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si bien puede afectar a venas y arterias de cualquier tama&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tiene un curso recurrente y remitente&#44; con alta morbilidad dependiente del &#243;rgano o sistema involucrado&#46; Puede cursar con &#250;lceras orales y genitales&#44; diferentes tipos de lesiones cut&#225;neas &#40;papulopustulosas&#44; lesiones similares al eritema nudoso&#44; vasculitis cut&#225;nea&#44; n&#243;dulos acneiformes y foliculitis&#41;&#44; artralgias o artritis&#44; afecci&#243;n ocular &#40;uve&#237;tis anterior&#44; posterior o panuve&#237;tis con vasculitis retiniana&#41;&#44; aneurismas arteriales&#44; trombosis en arterias y venas de cualquier calibre&#44; lesiones parenquimatosas encef&#225;licas&#44; trombosis de los senos cerebrales y afectaci&#243;n intestinal preferentemente en forma de &#250;lceras intestinales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Estas manifestaciones cl&#237;nicas se agrupan en agregados fenot&#237;picos &#40;cl&#250;steres&#41; diferenciales &#40;neuroocular&#44; mucocut&#225;neo-articular&#44; vascular e intestinal&#41; con bases etiopatog&#233;nicas variables que condicionan respuestas diferentes a los tratamientos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El abordaje terap&#233;utico del SB basado en la evidencia a&#250;n sigue teniendo muchas necesidades no cubiertas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2018 se public&#243; la actualizaci&#243;n de las recomendaciones elaboradas en 2008 por la Alianza Europea de Asociaciones de Reumatolog&#237;a &#40;EULAR&#41; para el tratamiento del SB<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#44; basadas en una revisi&#243;n bibliogr&#225;fica que llegaba hasta el a&#241;o 2016<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46; Este documento permite establecer un marco de tratamiento convencional basado en algunos ensayos cl&#237;nicos aleatorizados &#40;ECA&#41; &#40;uve&#237;tis&#44; lesiones mucocut&#225;neas&#44; artritis&#41; o en datos observacionales &#40;trombosis&#44; aneurismas&#44; lesiones neurol&#243;gicas e intestinales&#41;&#44; y establece algunas recomendaciones para casos refractarios o recidivantes con mala respuesta al tratamiento inicial&#46; Estos pacientes pueden causar alta morbimortalidad y no disponemos de recomendaciones consensuadas para su manejo&#46; Adem&#225;s&#44; los esfuerzos del grupo OMERACT por definir &#225;reas de intervenci&#243;n y mejora parecen insuficientes para su aplicaci&#243;n en los pacientes refractarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Recientemente&#44; OMERACT ha propuesto un conjunto de dominios a evaluar en los ensayos cl&#237;nicos&#44; pero no ha definido hasta ahora los niveles de respuesta terap&#233;utica&#44; la refractariedad ni las herramientas para evaluarlas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; El Core Set consta de 5 dominios obligatorios que deben evaluarse en todos los ensayos del SB&#46; Estos dominios son la actividad general de la enfermedad&#44; la afectaci&#243;n de nuevos &#243;rganos&#44; la calidad de vida&#44; los eventos adversos &#40;EA&#41; y la mortalidad&#46; Adem&#225;s de estos&#44; hay subdominios obligatorios que deben evaluarse en ensayos para un &#243;rgano espec&#237;fico y otros subdominios importantes pero opcionales que podr&#237;an evaluarse de acuerdo con el prop&#243;sito del ensayo&#46; Finalmente&#44; hay dominios y subdominios en la agenda de investigaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con base en lo anterior&#44; y con el fin de dar respuesta a esta necesidad asistencial&#44; se ha elaborado este documento de recomendaciones espec&#237;ficas para el abordaje de los fenotipos cl&#237;nicos m&#225;s frecuentes del SB refractario o recidivante &#40;mucocut&#225;neo-articular&#44; vascular&#44; neurol&#243;gico parenquimatoso e intestinal&#41;&#44; con el fin de ayudar en la toma de decisiones a los cl&#237;nicos directamente