La afectación del sistema nervioso central con amplio espectro de eventos neurológicos y/o psiquiátricos es un hallazgo común en el lupus eritematoso sistémico (LES), prevaleciendo entre el 25 y el 70% de los pacientes. Entre las manifestaciones neuropsiquiátricas (NP) se incluyen la depresión profunda, la psicosis, los cambios del humor, el dolor de cabeza, la ansiedad y la disfunción cognitiva.
Las evidencias han fortalecido el papel de varios anticuerpos en la patogénesis de las complicaciones psiquiátricas del LES, incluyendo los anticuerpos antiproteína P ribosomal (anti-rib P). Estos anticuerpos fueron descritos en el suero de pacientes con LES por Elkon et al, y exhiben reactividad a un complejo molecular de 3 fosfoproteínas constituyentes de la subunidad mayor del ribosoma denominadas de P0 (38kD), P1 (19kD) y P2 (17KD)1. El interés creciente en los anticuerpos anti-rib P proviene de la demostración de su alta especificidad para el LES, lo que les atribuye una gran importancia y su inserción en el menú de anticuerpos de auxilio al diagnóstico de esta patología, que incluye los anticuerpos anti-ADN nativo (ADNdh) y antígeno Smith2–4.
La incidencia del anticuerpo anti-rib P en el LES es muy variable, dependiendo del grupo étnico de los pacientes evaluados, de la temporalidad de la muestra analizada en relación con la actividad de la enfermedad, así como de la especificidad y de la sensibilidad de la metodología empleada en la detección de esos anticuerpos. En relación con los factores etnicoraciales se sabe que la incidencia del anticuerpo anti-rib P es menor en la población general de pacientes con LES de origen caucásico (13%) y afroamericano (20%) y mayor en los asiáticos (chinos: 38%)5–7. Esta variabilidad étnica ha sido atribuida a la asociación a algunos alelos del complejo mayor de histocompatibilidad de clase ii (MHC-II) como fue demostrado por la mayor positividad de anticuerpos anti-rib P en pacientes con alelo HLA-DQB1 *06026.
Su incidencia exhibe también una relación con la actividad global del lupus en vista de que, mientras en la población general de pacientes con lupus idiopático es del 10 al 15%, ese valor aumenta hasta un 40% cuando los mismos se encuentran con agudizaciones de su enfermedad8. Otro hallazgo importante es su mayor positividad en el LES juvenil (40%) comparativamente a aquélla observada en la población adulta9.
La relación entre la positividad del anticuerpo anti-rib P y la actividad NP en el LES ha sido bien demostrada en varios estudios10,11. Bonfa et al relataron por primera vez que la presencia de los anticuerpos anti-rib P mostraba una asociación a cuadro NP en el LES12. En este estudio, de 20 pacientes con psicosis lúpica grave que necesitaron hospitalización, 18 presentaron anticuerpos anti-rib P. Además de eso, la relación temporal de estos anticuerpos con la manifestación de psicosis fue evidenciada por el seguimiento longitudinal de 2 de los pacientes, que reveló un significativo aumento de los niveles séricos del anticuerpo antecediendo el inicio del cuadro psiquiátrico y su reducción con la mejoría del cuadro clínico. En contraste, los títulos de anticuerpos anti-ADNdh no se elevaron con la manifestación de la psicosis12. Posteriormente, Schneenbaum et al13 confirmaron la asociación entre el anticuerpo anti-rib P y la psicosis en un estudio de 269 pacientes con LES. Además de esto, los autores verificaron que los títulos de esos anticuerpos eran más bajos en el líquido cefalorraquídeo que en el suero, sugiriendo una posible relación entre el anticuerpo anti-rib P y las neuronas. Ya en otro estudio se demostró un enriquecimiento de esos anticuerpos en el líquido cefalorraquídeo en comparación con el suero en pacientes con cuadro NP complejo asociado al lupus14. La demostración in vitro de la relación de los anticuerpos purificados anti-rib P con la superficie de células de neuroblastoma corrobora la hipótesis de que estos anticuerpos puedan tener un papel en la patogénesis del cuadro NP15. La asociación del anticuerpo anti-rib P con el cuadro NP fue también evidenciada en niños con LES, ya que la detección de altos niveles de esos anticuerpos posibilitó la distinción de la psicosis asociada al lupus de la psicosis primaria16. En ese mismo estudio, la detección seriada del anticuerpo anti-rib P fue útil en la monitorización de la actividad de la enfermedad, ya que el 40% de los niños con psicosis asociada al LES presentó niveles elevados del anticuerpo durante la fase aguda del cuadro psicótico y posterior disminución durante su remisión.
