Introducción

Clásicamente, la artrosis (OA) no se ha considerado una artropatía inflamatoria por la escasez de neutrófilos en el líquido sinovial y la ausencia de manifestaciones sistémicas de inflamación1,2. Así, a menudo se ha utilizado los tejidos procedentes de una articulación con OA como un control no inflamatorio o incluso un sucedáneo del tejido articular normal1. En este sentido, las características del cartílago articular (avascular, alinfático y aneural) impiden cumplir los signos clásicos de la inflamación (enrojecimiento, hinchazón, calor y dolor). Sin embargo, gracias a los avances en biología molecular y celular, son múltiples los estudios que demuestran que diversos mediadores proinflamatorios, como las citocinas interleucina (IL) 1b y factor de necrosis tumoral alfa (TNFa), pueden ser importantes en el desarrollo de esta enfermedad1.

Habitualmente, la OA se define como una enfermedad degenerativa de las articulaciones que se caracteriza por la degradación del cartílago articular hialino1,3-5. El condrocito es el único elemento celular presente en el cartílago articular normal y, por lo tanto, desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la integridad de la matriz extracelular del cartílago y en la reparación del tejido dañado. En este sentido, diversos trabajos desarrollados en los últimos años han señalado que los condrocitos de pacientes afectados de OA y los macrófagos activados liberan mediadores de inflamación similares1. Además, la estimulación de condrocitos con citocinas proinflamatorias incrementa la producción de enzimas que degradan el cartílago, denominadas metaloproteinasas (MMP), inhibe la síntesis de proteoglucanos y/o colágeno tipo II, estimula la producción de especies reactivas de oxígeno como el óxido nítrico e incrementan la producción de prostaglandina E2 (PGE2)6-9.

Es evidente que el desarrollo de esta enfermedad no sólo afecta al cartílago, sino a toda la estructura articular, incluidos el hueso subcondral, el tejido sinovial, la cápsula articular y los tejidos blandos periarticulares3,5. Asimismo es indiscutible que los efectos de la inflamación sinovial contribuyen a la desregulación en la función del condrocito, lo que favorece el desequilibrio entre las actividades anabólicas y catabólicas del condrocito2,3.

Esta revisión se centra en el papel de diferentes elementos inflamatorios en el desarrollo de la OA.

Mediadores de la inflamación implicados en la artrosis

Los condrocitos producen una gran variedad de mediadores de la inflamación: proteasas (colagenasas, estromelisinas, agrecanasas), citocinas proinflamatorias (IL-1a, IL-1b, TNFa, IL-8, IL-17, IL-18, proteína quimiotáctica para monocitos [MCP-1], RANTES), citocinas antiinflamatorias y antagonistas (IL-4, IL-10 e IL-13), adipocinas (leptina, resistina, adiponectina, etc.), factores de crecimiento (factor de crecimiento semejante a insulina [IGF], factor de crecimiento transformador beta [TGFb]), radicales libres (NO) y mediadores lipídicos (PGE2, leucotrieno B4 [LTB4])1,2,4,5,10.

Citocinas

La IL-1 es el prototipo de citocina proinflamatoria implicada en la patogenia de la degradación de la matriz extracelular del cartílago en OA. Se ha detectado en el tejido y el líquido sinovial de pacientes con OA, aunque en concentraciones menores que en la artritis reumatoide (AR). En el cartílago con OA, se localiza junto con MMP 1, 3, 8 y 13 y TNFa. Su inyección intraarticular induce la pérdida de cartílago. La IL-1 tiene diferentes efectos biológicos a través de su unión a receptores específicos: IL-1R tipo I y tipo II. El IL-1R tipo I se encuentra incrementado tanto en condrocitos como en sinoviocitos en OA, lo cual hace a estas células más sensibles a la IL-1b5. Un antagonista natural de la IL-1 es el denominado antagonista del receptor de la IL-1 (IL-1Ra), que neutraliza la acción de la IL-1 y cuya expresión está elevada en el daño articular y su síntesis está incrementada por los condrocitos artrósicos5. Además, el propio condrocito es capaz de expresar IL-1b2 e inhibir la síntesis de proteoglucanos y colágeno tipo II, estimular la expresión de proteasas y otros genes proinflamatorios como la quimiocina RANTES y su receptor; así, el tratamiento de cartílago articular normal con RANTES da lugar a un incremento en las concentraciones de NO, IL-6 y MMP-1 y aumenta la liberación de glucosaminoglucanos5. Por último, hallazgos recientes parecen indicar que el precursor de IL-1a puede translocarse del citoplasma al núcleo y activar la transcripción de genes proinflamatorios11.

