las variables cuantitativas, y de distribución de porcentajes en el caso de las variables cualitativas. Además, se crearon variables resumen en los casos de preguntas de respuesta múltiple. El análisis se realizó con el programa Stata 10.0 (StataCorp, College Station, TX).

El Registro Nacional de Paget se mantuvo abierto más de 15 meses y se cerró en septiembre de 2007. Se incluyeron 602 casos de EOP procedentes de 25 centros (tabla 1), todos ellos con diagnóstico confirmado mediante radiología.

En este artículo se describen los datos de sujetos con EOP incluidos en la primera fase del Registro Nacional de Paget, datos recogidos en un estudio transversal multicéntrico formado por 602 sujetos con EOP. Estos datos corresponden a la serie más amplia publicada en España y supera a la del registro mejor conocido hasta el momento sobre EOP21. Los datos referentes a la edad y la distribución por sexo, con ligero predominio de varones, son similares a los descritos en otras series20–23.

En numerosas ocasiones los sujetos se encuentran asintomáticos en el momento del diagnóstico24, situación que se observa hasta en el 50% de algunas series25. Sólo algo más del 20% de estos sujetos se encontraba en esa situación. El dolor óseo es importante en la EOP, aparece en 2 de cada 3 sujetos y aumenta con la edad17. En este estudio, el dolor fue un síntoma frecuente en el momento del diagnóstico. Aunque habitualmente se afirma que el dolor es de carácter óseo, debe considerarse que puede estar relacionado con la deformidad ósea y tener un origen articular o neurológico. Un porcentaje elevado de sujetos presenta alteraciones articulares asociadas, artrosis o artropatía pagética que pueden ser causa de dolor hasta en un 56% de los sujetos25,26. Este tipo de dolor es menos susceptible de modificación con el tratamiento antirresortivo. Otras manifestaciones, como deformidad, sordera o fractura, se presentaron con una frecuencia inferior al 20%.

El hallazgo de una imagen radiológica sospechosa o la elevación de la fosfatasa alcalina suele ser el modo de establecer el diagnóstico en los sujetos asintomáticos. Según los datos del registro, la radiología ha sido el método de detección más frecuente en los casos asintomáticos, mientras que los datos de laboratorio se utilizaron con una frecuencia mucho menor (inferior al 5%).

La mayor parte de los sujetos habían recibido tratamiento farmacológico, el 47% con más de un fármaco. Los compuestos más utilizados fueron los bisfosfonatos, principalmente el risedronato y el tiludronato. No obstante, en una proporción no despreciable de sujetos se han utilizado otros bisfosfonatos que no disponen de la indicación para el tratamiento de la EOP. Además, es llamativa la utilización de calcitonina de salmón en un 32% de los sujetos, ya que es un fármaco considerado como de segunda línea en las guías de práctica clínica para la EOP27. La mayor parte de los sujetos así tratados lo fueron en fechas anteriores a 1995, pero su uso disminuyó notablemente en años posteriores tras la introducción de generaciones nuevas de bisfosfonatos en el tratamiento de la EOP.

La enfermedad es causa de deterioro de la CV20. Varios autores han abordado este tema mediante diversos instrumentos, principalmente los cuestionarios SF-36 (36-items Short-Form self-questionnaire) y el EuroQol de 5 dimensiones4,20,25, y señalan que el dolor y la movilidad son las variables más afectadas, lo que coincide con lo observado en estos sujetos. No obstante, es preciso tener en cuenta que la mayoría de los sujetos había recibido tratamiento, incluso con varios fármacos que se consideran eficaces. Si bien la eficacia suele medirse en términos de reducción del recambio óseo, en los ensayos clínicos se ha comprobado que el tratamiento con bisfosfonatos orales e intravenosos disminuye el dolor y mejora la CV16. Sin embargo, Langston et al encontraron resultados similares a los de este estudio en la cohorte del ensayo clínico PRISM20. Este hecho puede deberse a que el tratamiento se reserva para sujetos sintomáticos y, por tanto, en fases en las que las complicaciones tienen menos posibilidades de respuesta. No se dispone de datos sobre la utilidad del tratamiento en las fases iniciales de la EOP, momento en que las complicaciones aún no han aparecido.

La ansiedad y la depresión producen un deterioro importante de la CV de estos sujetos en algunos estudios20, pero no en todos21,25. Estas variables llegan a afectar la CV del 32% de nuestros pacientes. Sin embargo, no está bien estudiado cuál es el significado de esta relación.

Muchos pacientes habían estado expuestos a situaciones que se consideran factores de riesgo para la EOP por su relación con paramixovirus, como los antecedentes de sarampión y las zoonosis de animales domésticos28. Otros posibles vehículos de un agente exógeno causante de la EOP son el consumo de aguas o alimentos no higienizados29, lo que había sucedido en el 75% de los sujetos.

Una parte importante de los pacientes procede de zonas con alta prevalencia3 de la enfermedad. El notable porcentaje de sujetos nacidos en otros lugares, como Barcelona, Toledo o Málaga, debe ser valorado con prudencia ya que, aunque puede tener relación con posibles focos de alta prevalencia, también puede estar influido por la mayor proporción de centros y de sujetos incluidos en el registro correspondiente a esas zonas.

La proporción de hijos que presentó EOP fue menor que la de los que tenían historia familiar, pero esta circunstancia no debe interpretarse como una disminución de la frecuencia de la EOP ya que la edad de aparición es tardía y el patrón de herencia tiene una penetrancia variable. Por este motivo, los hijos de pacientes con EOP podrían beneficiarse de un plan de medidas de diagnóstico y de tratamiento precoz más oportunas.

Este estudio presenta algunas limitaciones derivadas principalmente de su naturaleza, al incluir una muestra no seleccionada aleatorizadamente y, por tanto, que puede no ser representativa ni generalizable a la población española. Además, y debido a que se trata de la fase inicial del registro, no se puede extraer información sobre la evolución natural de la enfermedad. Por último, hay que considerar que la distribución geográfica de la muestra está más relacionada con la participación de centros interesados en la EOP que con la densidad de la población (tabla 1), por lo que los resultados de la procedencia de sujetos y de sus ancestros deben valorarse con cautela.

A pesar de todo lo anterior, se dispone de una serie amplia de sujetos con datos fiables y comprobables procedentes de distintos lugares del país, lo que permitirá en el futuro planificar investigaciones más precisas sobre el comportamiento clínico y el patrón epidemiológico.

En resumen, se trata de un estudio transversal multicéntrico que recoge los datos clínicos, la CV relacionada con la salud y los factores ambientales y familiares de una amplia serie de sujetos con EOP en España. Aunque hay casos asintomáticos, el dolor y la limitación del movimiento son frecuentes y causan disminución de la CV, a pesar de haber recibido tratamiento, fundamentalmente con bisfosfonatos. La exposición a factores ambientales relacionados con paramixovirus es habitual. Estos datos corresponden a una fase inicial del Registro Nacional de Paget que deben completarse tras una fase de seguimiento para valorar la evolución natural de la EOP. Igualmente deben ser la base para estudios epidemiológicos que permitan conocer la frecuencia, la historia familiar y la existencia de otros focos de alta prevalencia.