La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad reumática crónica con una prevalencia en adultos de nuestro país de entre el 0,3 y el 1,6%, con una media del 0,5%1,2, lo que supone la existencia actual de unos 200.000 enfermos3. Tanto leflunomida como metotrexato están indicados para el tratamiento de la AR activa en pacientes adultos como fármacos modificadores de la enfermedad (DMARD). La efectividad de ambos tratamientos ha sido estudiada en uno de los estudios de registro de leflunomida (referencia US301), ensayo clínico aleatorizado y a doble ciego que tuvo por objetivo comparar la eficacia y la seguridad del tratamiento a 12 meses con leflunomida (20mg/día) frente a placebo y metotrexato (7,5–15mg/semana) en 482 pacientes con AR activa4.

En este estudio se utilizaron como medidas de resultado principales: a) la tasa de éxito definida por los criterios del American College of Rheumatology5, que requieren una mejoría ⩾20% (denominado ACR20) tanto en el número de articulaciones inflamadas o con dolor como en tres de las siguientes medidas: autoevaluación del paciente de su capacidad funcional (mediante el cuestionario Health Assessment Questionnaire modified [MHAQ]), evaluación general del paciente, evaluación general del médico, evaluación del paciente de su dolor, reactante de fase aguda evaluado mediante la velocidad de sedimentación globular (VSG) (ESR, Westergren Erythrocyte Sedimentation Rate) o reacción en cadena de la polimerasa (PCR); b) la progresión de la enfermedad evaluada a partir de radiología convencional, y c) la mejora de la capacidad funcional y la calidad de vida de los pacientes. Los resultados indicaron que la leflunomida es tan eficaz como el metotrexato (en administración concomitante con folato) en el tratamiento de pacientes adultos afectados de AR activa. La respuesta al tratamiento, según los criterios de la ACR20 y ACR50, de los pacientes que recibieron leflunomida y metotrexato fue significativamente mayor que la de los pacientes que recibieron placebo, y entre ambos tratamientos activos no hubo diferencias estadísticamente significativas4: el 52 y el 41% para leflunomida frente al 46 y el 35% para metotrexato frente al 26 y el 19% para placebo (p<0,001). Estos resultados sobre la eficacia similar de ambos fármacos fueron confirmados posteriormente en otro ensayo clínico de registro (referencia MN302) que también comparó leflunomida (20mg/día) con metotrexato (10–15mg/semana)6 y fueron reconocidos por el Comité de Especialidades Farmacéuticas en su Informe Europeo Público de Evaluación de leflunomida7.

El valor de leflunomida ha sido puesto de manifiesto en un análisis económico que estimó a 3 años los resultados de coste-efectividad incremental y coste-utilidad de la introducción de leflunomida en el tratamiento secuencial con DMARD de pacientes con AR8. Este trabajo concluye que el uso de leflunomida puede ahorrar costes cuando se tiene en cuenta los costes totales, tanto directos como indirectos.

Recientemente, se ha comercializado en España el metotrexato para vía subcutánea (sc) en jeringas precargadas. Si bien esta forma farmacéutica pretende simplificar la dispensación y la administración del producto tanto a los pacientes como al personal sanitario, el coste del tratamiento de esta nueva dispensación aumenta significativamente respecto a las formas ya existentes en el mercado (oral y vial). Aunque se han publicado algunos datos sobre la posiblemente mayor eficacia del metotrexato sc respecto a las formas de dispensación ya utilizadas, no existen evidencias de ensayos clínicos controlados publicados que permitan confirmarlo; sólo en un estudio observacional con 143 pacientes9 se concluye que la vía intramuscular mejora la eficacia del metotrexato respecto a la vía oral, con menores efectos secundarios. Además, se han publicado dos cartas al editor10,11 en las que los autores afirman que es probable su mayor eficacia, aunque en una de ellas10 se reconoce que el coste de administración respecto a la forma oral se incrementa más de 7 veces.

Este artículo presenta los resultados de una evaluación económica (EE) que ha calculado los costes anuales de tratamiento con leflunomida frente a metotrexato sc en España. Estos resultados se han combinado con el cálculo del número de pacientes que es necesario tratar (NNT) asociados a cada fármaco, según los criterios de ACR20 y ACR50.

El NNT expresa el número de pacientes que hay que tratar para que uno de ellos obtenga el beneficio esperado con el medicamento. Para el cálculo de este parámetro de eficacia, se parte de los datos de números de eventos ocurridos en el tratamiento (incidencia en el grupo experimental o de tratamiento) y se compara con el número de eventos del control (incidencia en el grupo control). De esta manera, el NNT sería el inverso de la reducción absoluta del riesgo. En última instancia, el NNT representa el número de pacientes que deberían recibir el tratamiento experimental en vez del tratamiento control para que un paciente adicional obtenga el beneficio esperado con el tratamiento. Por lo tanto, se trata de una de las mejores medidas de efectividad en la confrontación de opciones terapéuticas en unos términos que permiten fácilmente comparar las ventajas e inconvenientes de los medicamentos12. Otra forma de entenderlo es que el NNT mide el «esfuerzo» terapéutico que debe realizarse para obtener un beneficio en un paciente; es fácil e intuitivo de aplicar en farmacoeconomía, ya que sólo se trata de traducir dicho «esfuerzo» a su cuantificación económica dentro de un estudio de EE.

El estudio de costes se ha realizado con la perspectiva del Sistema Nacional de Salud, y el horizonte temporal considerado ha sido 1 año. Los costes totales del tratamiento con leflunomida y metotrexato sc se han agrupado en dos grandes categorías: a) fármacos comparados, y b) exploraciones de seguimiento clínico y revisión de los pacientes.