El TNFa afecta de forma similar que la IL-1 al condrocito, incluidas la estimulación de MMP y la disminución de la síntesis de proteoglucanos. Sin embargo, en el mismo grado de molaridad, la IL-1 es unas 100-1.000 veces más potente que el TNFa2. Además, las actividades de estas dos citocinas son sinérgicas. Habitualmente, se acepta que el TNFa dirige la inflamación aguda y la IL-1 tendría un papel más preponderante en mantener la inflamación y la erosión del cartílago12. El TNFa se produce como un precursor inactivo unido a la membrana. Para que se active es necesaria la presencia de la enzima de conversión del TNFa (TACE), enzima que se encuentra elevada en el cartílago de pacientes con OA. Se han descubierto dos receptores distintos para el TNFa, de 55 y 75 kDa (TNFR55 y TNFR75). El receptor TNFR55 parece ser el más implicado en la actividad del TNF en condrocitos y sinoviocitos artrósicos. También se ha demostrado en líquido sinovial de pacientes con OA la presencia de receptores solubles del TNFa (sTNFR). Los dos receptores solubles sTNFR55 y sTNFR75 se producen de forma espontánea por los sinoviocitos y condrocitos artrósicos. El significado biológico de estos receptores depende de su concentración en los tejidos articulares. Pequeñas concentraciones pueden actuar estabilizando la molécula del TNFa, al aumentar su vida media. Sin embargo, concentraciones altas pueden reducir la actividad biológica del TNFa, al competir con los receptores de membrana por unirse a éste5.

Finalmente, es importante destacar que uno de los hallazgos más interesantes de los estudios que analizan el incremento en la expresión de genes inflamatorios mediante arrays son los datos obtenidos sobre el factor de transcripción NF-kB, que se encuentra incrementado en el cartílago con OA respecto al cartílago normal. Este factor se activa por diferentes rutas inflamatorias inducidas por IL-1, TNFa y estrés oxidativo y mecánico8,13. Se considera que este factor de transcripción es un regulador clave de la inflamación tisular, ya que controla la expresión de un gran número de genes proinflamatorios, como la ciclooxigenasa 2 (COX-2).

Otras citocinas con importantes efectos catabólicos en el condrocito son la IL-17 y la IL-18. Ambas incrementan la expresión de IL-1 en condrocitos humanos y estimulan la producción de la forma inducible de la NO sintasa (iNOS), COX-2 y MMP14,15.

Eicosanoides: prostaglandinas y leucotrienos

El condrocito tiene la capacidad de producir diferentes tipos de eicosanoides, como PGE2, prostaglandina D2, prostaciclina, tromboxano y LTB4. Abramson4 demostró que el cartílago con OA, a diferencia de lo que sucede con el cartílago normal, produce espontáneamente cantidades significativas de PGE2. La producción de PGE2 por condrocitos normales puede ser estimulada en respuesta a IL-1 y TNFa. La regulación en la producción de prostaglandinas involucra numerosos pasos enzimáticos, y la COX es la enzima esencial en su biosíntesis. Clásicamente, se conocen dos isoformas, la COX-1 constitutiva (encargada de las funciones fisiológicas) y la COX-2 inducible (que interviene en la inflamación). La regulación de la expresión de COX-2 es un factor determinante para la producción de prostaglandinas durante la inflamación. Recientes observaciones indican que existe otra isoforma, la COX-34,5,16,17. Importante es destacar que un 90% de la expresión de COX-1 y COX-2 se encuentra alrededor del núcleo del condrocito y en el aparato de Golgi, lo cual parece indicar que el efecto primario de la activación de COX es la regulación de la transcripción génica4. Del mismo modo, la localización subcelular de la PGE sintasa de membrana 1 (mPGES-1) se localiza junto con la COX-2 en la región perinuclear. El TNFa y la IL-1b dan lugar tanto a la inducción de mPGES-1 como de COX-2. Además, los condrocitos de cartílago de pacientes con OA presentan señal positiva para mPGES-1 y COX-2. Todo ello indica que la mPGES-1 puede ser importante en la patogenia de la OA6. La PGE2 puede tener efectos opuestos a los de la IL-1 en la síntesis de la matriz extracelular del cartílago al estimular la síntesis de colágeno tipo II, lo que se puede considerar una regulación positiva en la función del condrocito2. Por ejemplo, la producción de PGE2 por COX-2 disminuye la producción de MMP-1 mediada por el factor de transcripción ERK18.

