La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad crónica que genera serias consecuencias, como discapacidad laboral y alta mortalidad. Los factores predictores (FP) son datos sociodemográficos, clínicos, analíticos y/o radiológicos que proporcionan información acerca de la posible evolución del paciente. Esto es útil para poder guiar las decisiones terapéuticas1. Actualmente uno de los principales objetivos del tratamiento es lograr que el paciente alcance la remisión. Esta se define como la ausencia de actividad de la enfermedad y se mide con diferentes sets de criterios, siendo el más comúnmente usado el DAS28. En los últimos años se ha criticado a esta herramienta de medición ya que pacientes aún debajo de los valores determinados permanecen con articulaciones inflamadas. Por esto, se han planteado valores de corte más bajos y nuevos instrumentos de medición2. La ACR junto a EULAR y OMERACT han propuesto utilizar criterios más estrictos como el Simplified disease activity index, el Clinical disease activity index y los criterios ACR EULAR booleanos3. A pesar de los avances en la terapéutica de esta enfermedad hay subgrupos de pacientes que no alcanzan los valores asignados actualmente para remisión4.

El objetivo en este trabajo fue evaluar qué factores en el momento del diagnóstico de AR se asocian a remisión sostenida medida por DAS28 y por los nuevos criterios booleanos ACR EULAR.

Estudio retrospectivo, analítico, observacional, de casos y controles, que se desarrolló durante el periodo de mayo de 2012 hasta mayo de 2013. Se incluyeron pacientes mayores de 18 años, con diagnóstico de AR según criterios ACR/EULAR 2010. Este estudio se realizó con la base de pacientes del Servicio de Reumatología del Hospital Bernardino Rivadavia de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Se revisaron historias clínicas de pacientes que habían conseguido la remisión sostenida medida por DAS28. Se consideró remisión sostenida a la presencia de valores de DAS28<2,6 durante seis meses, en tres mediciones trimestrales consecutivas, siendo una basal, otra a los tres meses y otra a los seis meses, en los primeros tres años del diagnóstico. Luego se seleccionaron historias clínicas de pacientes que durante el mismo periodo de tiempo nunca habían alcanzado valores de DAS28<2,6. Así mismo fueron evaluados los pacientes que cumplían los nuevos criterios ACR/EULAR booleanos. Los pacientes incluidos son pacientes que se presentaron a demanda espontánea del Hospital Bernardino Rivadavia donde fueron evaluados por un médico generalista. La estrategia de tratamiento utilizada fue, una vez constatada la poliartritis simétrica, iniciar prednisona, 5mg por día, y antiinflamatorios en dosis máximas en todos los pacientes. En esa misma consulta se solicitó laboratorio de rutina, proteína C reactiva (PCR), velocidad de sedimentación globular (VSG), factor reumatoide (FR) y anti-CCP. Al mes de esta consulta y con estos resultados de laboratorio, el paciente era derivado al Servicio de Reumatología de este hospital y si el paciente cumplía criterios de AR ACR EULAR 2010, se realizó DAS28 basal, HAQ basal, recuento de número de articulaciones dolorosas (NAD) y número de articulaciones tumefactas (NAT) los cuales se consideraron, junto con sexo, edad, tabaquismo, comorbilidades, erosiones, manifestaciones extraarticulares, tiempo en iniciar el tratamiento, compromiso de grandes articulaciones, y la estrategia decidida por el médico una vez realizado el diagnóstico de AR, como variables basales para la evaluación de la asociación con remisión sostenida. En esta primera consulta al sector de enfermedades autoinmunes se inicia en todos los pacientes la administración de metotrexate, 15mg semanales, asociado a ácido fólico, 5mg por semana.

Fueron excluidos los pacientes con otras enfermedades del tejido conectivo como lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, miopatías inflamatorias, vasculitis sistémicas y espondiloartritis y aquellos pacientes en tratamiento con corticoides mayores a 5mg de prednisona o dosis equivalentes.

El estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Bernardino Rivadavia y se realizó de acuerdo con la declaración de Helsinki.

Las variables que a continuación se enumeran fueron evaluadas y comparadas entre el grupo de pacientes que había alcanzado la remisión sostenida y el grupo control. Se realizó el mismo análisis comparando a los pacientes que habían alcanzado remisión sostenida por criterios booleanos con aquellos que no lo habían logrado.

