Introducción

Las lesiones del cartílago articular continúan siendo un reto para la medicina moderna, ya que en el adulto el cartílago tiene muy escasa capacidad de reparación espontánea1,2. Además, las lesiones cartilaginosas en las articulaciones son altamente incapacitantes y predisponen la aparición temprana de osteoartritis (OA).

Existen diversos procedimientos quirúrgicos para el tratamiento de las lesiones focales de cartílago articular, entre los que se encuentran la artroplastia por abrasión3, la microfractura, la mosaicoplastia, los aloinjertos osteo condrales5 y recientemente el trasplante de condrocitos autólogos6-9. Sin embargo, los resultados clínicos no han sido del todo satisfactorios, principalmente a largo plazo, y no previenen la aparición de la enfermedad articular degenerativa u OA.

El común denominador de las técnicas de tratamiento utilizadas actualmente es la formación del fibrocartílago que recubre el defecto, tejido que es histológicamente diferente del cartílago articular, además de que se ha descrito la inconsistencia de la reparación del área lesionada, así como diferencias bioquímicas y propiedades biomecánicas inferiores a las del cartílago articular10. Más aún, es frecuente que el nuevo tejido no se integre a la zona adyacente al cartílago lesionado debido a las propiedades antiadhesivas de la matriz extracelular del cartílago. Por esta y otras razones, se continúa en la búsqueda de alternativas para mejorar los resultados de las diferentes técnicas de reparación.

La ingeniería de tejidos (IT) es un campo multidisciplinario de investigación que combina los conocimientos de las ciencias de materiales con la biología celular y molecular11-14 y puede ofrecer una alternativa para el tratamiento de las lesiones condrales2,15,16 y con esto prevenir la aparición de OA temprana secundaria a ellas.

El principio de la IT se basa en el cultivo y la expansión de células sembradas en estructuras o andamios tridimensionales biocompatibles y biodegradables que, con o sin la ayuda de factores de crecimiento, dan lugar a la formación de tejido nuevo para reparar o regenerar la estructura o función de tejidos lesionados o ausentes17,18.

Idealmente, el cartílago articular neoformado por IT debe poseer estructura, composición bioquímica, propiedades mecánicas y capacidad de automantenimiento semejantes a las del cartílago nativo sano. Además, las características físicas de dicho neotejido deben permitir una fácil implantación quirúrgica sobre una lesión dentro de una articulación, con la finalidad de inducir un proceso de reparación natural y su integración total al cartílago nativo vecino. Para ello, se ha estudiado tanto las células adultas como las progenitoras para su aplicación en IT.

Condrocitos

Las células diferenciadas tienen la ventaja de ser células cuya función ya está predeterminada. Sin embargo, los condrocitos diferenciados sólo pueden ser obtenidos del cartílago articular y de estructuras tales como el septo nasal y el cartílago costal.

Los condrocitos articulares maduros tienen una capacidad de proliferación limitada y el número de divisiones in vitro disminuye conforme se incrementa la edad del donante19. Además, al crecer en una sola capa, los condrocitos pierden su fenotipo condral y en ocasiones también su capacidad de rediferenciación, por lo que se ha propuesto el uso de factores de crecimiento y estructuras tridimensionales para mantener o activar la rediferenciación20, así como el uso de células progenitoras para la formación de cartílago.

Células progenitoras

Las células progenitoras, troncales o células madre mesenquimales tienen por definición una alta tasa de proliferación y capacidad de diferenciación hacia tejidos del aparato locomotor, por lo que su uso en IT parece ser prometedor. Se han aislado células con características condrogénicas a partir de tejidos como los del periostio21, la médula ósea22, la membrana sinovial23, el músculo24, el hueso25, la piel y el tejido adiposo26, entre otros.