Los efectos de la producción de LTB4 en el cartílago no están bien definidos. En el líquido sinovial de pacientes con OA se ha demostrado5 una elevada actividad LTB4. En este sentido, el grupo de Pelletier19 ha demostrado que el LTB4 contribuye al incremento de importantes factores catabólicos involucrados en la patofisiología de la OA como las MMP.

Óxido nítrico

El líquido sinovial procedente de las articulaciones humanas sanas contiene muy poco NO, a diferencia del procedente de pacientes con OA o AR que tiene altas concentraciones de NO. Así, la cantidad de NO producido por el tejido artrósico está en relación directa con el grado de lesión del cartílago2,5. Este mediador está claramente involucrado en la destrucción del cartílago en la OA a través de diferentes mecanismos20. El NO es capaz de actuar de forma autocrina y producir efectos catabólicos y antianabólicos. En este sentido, el NO inhibe la síntesis de agrecano y aumenta la actividad de las MMP e incrementa la susceptibilidad del condrocito a oxidantes como el H2O2 y contribuye a la resistencia a los efectos anabólicos del IGF-11. Las citocinas proinflamatorias IL-1 y TNFa producen NO a través de un incremento en la forma inducible de la NO sintasa. Como ya hemos comentado, el estrés mecánico conduce a un incremento de los mediadores de la inflamación en el cartílago. En concreto, la compresión intermitente y la compresión estática pueden resultar en un aumento en la expresión de iNOS, que no se detecta en condrocitos sin carga21.

Metaloproteasas

En el proceso de degradación intervienen enzimas degradadoras como son las MMP. Estas enzimas desempeñan un papel clave en la degradación irreversible de la arquitectura articular normal y las pueden sintetizar los distintos tipos celulares que se encuentran en la articulación con OA. Además, todos ellos son capaces de sintetizar mediadores como las citocinas IL-1 y TNFa que, a su vez, inducen estas MMP de forma autocrina y paracrina9. Esta familia de enzimas se compone de al menos 18 miembros, que estructuralmente se clasifican en cinco subgrupos según el sustrato en el que actúan: a) colagenasas que escinden la triple hélice de fibras de colágeno (MMP-1, MMP-8 y MMP-13); b) gelatinasas, que degradan gelatina y colágeno tipo IV (MMP-2 y MMP-9); c) estromelisinas, que degradan proteoglucanos, fibronectina y laminina, entre otras proteínas (MMP-3 y MMP-10); d) estromelisinas de membrana (MMP-14 y MMP-15), y e) otras (MMP-7, MMP-12). La actividad enzimática de estos mediadores está estrictamente controlada por sus inhibidores específicos, denominados inhibidores de tejido de las MMP (TIMP). En el cartílago artrósico, hay un desequilibrio entre la cantidad de TIMP y las MMP y se produce una deficiencia relativa de los inhibidores. Se ha observado un desequilibrio similar entre las MMP y los TIMP en el líquido sinovial de la OA y en la expresión del tejido sinovial artrósico5. Son varias las MMP de las que se ha señalado intervienen en el desarrollo de la OA. En relación con la MMP-3 existen evidencias tanto clínicas como experimentales sobre su participación crucial en el deterioro del cartílago con OA22; así, los valores plasmáticos de MMP-3 se correlacionan con la disminución del espacio articular. Por otro lado, la MMP-2 es capaz de escindir diferentes colágenos y activar distintas MMP. Otras enzimas que pueden desempeñar un papel fundamental en la destrucción del cartílago son la MMP-7 y la MMP-13, ya que únicamente han sido detectadas en cantidades importantes en el cartílago con OA y no en la membrana sinovial en la OA o la AR5. Al igual que sucede con otros mediadores, el estrés mecánico puede modular la expresión de MMP. En particular, la carga excesiva reduce la expresión de MMP-1 y MMP-3 en el cartílago sano, pero no en el cartílago con OA, lo que indica que las MMP pueden ser clave en la regulación del balance estructural de proteínas de la matriz extracelular de acuerdo con las exigencias mecánicas locales23.