Se analizaron los siguientes datos en el momento del diagnóstico (primer control en Servicio de Reumatología): datos demográficos (género y edad); datos clínicos: NAD, NAT, compromiso de grandes articulaciones (artritis observada por médico de al menos una gran articulación como rodillas, caderas, hombros y tobillos), DAS28; perfil inmunológico: FR y anticuerpos antipéptido cíclico citrulinado (anti-CCP); valores de VSG y PCR, presencia de manifestaciones extraarticulares (nódulos reumatoides, vasculitis reumatoide, derrame pleural, nódulos pulmonares aislados o síndrome de Caplan, enfermedad pulmonar intersticial, epiescleritis, escleritis y síndrome sicca); tiempo de evolución de la artritis al inicio del tratamiento: medida en cantidad de meses desde el inicio de los síntomas hasta el inicio de la administración de la primera droga modificadora de la enfermedad (metotrexate, sulfasalazina, hidroxicloroquina, leflunomida); erosiones radiológicas (presencia de al menos una erosión evaluada por ecografía, radiografía o resonancia magnética de manos y pies); grados de discapacidad evaluada por HAQ, presencia de comorbilidades (tabaquismo presente o pasado, hipotiroidismo, hipertensión arterial, asma); tratamiento instaurado al momento del diagnóstico: uso de corticoides, drogas modificadoras de la enfermedad (metotrexate, leflunomida, sulfasalazina, hidroxicloroquina) y uso de drogas biológicas (etanercept, adalimumab, abatacept, tocilizumab, golimumab, certolizumab pegol, rituximab) en los tres meses previos a alcanzar la remisión.

Se analizaron 89 historias clínicas de pacientes con AR de los cuales 45 habían logrado la remisión sostenida y 44 pacientes que en los tres primeros años de seguimiento no habían alcanzado en ningún momento valores de DAS28<2,6. De los pacientes evaluados 80,90% eran de sexo femenino y 19,10% de sexo masculino. La mediana de edad al comienzo de la artritis del total de los pacientes incluidos en el estudio fue 41 (RIQ: 30-52) y la mediana de edad al alcanzar la remisión de los casos fue: 47 (RIQ: 33-54).

Al comparar los grupos, las variables que se asociaron de manera significativa a remisión sostenida por DAS28 fueron: menores valores iniciales de DAS28, HAQ, VSG, PCR negativa, ausencia de erosiones, sexo masculino, menor NAD, menor NAT y ausencia de compromiso de grandes articulaciones. (tabla 1) En el análisis multivariado se encontró asociación significativa e independiente con las siguientes variables: DAS28<3,2 (OR 12,2; IC 3,65- 41,17, p >0,001); PCR negativa (OR 4,35, IC 1,22- 15,42, p 0,023); ausencia de erosiones (OR 4,34, IC 1,32-14,21, p 0,015); y sexo masculino (OR 0,16, IC 0,03-0 .79, p 0,025).

De los 89 pacientes evaluados, solo un 24,71% alcanzó los criterios booleanos de remisión (n=22). Las variables en el momento del diagnóstico, que se asociaron de manera significativa a remisión sostenida fueron menores valores de DAS28, HAQ, VSG, PCR negativa, ausencia de erosiones: menor NAD y NAT (tabla 2).

Se han buscado en diferentes estudios características de los pacientes que podrían determinar mejor o peor pronóstico en la evolución de su enfermedad y factores que serían predictores de remisión5. La importancia clínica de la búsqueda de estas variables es poder identificar a aquellos pacientes con factores de mal pronóstico, quienes serían candidatos a terapias más agresivas para conseguir la remisión de la enfermedad y evitar el daño irreversible y la discapacidad. Además existen divergencias en la literatura sobre el tiempo durante el cual deben permanecer como mínimo en ese estado para considerarlos en remisión. En este trabajo elegimos usar la definición de remisión sostenida que se consensuó en las últimas guías de EULAR para el tratamiento de AR. Aquella se define como un mínimo de seis meses con valores de DAS<2,6 en tres mediciones consecutivas6. La decisión de elegir los pacientes con remisión sostenida en el tiempo tiene sus ventajas y desventajas. Por un lado, y como limitante, es menor la cantidad de pacientes que logran mantener remisión de la enfermedad en tal período de tiempo, lo que nos conduce a un menor número de pacientes en la muestra. Sin embargo, el hecho de evaluar pacientes que lograron mantener remisión sostenida durante más de una evaluación, otorgaría mayor relevancia a los resultados obtenidos especialmente al considerar la decisión de una reducción en el esquema de tratamiento.

Con respecto a los FP de remisión podemos dividirlos en dos grandes grupos. Por un lado aquellas características modificables, como los niveles de reactantes de fase aguda, valores de DAS28, HAQ y el tratamiento1.

Y por otro, el grupo de factores no modificables como el género y la edad del paciente, la positividad del FR, anti-CCP y epítope compartido.

Con respecto a los factores sociodemográficos, en nuestro trabajo el sexo masculino se asoció de manera independiente a remisión sostenida evaluada por DAS28 pero no para los criterios booleanos. En algunos estudios esta asociación no fue tan clara7 pero sí lo fue en el estudio TEMPO en pacientes en tratamiento con Etanercept8 y en el estudio ReAct en pacientes en tratamiento con adalimumab9.