La información relativa a los actos médicos para los seguimientos de control en España se obtuvo siguiendo las directrices del resumen de las características del producto, a partir de la consulta de la ficha técnica del producto obtenido de la Agencia Española del Medicamento13. Los costes unitarios de los fármacos se han obtenido de la guía Vademecum Internacional, publicada online14 por CMP Medicom Editorial S.A. Los costes unitarios de los actos médicos de seguimiento se obtuvieron de la Base de Información Económica del Sector Sanitario (eSalud), publicada también online15 por Oblikue Consulting S.L.

El cálculo de los NNT se ha obtenido de forma diferenciada según el criterio de ARC20 y ACR50 a partir de los datos de efectividad del ensayo US3014. Según el criterio del ACR20, el NNT asociado a leflunomida sería 4 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 2,56–7,71) y el asociado a metotrexato sc, 5 (IC dfel 95%, 3,03–14,3). Cuando se considera el ACR50, un criterio de efectividad más estricto, el NNT asociado a leflunomida sigue siendo 4 (IC del 95%, 2,72–6,54) y el de metotrexato sc, 7 (IC del 95%, 4,03–19,3).

Varios ensayos clínicos disponibles hasta el momento4,6 han señalado la similar eficacia entre leflunomida y metotrexato en el manejo de pacientes con AR. En cuanto a su comparación en términos farmacoeconómicos, la relación de coste-efectividad de la leflunomida ha sido comparada con la del metotrexato y la sulfasalazina en un estudio realizado en Reino Unido16 a través de un modelo de Markov basado en una cohorte de pacientes con diagnóstico de AR seguidos durante más de 15 años en nueve unidades de reumatología del país. Para la medida de la efectividad de la leflunomida se utilizaron los datos de dos ensayos europeos, uno frente a metotrexato6 y otro frente a sulfasalazina17, y un tercer ensayo americano frente a metotrexato18. Los resultados frente a sulfasalazina fueron favorables a la leflunomida, pero frente a metotrexato los resultados fueron contradictorios: al utilizar los datos del ensayo americano, los resultados mostraban la superioridad de leflunomida frente a metotrexato, pero con los datos del ensayo europeo se obtiene el resultado contrario. Por otra parte, en un estudio de minimización de costes del tratamiento de la AR con leflunomida frente a la combinación de metotrexato oral e infliximab, realizado en España con costes del año 1999, los resultados mostraron un menor coste anual de tratamiento en el caso de la leflunomida19.

La aparición de una nueva forma de administración de metotrexato con unos costes muy superiores a las presentaciones tradicionales justifica la realización de análisis que evalúen las implicaciones farmacoeconómicas del uso de estos fármacos. De acuerdo con los resultados obtenidos en esta EE y considerando los costes acumulados durante 1 año, tanto el tratamiento farmacológico con leflunomida como el coste de las exploraciones complementarias asociadas directamente al tratamiento resultan más baratos que el tratamiento con metotrexato sc.

Este trabajo tiene algunas limitaciones; entre ellas destaca la presunción metodológica de que las directrices que se marcan en el resumen de características del producto para la realización de seguimientos periódicos en los pacientes tratados con cada uno de los fármacos considerados en este estudio se ajustan a la realidad de la práctica clínica española. El impacto de esta presunción en los resultados finales, sin embargo, queda minimizado por haberse utilizado la misma fuente de información para obtener tales datos sobre ambos fármacos. Puede ser que dentro de la variabilidad de la práctica clínica habitual el número y la periodicidad de las exploraciones y los procedimientos diagnósticos no siempre se correspondan con los utilizados en el presente análisis, pero no hay razones para creer que esta variabilidad de la práctica clínica afectaría de manera diferencial a la leflunomida y el metotrexato.

Otra limitación importante es que, aunque el valor de la estimación puntual del NNT asociado a leflunomida ha sido en todos los casos inferior al asociado a metotrexato, lo que indicaría una mayor eficacia de leflunomida, un examen de los IC del 95% indica que las diferencias no son estadísticamente significativas, puesto que sus IC se cortan. A pesar de que el ensayo US301 no ha sido capaz de mostrar la superioridad estadística de leflunomida frente a metotrexato se ha de indicar que los IC de los NNT son mucho más estrechos en el caso de leflunomida, lo que indica mayor certeza sobre el valor de la estimación puntual. Si en el futuro se realizan ensayos comparativos entre leflunomida y metotrexato subcutáneo, se podrá volver a estimar estos resultados, y quizá con más robustez, puesto que en este análisis se ha partido del hecho de considerar que el metotrexato sc tiene la misma eficacia que el metotrexato oral. Recientemente se ha publicado un estudio que compara la eficacia y la seguridad del metotrexato administrado vía subcutánea con las de la vía oral, con resultados favorables en efectividad para la vía subcutánea e igual tolerabilidad20.

La EE aquí presentada ha mostrado que, si se considera la forma inyectable de metotrexato, la leflunomida es la opción con menores costes, tanto del fármaco como de las exploraciones de seguimiento. En el futuro, cuando se disponga de estudios comparativos entre leflunomida y metotrexato sc, sería conveniente realizar una evaluación económica completa, para obtener el coste por AVAC.

Por último, otro elemento que tener en cuenta a la hora de elegir el tratamiento y que no se ha incluido en este análisis es la presumible preferencia del paciente por un tratamiento oral frente a inyecciones, debido al miedo que algunos pacientes, un 30% según algunos autores21, tienen a éstas.