El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (alo-TPH) es el tratamiento de elección y la única estrategia curativa en múltiples patologías hematológicas malignas y no malignas1. Consiste en la sustitución completa de la hematopoyesis del paciente, por ser insuficiente o neoplásica, por células progenitoras hematopoyéticas de un donante sano compatible, previo acondicionamiento del paciente con quimioterapia y/o radioterapia. Su eficacia se basa en el efecto beneficioso de los linfocitos del donante, responsables del efecto injerto contra tumor (EICT), en el que actúan las células T del donante frente a las células malignas del receptor, aportando un potencial curativo en hemopatías en las que no es posible alcanzar la curación con el tratamiento quimioterápico o farmacológico disponible2.

La enfermedad injerto contra receptor (EICR) es una de las principales complicaciones no deseables del alo-TPH, correlacionándose con un aumento de la mortalidad, con la presencia de segundas neoplasias y con un impacto negativo en la calidad de vida3. Las principales corrientes de investigación actuales tratan de minimizar el riesgo de EICR manteniendo el EICT. La EICR crónica (EICRc) tiene una incidencia variable en función de los factores de riesgo (30-70%) y es la complicación tardía más frecuente3,4. La mediana de aparición de la EICRc es a los 6 meses tras el alo-TPH y generalmente ocurre dentro de los 3 años posteriores al trasplante4. Las manifestaciones clínicas son muy diversas; los síntomas son característicos de enfermedad alo/autoinmune con datos de inflamación crónica y fibrosis de intensidad variable. Cerca del 50% de los pacientes tendrán una afectación multiorgánica5. La piel es el órgano más frecuentemente afectado, pero es común que se vean comprometidos otros tejidos (mucosa oral, ocular y genital, hígado, pulmones, tracto gastrointestinal) y también articulaciones y fascias. La afectación de los distintos órganos puede ser de forma simultánea o sucesiva, produciendo gran repercusión en la calidad de vida del paciente6,7. Debido a la inmunosupresión mantenida, presentan infecciones frecuentes, que comprometen la supervivencia de los pacientes.

Uno de los mayores desafíos en el manejo de la EICRc es el establecimiento de un diagnóstico correcto de una forma precoz. Reconociendo estas dificultades, el Instituto Nacional de Salud Norteamericano (NIH) promovió la formación de un grupo de consenso internacional de EICRc que propuso unas guías para el correcto diagnóstico clínico y patológico, unificó los criterios de respuesta y realizó recomendaciones del tratamiento de soporte8, con dos actualizaciones posteriores, la última en 20209–11. Este consenso NIH incluye la fascitis y/o contracturas articulares como criterio diagnóstico definitivo de EICRc (no precisando pruebas complementarias adicionales) (tabla 1). La reducción del rango de movilidad articular es generalmente secundaria a los cambios esclerodermiformes y/o fascitis, ya que la afectación articular inflamatoria se ha objetivado en muy raras ocasiones. Para una correcta aproximación diagnóstica de EICRc se requiere establecer el diagnóstico, puntuar la gravedad de cada órgano afectado y clasificar la EICRc en leve, moderada o grave.

Se han propuesto diferentes escalas para valorar la afectación de fascias y articulaciones: la escala articular/fascial de NIH (Joint and Fascia Score) de 0-3 es un índice compuesto que evalúa la rigidez articular, el rango de movilidad (ROM) y las actividades de la vida diaria (AVD) (tabla 2). La escala fascial de Hopkins utiliza una escala de 0-3 puntos, pero solo puntúa la rigidez. La escala de rango de movimiento fotográfico (P-ROM) es una serie de imágenes que captura ROM por separado para hombros, codos, muñecas/dedos y tobillos; las puntuaciones más bajas indican un ROM más limitado. La puntuación total de P-ROM es la suma de las puntuaciones en las 4 articulaciones, con una puntuación máxima posible de 25 (fig. 1). El uso de la escala P-ROM ha supuesto un gran avance en términos de simplicidad y objetividad; además, es útil en la detección de cambios longitudinales midiendo la respuesta al tratamiento. La escala NIH captura con mayor precisión la mejoría, mientras que la escala P-ROM captura mejor el empeoramiento12,13.

Figura 1.