Otros factores que no resultaron significativos en nuestro trabajo pero sí en otros estudios fueron la edad avanzada del paciente y el tabaquismo10–11.

Al igual que lo demuestran nuestros resultados, el estado funcional medido con el HAQ en el momento del diagnóstico, es inversamente proporcional a la posibilidad de alcanzar remisión clínica persistente9. En un reciente estudio también se halló que mayores grados de discapacidad se relacionaron directamente con la imposibilidad de alcanzar la remisión por criterios booleanos en pacientes tratados con tocilizumab12.

La ausencia del anti-CCP-ccp y del FR no se asoció a remisión sostenida DAS28 ni por criterios booleanos en nuestra evaluación. En cambio, sí sucedió con los marcadores de inflamación. La negatividad de la PCR tanto en el análisis univariado como en el multivariado se asoció de manera significativa a remisión sostenida medida por DAS28 y en el análisis univariado para criterios booleanos. En estudios previos también los niveles tuvieron importancia, ya que pacientes con valores de PCR mayores o iguales a 20mg/l tienen menor probabilidad de lograr la remisión9.

Otros marcadores no utilizados en la práctica clínica en nuestro medio pero que resultaron predictores independientes de remisión en algunos estudios son la IL-213 y niveles bajos de RankL basal14.

En cuanto al compromiso radiológico, según Gossec et al. la puntuación de Sharp<4 es un predictor independiente de remisión ajustado a otras variables15. En nuestro estudio observamos que la ausencia de erosiones en el momento del diagnóstico se asoció de manera significativa e independiente con remisión sostenida medida por DAS28 y esto también se vio en el análisis univariado para criterios booleanos ACR EULAR.

El tratamiento también cumple un rol importante en la posibilidad de alcanzar la remisión, los pacientes que reciben tratamiento con drogas modificadoras de la enfermedad, anti-TNF o su combinación en forma precoz, tienen mayor posibilidad de alcanzar la remisión. Lo mismo ocurre con el retraso en el inicio del tratamiento. En el estudio Finnish Rheumatoid Arthritis Combination Therapy, se reportó que la utilización de combinación de drogas modificadoras de la enfermedad logran mayores tasas de remisión en pacientes con AR de menos de dos años de evolución, en comparación con la monoterapia16. En el seguimiento de este estudio se vio que el retraso de 4 meses en iniciar el tratamiento produjo una disminución en la frecuencia de remisión en el tratamiento con monoterapia, pero esto no se observó al postergar las terapias combinadas17. Kristensen et al. buscaron predictores de remisión en pacientes tratados con anti-TNF, y encontraron que el uso concomitante de metotrexate se asoció significativamente con remisión al igual que el bajo valor de HAQ basal18. En nuestro estudio no se encontró asociación con el tratamiento previamente recibido, seguramente por el pequeño número de pacientes, y por la situación económica local que retrasa la implementación de terapias biológicas tempranas.

Creemos relevante conocer estos factores predictores de remisión sostenida ya que esta estrategia ha demostrado ser costo efectiva19 y con buenos resultados a largo plazo como se demostró en un reciente reporte de la cohorte ESPOIR la cual demostró que los pacientes con AR muy temprana que persisten con actividad moderada durante el primer año tienen peores resultados en cuanto a funcionalidad, posibilidad de mantener la remisión y discapacidad en comparación con aquellos que consiguen remisión sostenida durante el primer año20. Además, en nuestro trabajo decidimos conocer los factores asociados a remisión sostenida no solo por DAS28 sino también por los nuevos criterios booleanos propuestos por ACR EULAR en 2011. En estudios recientes se ha demostrado que los pacientes que consiguen estos criterios de remisión presentan menos power doppler en ecografía21 y mejores resultados en cuanto a progresión, radiología y funcionalidad22. Sin embargo presentan ciertas limitaciones como la dificultad de alcanzarlos por muchos pacientes, siendo la principal limitante la evaluación global del paciente23.

Consideramos que este estudio tiene limitaciones, en parte relacionadas con el tamaño muestral, lo que implica un amplio margen de incertidumbre para muchos de los resultados, especialmente los obtenidos en el análisis multivariado. También creemos que contar con el registro en nuestra base de datos del primer contacto del paciente con el médico generalista que realiza la primera evaluación daría mayor peso a nuestros resultados. Pero consideramos que esto es subsanado por el esquema de bajas dosis de corticoides y/o AINES que se instaura en ese primer contacto y el corto tiempo que transcurre desde la primer consulta al sector de enfermedades autoinmunes de nuestro centro.

Creemos relevante tener en cuenta en la práctica clínica si el paciente presenta factores asociados a remisión, y así seleccionar la terapéutica adecuada. De esta manera llegaríamos a nuestro principal objetivo que es remisión, principalmente en forma sostenida ya que es la que ha mostrado los mejores resultados en cuanto a funcionalidad, progresión radiológica y calidad de vida.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.