Una de las ventajas de utilizar células mesenquimales (CM) es que, a pesar de que en adultos las CM obtenidas de médula ósea son menos del 0,001% de las células nucleadas, éstas se pueden multiplicar a grandes números in vitro. Otra ventaja es que el método de obtención de las CM es menos agresivo que una biopsia de cartílago articular como fuente celular del tejido de reparación.

La diferenciación hacia cartílago puede ser obtenida in vitro modificando las condiciones de los cultivos mediante el uso de factores de crecimiento durante su multiplicación, o in vivo, en respuesta a un nuevo microambiente27,28.

Matrices de sostén o andamios

Las estrategias en ingeniería de tejidos generalmente emplean estructuras tridimensionales o matrices sobre las cuales las células se reorganizan y forman un tejido nuevo.

La matriz ideal para formar cartílago mediante ingeniería de tejidos debe: a) ser reproducible; b) ser tridimensional; c) tener una estructura porosa que permita la distribución uniforme; d) permitir la adhesión celular; e) degradarse homogéneamente, y f) ser biocompatible29.

Se ha estudiado diferentes tipos de materiales, tanto biológicos como sintéticos. Con las técnicas de obtención y procesamiento actuales, ambos tipos son similares en cuanto a su disponibilidad y compatibilidad con los condrocitos. Sin embargo, con los polímeros sintéticos probablemente pueda controlarse con mayor facilidad el tiempo de degradación, además de que con ellos hay mínimo riesgo de respuesta inmunitaria en el ambiente articular13. Sin embargo, se ha descrito respuestas inflamatorias inespecíficas con algunos materiales.

Entre los polímeros biológicos se encuentran geles y esponjas de colágeno, pegamentos de fibrina30, hialuronatos31, alginato32 y agarosa. Entre los materiales sintéticos más utilizados se encuentran el ácido poliglicólico (PGA)33, el ácido poliláctico (PLA) y sus copolímeros (PGLA), la polidioxanona (PDS) y otros hidrogeles termopolimerizables y fotopolimerizables34. Todos ellos han demostrado mantener el fenotipo de los condrocitos en cultivos tridimensionales, con lo que ofrecen una alternativa en la reparación de las lesiones condrales35.

Factores de crecimiento

Desde hace muchos años se ha estudiado un amplio número de factores de crecimiento que coordinan la diferenciación celular tanto de condrocitos adultos como de CM. Los mejores candidatos que podrían proveer las señalizaciones para inducir la condrogénesis son los miembros de la familia del factor de crecimiento transformador beta (TGFb), entre ellos la BMP2, la BMP4 y el TGFb1.

Los estudios que han empleado TGFb1 y BPM2 en condrocitos de periostio de rata muestran que el cultivo con BMP2 resulta en la hipertrofia de los condrocitos, mientras que la combinación de factores promueve la formación de matriz cartilaginosa extracelular36. En condrocitos articulares humanos, la combinación de factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) y TGFb1 incrementa la proliferación y promueve la rediferenciación condral20.

La exposición de CM de equino a TGFb1 induce la expresión de colágeno tipo II en cultivos en una sola capa37. Los cultivos de CM de alta densidad en presencia del TGFb se diferencian rápidamente a condrocitos maduros38,39.

Perspectivas actuales y futuro

En la actualidad el uso de condrocitos autólogos para el tratamiento de lesiones de cartílago articular es una realidad, ya sea inyectando las células en suspensión bajo un parche de periostio o mediante el implante de matrices de colágeno sembradas con las células. Sin embargo, casi todos los investigadores y las empresas de biotecnología están buscando técnicas para las que no se requieran dos intervenciones quirúrgicas, con lo cual se podría simplificar la logística y reducir el costo para llevar a cabo este tipo de tratamientos de vanguardia, y muy probablemente habrá que tener en mente el uso potencial de células troncales cultivadas e implantadas en matrices con mejores propiedades bioquímicas y mecánicas que permitan su implantación con técnicas artroscópicas.

Agradecimientos

Proyecto financiado por CONACYT Salud-2003-C01-98.