Adipocinas

Al hablar de citocinas no podemos olvidarnos de las adipocinas. El tejido adiposo expresa y secreta una gran variedad de proteínas que a menudo comparten propiedades estructurales y funcionales con las citocinas, y se clasifican como adipocinas24. Entre éstas cabe destacar la leptina, la resistina y la adiponectina. La leptina parece tener un papel clave en el desarrollo de la OA. Se la ha detectado en el fluido sinovial de pacientes con OA, se ha demostrado que la expresión de leptina está incrementada en los condrocitos en la OA y recientemente el grupo del Dr. Gualillo ha observado que la leptina, actuando en sinergia con otras citocinas proinflamatorias, tiene un efecto destructivo en las células del cartílago articular al promover la síntesis de NO. Por ello, la leptina puede ser considerada como una citocina proinflamatoria. La predisposición de las mujeres a desarrollar OA puede deberse a que hay más leptina circulante en mujeres que en varones25,26. La importancia de la leptina en la OA está acreditada por la relación entre alto índice de masa corporal y un incremento en el riesgo de OA. Esta relación no es sólo positiva en articulaciones sometidas a carga, sino también en articulaciones no sometidas a fuerzas de carga como las manos, lo que indica que la OA puede iniciarse por un trastorno metabólico, cuya evolución empeora al someter a la articulación a estrés mecánico elevado26.

Implicación de la membrana sinovial en la fisiopatología de la osteoartritis

Clásicamente, el concepto general de OA otorgaba mayor énfasis a la activación directa del cartílago y el hueso subcondral y daba menor importancia al tejido sinovial. Sin embargo, diferentes estudios artroscópicos longitudinales señalan que la sinovitis tiene relación con el progreso del daño en el cartílago en la OA. Así, diversos trabajos demuestran la expresión de citocinas proinflamatorias, MMP y moléculas de adhesión celular, incluso en estadios tempranos de la enfermedad27, aunque en menor cantidad que en los tejidos en la AR. Por ello, no es sorpresa que la sinovitis pueda resultar en la destrucción progresiva del cartílago articular adyacente. Los cambios patológicos que se producen en la membrana sinovial de un paciente con un grado severo de OA son próximos a los cambios observados en la membrana sinovial de un paciente con AR. En ambos casos se puede observar proliferación de las células sinoviales residentes y la acumulación de una variada población de células inflamatorias, como células B y T activadas, en la membrana y el líquido sinovial. Normalmente se ha asumido que esto es una respuesta secundaria a la liberación de productos del cartílago al líquido sinovial2. La membrana sinovial activada sintetiza y libera diversos mediadores de la inflamación, como las citocinas proinflamatorias (IL-1a, IL-1b, TNFa, IL-8, MCP-1), proteasas (colagenasas, estromelisinas, agrecanasas), mediadores lipídicos (PGE2, LTB4) y radicales libres (NO, O­) que pueden modular el metabolismo condrocitario2. De esta forma se favorece la destrucción del cartílago y, al mismo tiempo, se estimula la síntesis de más mediadores proinflamatorios por el condrocito, con lo que se origina un círculo que conduce a la destrucción de la matriz extracelular del cartílago hialino articular. En este sentido, se ha demostrado que en el tejido sinovial de pacientes artrósicos hay elevadas concentraciones de estromelisina y colagenasa y que esto influye directamente en la intensidad de la inflamación y tiene relación directa con la cantidad de IL-1b en el líquido sinovial5. Como hemos comentado anteriormente, la IL-1 ejerce su actividad biológica a través de la unión a sus receptores IL-1R I y II. Se ha demostrado que el número de receptores IL-1R tipo I está significativamente incrementado en la membrana sinovial de pacientes con OA. Sin embargo, la membrana sinovial de un paciente con OA no produce solamente mediadores proinflamatorios. Así, la acción de IL-1 puede ser modulada por el ya mencionado antagonista del receptor de la IL-1. El tejido sinovial en la OA expresa gran cantidad del gen y de la proteína de este antagonista del receptor. Así, la membrana sinovial en la OA es capaz de sintetizar IL-4, IL-10 e IL-13. Estas citocinas se encuentran incrementadas en el líquido sinovial de pacientes con OA, y el resultado de sus efectos antiinflamatorios se traduce en una disminución de la producción de IL-1b, TNFa, MMP y PGE2 y un incremento de TIMP-1 e IL-1Ra. El tejido sinovial también es capaz de sintetizar IL-6, que podría tener un papel en el control del feedback negativo. Mediante estudios de inhibición del factor de transcripción NF-kB, se ha demostrado que una gran mayoría de los mediadores inflamatorios y destructivos que sintetizan los sinoviocitos en la OA dependen del NF-kB28.

Por último, igual que sucede en el cartílago, parece claro que el estrés mecánico produce cambios metabólicos que resultan en la producción de citocinas por el sinoviocito4.