A pesar de esas fuertes evidencias entre las décadas de 1980 y 1990, la relación temporal del anticuerpo anti-rib P con el cuadro NP en el LES no ha sido un hallazgo universal10,11,17–19. Probables causas para tal discrepancia incluyen la utilización de diferentes preparaciones antigénicas de las proteínas P ribosomales y diferentes metodologías en la detección de los anticuerpos anti-rib P, en los criterios no uniformes para el establecimiento de la positividad, así como la temporalidad entre la colecta de la muestra en relación con el evento clínico. Además de esto, se debe considerar la dificultad de establecer con rigor las definiciones y las clasificaciones clínicas debido al amplio espectro de manifestaciones del cuadro psiquiátrico del LES. De hecho, en el mayor estudio de metaanálisis que incluyó 1.537 pacientes con LES, la ausencia de precisión de la prueba del anticuerpo anti-rib P para el diagnóstico del lupus NP estuvo posiblemente relacionada con la utilización de criterios no uniformes para la definición de esa complicación, pues la frecuencia del cuadro NP fue extremadamente variable en los diversos centros incluidos en el estudio20. Por otro lado, un estudio reciente sobre 420 pacientes con LES de una cohorte de incepción suministró datos que confirman la asociación específica del anticuerpo anti-rib P y la psicosis lúpica21.
A pesar de esta discrepancia observada en humanos, los modelos experimentales han fortalecido esa relación del anticuerpo anti-rib P con las alteraciones NP. La primera demostración fue la inducción en ratones de trastornos del comportamiento asociados a alteraciones electroencefalográficas resaltantes después de la inyección intraventrículo cerebral (IVC) de anticuerpos anti-rib P22. Más recientemente, la depresión autoinmune fue inducida en ratones por la inyección IVC de estos anticuerpos simultáneamente al déficit motor o cognitivo de los animales23. La evidencia de la relación del anticuerpo con las neuronas de las áreas olfatoria y límbica sugiere la implicación de las mismas en la patogénesis de la depresión. De hecho, el tratamiento con drogas antidepresivas (fluoxetina) y la exposición al olor cítrico mejora el cuadro depresivo de estos animales24.
Los mecanismos fisiopatológicos que pueden estar involucrados en esa asociación no están aún completamente aclarados. Sin embargo, la demostración de la expresión de las proteínas P en la membrana de algunos tipos celulares sugiere que la accesibilidad de la molécula a los anticuerpos circulantes puede tener consecuencias patológicas. Es posible sugerir que la proteína P presente en la superficie de las células puede actuar como receptor que puede ser modulado por el anticuerpo específico23. Varios tipos de células expresan proteínas análogas a la proteína P ribosomal (linfocitos T25,26 , monocitos27,28, células endoteliales29–31) con potenciales consecuencias patológicas. La producción de citocinas puede también ser influenciada por los anticuerpos anti-rib P. En este sentido, el trabajo de Sun et al demostró que esos anticuerpos inhiben la expresión de interleucina-12, de factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa) y de iNOS (forma inducible de la óxido nítrico sintasa) en cultivos de macrófagos y aumentan la producción de interleucina-10 justificando, así, el aumento de la respuesta Th2 (linfocitos T colaboradores del subtipo 2) que es el modelo de respuesta inmunológica más observado en el LES28.
Además de esto, fue documentada la capacidad de los anticuerpos anti-rib P de penetración en células viables comprometiendo la síntesis proteica e induciendo la disfunción celular32,33.
Pero el mayor avance en la comprensión del posible mecanismo llevando a la disfunción neuronal viene del estudio de Matus et al, que demuestra la relación del anticuerpo anti-rib P con una nueva proteína de la membrana de la superficie de la neurona. Esa proteína está presente en las neuronas de áreas del cerebro involucradas con la memoria, el conocimiento y las emociones y ausente en los astrocitos. La incorporación de anticuerpos anti-rib P en cultivo de células cerebrales indujo el aumento de la entrada de calcio en las neuronas, resultando en su muerte por apoptosis34. Estos resultados muestran de forma elegante un posible mecanismo para la psicosis inducida por el anticuerpo anti-rib P.
En las últimas 2 décadas hubo un enorme avance en la comprensión del posible papel patogénico de los anticuerpos anti-rib P y su posible asociación al cuadro NP en el lupus. A pesar de estas evidencias, ni todos los pacientes con anticuerpos anti-rib P presentan psicosis ni el anticuerpo está obligatoriamente presente en todos los pacientes con psicosis asociada a lupus. Por otra parte, el hallazgo del anticuerpo en paciente con LES con disturbio psiquiátrico es un gran auxilio para el seguimiento longitudinal de los mismos, pudiendo inclusive anteceder a nuevos brotes NP.
En el intento de obtener evidencias menos divergentes, y para una mejor comprensión de los elementos participantes en el cuadro NP en el LES, es aconsejable seguir un plan de trabajo que incluya un diagnóstico basado en criterios rigurosos establecidos y relacionados con una clasificación más uniforme de las diversas manifestaciones NP, la detección de un grupo selecto de autoanticuerpos en el suero y/o líquido cefalorraquídeo, el empleo de metodologías estandarizadas, la evaluación de neuroimágenes y la aplicación de pruebas neuropsicométricas apropiadas.