Rango de movilidad articular fotográfico: escala P-ROM.

(0,3MB).

La piel es el órgano afectado con mayor frecuencia, y muchas veces constituye la manifestación inicial de la EICRc14. La esclerodermia generalizada puede generar contracturas articulares y gran limitación funcional, afectando frecuentemente a manos, muñecas, hombros, codos y tobillos15,16. La fascitis por inflamación de la fascia con un componente eosinofílico puede manifestarse como rigidez, edema, artralgias, reducción de la movilidad y ocasionalmente sinovitis17,18.

Por el carácter multisistémico de la EICRc, su seguimiento y tratamiento requieren un abordaje multidisciplinar19. Dependiendo de su gravedad, de las comorbilidades y del riesgo de recaída de la enfermedad de base del paciente, la primera línea de tratamiento en los casos moderados/graves son los corticoides20. Dos de cada 3 pacientes no van a responder de forma adecuada y mantenida a este tratamiento y requerirán tratamiento de rescate21,22.

Realizar una revisión sistemática de la literatura sobre la afectación musculoesquelética (fascial/articular) como manifestación de la enfermedad injerto contra receptor crónica fenotipo esclerótico en pacientes sometidos a trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos.

Describir las características clínicas, las herramientas diagnósticas y las posibilidades terapéuticas en la actualidad, debido a la ausencia de publicaciones de revisión sobre este tema.

Identificamos 6423 estudios, de los cuales revisamos en profundidad 126, para finalmente seleccionar 86: 37 sobre clínica y evaluación diagnóstica (28 en relación a fascitis, de los cuáles 23 hacen referencia a manifestaciones clínicas5,14,17-19,24-42 y 5 a diagnóstico13,43-46, y 9 sobre artropatía, de los cuales 6 sobre clínica6,7,47-51 y 3 sobre diagnóstico13,43-46) y 49 sobre tratamientos administrados (7 sobre fascitis8,12,52-56, 9 referentes a artropatías15,16,57-63 y 33 sobre terapias administradas en EICRc esclerodermiforme con afectación fascial y/o articular64-96) (fig. 2). En el anexo 2 (material adicional) pueden consultarse todos los artículos analizados, con los datos extraídos. En el anexo 3 (material adicional) se adjunta un glosario de términos y el código de colores asociado a cada manifestación musculoesquelética para su mejor comprensión.

La mayoría de los artículos son de baja calidad, al incluir únicamente casos clínicos aislados o series de casos con un tamaño muestral pequeño y no controlados (36 artículos, aproximadamente 41%). También hay 14 revisiones (≈16% de revisiones o consensos), 14 (≈16%) estudios observacionales retrospectivos, 11 (≈12%) prospectivos y solo 7 (8%) de ensayos fase II. Hemos encontrado únicamente 3 revisiones sistemáticas: 3 relacionadas con tratamientos (UVA87, rituximab85 y fotoféresis extracorpórea [FEC])79 y una revisión narrativa exhaustiva sobre fascitis eosinofílica (FE) relacionada con EICRc realizada por CHC y LLC, publicada recientemente24.

Es necesario identificar los primeros signos, síntomas u otros determinantes diagnósticos de la EICRc, que se asocian de manera constante con la progresión posterior a formas altamente mórbidas de EICRc11. La detección temprana de la EICRc requiere evaluaciones cuidadosas y repetitivas, incluidos exámenes físicos por parte de especialistas con experiencia en trasplantes, comenzando antes del trasplante y continuando a través del seguimiento posterior, para permitir el diagnóstico formal y la evaluación de la trayectoria de la enfermedad97. Es importante la educación al paciente para su participación de forma activa en la detección de síntomas y signos tempranos.

Los estudios y revisiones específicos acerca de manifestaciones musculoesqueléticas en EICRc son limitados y de baja calidad, como hemos reflejado en los resultados.

Hemos constatado que existe una necesidad de evaluar de forma sistemática, objetiva, fiable a la vez que sencilla, las manifestaciones articulares y fasciales, ya que un diagnóstico y tratamiento precoces son decisivos en la evolución del paciente52.

Es destacable que la puntuación de la fascia/articulación de los Consensos NIH no distingue las contribuciones a la gravedad de la EICRc por compromiso articular aislado en comparación con la restricción articular asociada con esclerosis de la piel6–8.

