Introducción

La osteoartritis es una enfermedad articular degenerativa caracterizada por alteraciones en la integridad del cartílago y el hueso subcondral. Puede ser primaria o secundaria a diversas enfermedades, pero tiene manifestaciones clínicas, radiológicas y patológicas comunes. Su patogenia es compleja debido a que factores genéticos, metabólicos y locales interactúan y originan un proceso de deterioro del cartílago, con reacción proliferativa del hueso subcondral e inflamación sinovial. Partiendo del concepto clásico de enfermedad relacionada con la edad, se ha pasado a considerar a la osteoartritis como un grupo heterogéneo de procesos, con aspectos comunes y diferenciales, de pronóstico variable y con posibilidades reales de tratamiento.

La biología del condrocito debe de ser clave en el inicio, la progresión y el desarrollo de la afección1. Pese a esto, los factores que tienen relevancia en el desarrollo de esta enfermedad son varios, entre los que se encuentran la edad, el sexo, la raza, el estilo de vida, la obesidad, la ocupación profesional o la genética2. A pesar de esta naturaleza multifactorial, desde los años cincuenta se sabe que ciertas formas de osteoartritis están relacionadas con un fuerte componente genético.

Los primeros estudios en este sentido fueron llevados a cabo en 1941 por Stecher3, quien demostró que la presencia de nódulos de Heberden en los dedos de las manos con osteoartritis eran 3 veces más comunes en hermanas gemelas que en la población en general, y concluía que estas lesiones eran heredadas de forma autosómica dominante, con una elevada prevalencia en mujeres. Del mismo modo, los estudios familiares llevados a cabo en los años sesenta en Reino Unido con individuos que presentaban osteoartritis generalizada indicaron, al igual que en el caso anterior, que debía de haber una relación entre la enfermedad y el hecho de ser hermanas gemelas4. Estudios posteriores apoyaron la existencia de evidencias familiares de sufrir nódulos de Heberden y Bouchard5-7.

La genética de esta enfermedad es compleja debido a que, generalmente, no sigue los patrones típicos de herencia mendeliana y probablemente esté asociada a la interacción de múltiples genes. Son numerosos los estudios que apoyan la tesis de una herencia poligénica, frente al defecto en un solo gen8,9. Así, el inicio, la progresión y la severidad de la enfermedad pueden estar influidos por el desarrollo de múltiples factores que interactúan con diversas alteraciones producidas en diferentes genes. La influencia genética en esta enfermedad se estima en un 35-65%10,11. Estudios epidemiológicos estiman la heredabilidad en la osteoartritis de rodilla en un 40%, y en el caso de la mano y la cadera, en torno a un 65%12.

La identificación de loci relacionados con osteoartritis tanto de articulaciones largas como de las manos indicó que los genes susceptibles a osteoartritis no son específicos de la articulación, lo que es coherente con la hipótesis de "variantes comunes-enfermedades múltiples" (common variants-multiple disease) propia de trastornos genéticos complejos13.

Identificación de genes candidatos que confieren susceptibilidad a la osteoartritis

Tradicionalmente, se consideran dos aproximaciones para identificar genes que confieren susceptibilidad a enfermedades complejas: exploración amplia del genoma por asociación (genome wide linkage scan) y estudio de genes candidatos.

Exploración amplia del genoma por asociación

Este procedimiento no requiere conocimiento previo de la función ni de la naturaleza del gen, ya que está basada en un rastreo del genoma en busca de genes asociados de alguna manera a la enfermedad. Es una técnica cara, que requiere del genotipado de numerosos marcadores polimórficos en un gran número de personas afectadas pertenecientes a la misma familia. Mediante el desarrollo de esta técnica se han detectado las relaciones existentes entre 12 cromosomas (1, 2, 4, 6, 7, 9, 11-13, 16, 19 y X) y la afección, lo cual pone de manifiesto nuevamente la compleja naturaleza de la transmisión de la osteoartritis. En diferentes análisis realizados en los cromosomas 2p, 2q, 7p, 11q y 16p, se detectaron 5 loci; por lo tanto, esos cromosomas son los que tienen mayor probabilidad de portar genes involucrados en el proceso artrósico14-19.

Estudio de genes candidatos

El estudio de genes candidatos está más orientado a la búsqueda de alteraciones en un gen, por lo que se requiere un conocimiento tanto de su función como de su posible papel en la enfermedad. Algunos genes relacionados con el proceso artrósico se reflejan en la tabla 1.

Genes que codifican para el colágeno de tipo II

Entre los genes candidatos a participar en el proceso artrósico, los que codifican para las proteínas estructurales de la matriz extracelular del cartílago parecen tener un papel importante, particularmente los que codifican para el colágeno de tipo II (COL2A1). Hay varios indicios de que las alteraciones en este gen podrían ser causa de la degeneración de la articulación en el proceso artrósico, tales como la asociación de diversas mutaciones con distintas osteocondrodisplasias o la propia función de COL2A1, que codifica para las proteínas más abundantes de la matriz extracelular10,18,20. Entre los demás genes que codifican para las proteínas estructurales de la matriz extracelular, hay algunos candidatos a presentar una elevada susceptibilidad a la afección, entre ellos COL9A2, COL11A1, COL11A221-23 o COMP (cartilage oligomeric matrix protein gene)24. Por otra parte, diversos estudios apuntan al papel protector que podrían desempeñar las alteraciones en estos genes: así, el estudio desarrollado por Lian et al25 concluye que ciertas mutaciones en el gen COL1A1 están asociadas con una reducción en el riesgo de osteoartritis de cadera en mujeres. Sin embargo, no todos los trabajos publicados apoyan la elevada susceptibilidad de estos genes a la enfermedad26,27.

Interleucinas

Estudios recientes han puesto de relevancia el papel de los procesos inflamatorios en la patogenia de la osteoartritis28-33. Aunque este trastorno no es un proceso autoinmunitario clásico, diversas citocinas están involucradas en el metabolismo del cartílago y las sintetizan tanto las células sinoviales como los condrocitos del cartílago. La interleucina (IL) 1 es la principal citocina catabólica existente en la articulación y puede estimular la síntesis de numerosas proteinasas que, a su vez, pueden destruir la matriz extracelular del cartílago. Cuando las actividades anabólicas y catabólicas de las citocinas están equilibradas, la integridad del cartílago se mantiene. Si hay algún factor que favorezca el catabolismo, comenzarían los procesos de degeneración del cartílago que dan como resultado final un proceso artrósico34. Por todo esto, parece razonable proponer que una parte de la susceptibilidad genética a la osteoartritis pueda estar influida por variaciones en los genes que codifican para las diferentes IL35. En estudios donde se analizan los genes que codifican para IL-1A, IL-1B, IL-1RN, IL-4R, IL-17A, IL-17F e IL-6, se han descrito varias alteraciones en el ADN de estas regiones, incluidos los single nucleotide polymorphisms (SNP), repeticiones microsatélites y variable number tandem repeats (VNTR), relacionadas con los procesos artrósicos en diferentes articulaciones36-40.

Otros genes implicados en el proceso artrósico

El receptor de estrógeno a (ERa), importante mediador en la vía de traducción de señales, se expresa en diferentes células, como los condrocitos articulares humanos41,42. Han sido descritas varias alteraciones en este gen que pueden afectar tanto a la estructura como a la función de la proteína, que en última instancia afectaría al desarrollo de la osteoartritis43. Estudios epidemiológicos en mujeres señalan que la pérdida de estrógenos puede acompañarse de un aumento de la prevalencia de osteoartritis en las rodillas y las caderas44, lo cual ayuda a explicar las diferencias de prevalencia de la afección en función del sexo.

La vitamina D y su receptor (VDR) son importantes en el metabolismo del esqueleto, en la respuesta inmunitaria, el cáncer y la osteoartritis45. El VDR tiene una importante función en la regulación del metabolismo del calcio y en las funciones celulares en el hueso46. Diversos estudios muestran una relación entre los valores de vitamina D en suero y la progresión de la osteoartritis de rodilla47, mientras que otros reflejan la relación entre ciertos polimorfismos en el gen que codifica para esta vitamina y la susceptibilidad a desarrollar osteoartritis en diferentes articulaciones48-50.

El gen Frizzled Related Protein (FRZB), que codifica para el FRZB secretado (FRZB3), está involucrado en el desarrollo esquelético y la regulación negativa de la vía de señalización del receptor Wnt, cuya inhibición es importante para mantener la integridad de la unión entre el cartílago y el hueso51. Diferentes mutaciones en este gen están relacionadas con el desarrollo de la osteoartritis52.

Las asporinas (ASP), componentes de la matriz extracelular caracterizadas por primera vez por Lorenzo et al53, se expresan en un elevado porcentaje en el cartílago de pacientes artrósicos. Éstas actúan como reguladores negativos de la condrogénesis e inhiben la acción del factor de crecimiento transformador beta (TGFb) por contacto directo54.