Es cierto que la afectación de la fascia/articulación es frecuente en la EICRc y la incidencia de contractura articular aislada en ausencia de esclerosis cutánea es baja49, pero también es probable que esté infradiagnosticada si no se realiza de forma habitual un examen completo del rango de movilidad; de ahí la importancia de registrar el P-ROM en las revisiones periódicas de los pacientes12,42.

Se necesitan estudios adicionales para determinar si la afectación articular en ausencia de cambios escleróticos de la piel representa la afectación de los tejidos profundos por debajo del límite de detección clínica o si se trata de un proceso clínico separado. Es posible que los refinamientos futuros de los criterios de los NIH deban reconocer las restricciones articulares que ocurren en ausencia de afectación esclerótica de la piel49.

Se desconocen los factores clínicos, genéticos y biológicos que se relacionan de forma específica con la afectación musculoesquelética y articular en pacientes con EICRc31.

En estos pacientes es necesario realizar una evaluación analítica en busca de eosinofilia periférica como marcador serológico precoz de EICRc, en concreto de fascitis, así como la determinación de enzimas musculares25,29–31. La búsqueda de biomarcadores séricos en esta entidad fibrosante, como autoanticuerpos específicos (antiesclerosis) ha resultado infructuosa hasta el momento. En una serie de pacientes con fascitis eosinofílica-like relacionada con EICRc, se detectaron anticuerpos antinucleares positivos en el 25% de los pacientes, siendo el patrón nucleolar el más frecuente24.

Los pacientes con manifestaciones clínicas sugestivas de EICRc similar a FE deben someterse a una biopsia profunda (piel, músculo y fascia) y en algunos casos estudio de resonancia magnética para ver el alcance de la afectación y monitorizar la respuesta al tratamiento25,30. La fascitis según el Consenso NIH es una entidad «diagnóstica» que no necesita confirmación con pruebas adicionales, pero ante síntomas sugestivos como artralgias, calambres musculares, rigidez de la articulación o roce de tendones habría que valorar la realización de pruebas de imagen (RM, US de alta frecuencia)44,80 e incluso biopsia diagnóstica, en determinados casos aislados o dudosos.

La evaluación de la movilidad articular activa como medida objetiva con P-ROM es una muy buena opción en la práctica habitual, junto con la escala de articulación/fascia de los NIH12. La puntuación de la articulación/fascia de los NIH y la puntuación total de P-ROM deben utilizarse para evaluar la respuesta terapéutica en la EICRc articular/fascia. Un cambio de 0 a 1 en la puntuación de la articulación/fascia de los NIH no debe considerarse como un empeoramiento.

En cuanto al tratamiento, siguen utilizándose como primera línea los corticoides a dosis altas, con sus efectos adversos reconocidos (inmunodepresión, osteopenia, necrosis avascular, fracturas, atrofia muscular y cutánea, edema, retraso en cicatrización…) y ante cortico-refractariedad o intolerancia a la primera línea, no hay un tratamiento estándar establecido, por lo que la decisión se basa en las circunstancias de cada paciente, analizadas de forma individualizada. La fisioterapia y otras terapias físicas han demostrado su eficacia para mejorar la funcionalidad y prevenir la progresión de la enfermedad, debiendo iniciarse de forma lo más precoz posible.

La afectación musculoesquelética relacionada con EICRc es frecuente y puede causar un deterioro funcional significativo, con gran impacto en la calidad de vida. Los estudios específicos de complicaciones fasciales y articulares son escasos y de baja calidad. Uno de los mayores desafíos en el manejo de la EICRc es el establecimiento de un diagnóstico correcto de una forma precoz, para favorecer las probabilidades de respuesta al tratamiento y la prevención de secuelas irreversibles. Se necesitan nuevos biomarcadores que permitan un tratamiento más dirigido en pacientes tras el fallo de la primera línea de tratamiento. La fisioterapia es esencial para mejorar la funcionalidad y prevenir la progresión de la enfermedad, debiendo iniciarse de forma temprana. Por el carácter multisistémico de la EICRc, su seguimiento y tratamiento requieren un abordaje multidisciplinar.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.