Además de los genes descritos, el aumento de los trabajos realizados en los últimos años ha aportado nuevos genes relacionados con la osteoartritis; entre ellos destacan algunos que codifican para proteínas estructurales y proteínas relacionadas con la pérdida de cartílago o genes relacionados con el aumento de la síntesis de componentes de la matriz extracelular y con la respuesta adaptativa a la degeneración del cartílago. Así, se podría mencionar: agrecanos (AGC1), insulin-like growth factor (IGF-1), TGFb1, inhibidor tisular de la meta-loproteasa 3 (TIMP3), el gen de la metaloproteasa ADAM12, repeticiones ricas en leucina y calponin homology domain containing protein 1 gene LRCH1, el gen de la calmodulina (CALM1), Matrilin 3 (MATN-3), CLIP (cartilage intermediate protein), TNA (tetranectin) y BMP2 (bone morphogenic protein 2)1,17,55-59.

El caso de las osteoartritis no primarias

Diversas osteoartritis generalizadas están relacionadas con alteraciones en HLA-A1B860, ciertos haplotipos de HLA-B861 y diversas isoformas de la a1-antitripsina60; sin embargo, no todos los estudios mostraron la misma asociación62. Del mismo modo, existen varios tipos de osteoartritis raras cuya presencia se ha relacionado con diversos trastornos, como la enfermedad familiar de depósitos de pirofosfato cálcico (CPDD)63,64, el síndrome de Stickler65 y algunas condrodisplasias66, las cuales sí tienen una base genética clara.

Librerías de expresión y tecnología microarray

Con los estudios llevados a cabo hasta el momento, existen evidencias suficientes como para afirmar que los condrocitos son importantes en la degeneración del cartílago. Por lo tanto, es de esperar, tal y como se ha descrito anteriormente, que existan cambios en la expresión de diferentes genes en los pacientes con esta enfermedad como respuesta a diferentes estímulos, tanto exógenos como endógenos. Según esto, diferentes grupos han realizado estudios de expresión génica y han obtenido respuestas diferentes en función de la región del cartílago analizada. Kumar et al67 (2001) llevaron a cabo la primera librería de ADNc de cartílago de pacientes con osteoartritis e individuos normales. Después de analizar 10.000 expressed sequence tags (EST), obtuvieron dos nuevos homólogos de proteínas conocidas ­procollagen C-proteinase enhancer protein-2 (PCPE-2) y GalNAC transferase­ y también describieron genes cuya expresión no había sido descrita antes en el cartílago. Los estudios en esta línea continuaron y en 2006 el número de EST descritos alcanzaba unos 117.00068 y el desarrollo del mapa de transcriptos en cartílago se estima ya en torno a 16.000 genes.

Desde mediados de los años noventa, la base de datos de EST y clones de ADNc ha aportado un importante material para la tecnología de los microarrays. A principios de 2000 empezaron a desarrollarse investigaciones genómicas funcionales en el cartílago. Así, Aigner et al69 (2001) publicaron el primer estudio de microarrays en osteoartritis. Sato et al70 (2006), utilizando la tecnología Affymetrix GeneChip®, analizaron el perfil de expresión de cartílago de rodilla de pacientes artrósicos, procedente tanto de la zona con lesión como de la zona sana, e identificaron transcriptos con diferentes grados de expresión en función de la zona de procedencia de la muestra. En el mismo estudio, también se compararon los grados de expresión diferencial en individuos sanos e individuos con osteoartritis.

Conclusiones

Como se ha descrito, la osteoartritis es una enfermedad compleja que no involucra únicamente al cartílago, ya que se debe de tener en cuenta la articulación completa y la interacción entre todos los integrantes y dentro de ellos. Aunque actualmente no se conocen los mecanismos genéticos de este trastorno; lo que sí parece claro es que el grado de expresión de diferentes genes entre un paciente artrósico y uno sano es diferente y que la herencia se convertirá en un factor sustancial en consideraciones futuras de diagnóstico y tratamiento de la osteoartritis. Por otra parte, también es importante reconocer que la interacción entre factores genéticos y ambientales (p.ej., obesidad, uso excesivo de la articulación o el tipo de trabajo) puede ser esencial en la expresión clínica de la enfermedad. Los avances realizados en los últimos años en el conocimiento de la genética de la osteoartritis permiten ser optimistas para una detección precoz de la enfermedad, así como para identificar posibles subpoblaciones de osteoartritis y predecir la respuesta a diferentes opciones terapéuticas.