implicados en su manejo&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">M&#233;todos</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el desarrollo de estas recomendaciones se ha utilizado una s&#237;ntesis de la evidencia cient&#237;fica y t&#233;cnicas de consenso que recogen el acuerdo de expertos con base en la evidencia disponible y en su experiencia cl&#237;nica&#46; El proceso para el desarrollo de las recomendaciones ha sido el siguiente&#58;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Creaci&#243;n del grupo de trabajo</span>&#46; Se constituy&#243; un grupo de trabajo multidisciplinar formado por 6 reumat&#243;logos miembros de la Sociedad Europea de Reumatolog&#237;a &#40;SER&#41;&#44; una paciente&#44; un internista y un hemat&#243;logo&#46; La coordinaci&#243;n de los aspectos cl&#237;nicos y metodol&#243;gicos se realiz&#243;&#44; respectivamente&#44; por 2 reumat&#243;logos como investigadores principales y un especialista en metodolog&#237;a&#44; t&#233;cnico de la Unidad de Investigaci&#243;n de la SER&#46; El conjunto form&#243; el grupo elaborador de las recomendaciones &#40;GE&#41;&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Identificaci&#243;n de las &#225;reas claves</span>&#46; El GE estableci&#243; el alcance y contenido del documento&#46; Se identificaron las preguntas cl&#237;nicas de investigaci&#243;n que podr&#237;an tener m&#225;s impacto para ofrecer en la pr&#225;ctica cl&#237;nica sobre el manejo del SB refractario&#46; Estas preguntas se formularon en formato PICO&#58; Paciente&#44; Intervenci&#243;n&#44; Comparaci&#243;n&#44; &#171;Outcome&#187; o resultado&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">B&#250;squeda bibliogr&#225;fica</span>&#46; Se realiz&#243; una b&#250;squeda bibliogr&#225;fica de la evidencia cient&#237;fica en las bases de datos PubMed &#40;MEDLINE&#41;&#44; EMBASE &#40;Elsevier&#41; y Cochrane Library &#40;Wiley Online&#41; hasta enero de 2022&#46; El proceso se complet&#243; con una b&#250;squeda manual en las referencias de los estudios identificados&#44; as&#237; como otras referencias que los revisores y expertos consideraron de inter&#233;s&#46; Se consideraron art&#237;culos completos publicados en revistas cient&#237;ficas indexadas&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">An&#225;lisis y s&#237;ntesis de la evidencia cient&#237;fica</span>&#46; Se llevaron a cabo las revisiones sistem&#225;ticas &#40;RS&#41; de la evidencia cient&#237;fica disponible&#46; La evaluaci&#243;n de la calidad o certeza de la evidencia se realiz&#243; siguiendo la metodolog&#237;a del grupo internacional de trabajo <span class="elsevierStyleItalic">Grading of Recommendations&#44; Assessment&#44; Development&#44; and Evaluation</span> &#40;GRADE&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Para la determinaci&#243;n de la calidad de la evidencia&#44; adem&#225;s del dise&#241;o y la calidad metodol&#243;gica de los estudios individuales&#44; el sistema GRADE implica la evaluaci&#243;n de otros factores que influyen en la confianza en las estimaciones de los estudios&#44; como la consistencia de los resultados entre los estudios&#44; el car&#225;cter directo&#47;indirecto de la evidencia &#40;comparaci&#243;n indirecta de las intervenciones de inter&#233;s y&#47;o diferencias en la poblaci&#243;n&#44; la intervenci&#243;n&#44; el comparador y&#47;o los resultados de inter&#233;s con respecto a los objetivos de este informe&#41;&#44; la precisi&#243;n de las estimaciones y el sesgo de publicaci&#243;n&#46; Como muestra la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#44; considerando una combinaci&#243;n de estos componentes&#44; la calidad de la evidencia para cada desenlace cr&#237;tico o importante fue clasificada y definida como alta &#8853;&#8853;&#8853;&#8853; &#40;muy poco probable que nuevos estudios cambien la estimaci&#243;n&#41;&#44; moderada&#8853;&#8853;&#8853;&#8854; &#40;es probable que nuevos estudios cambien la confianza que tenemos en el resultado&#41;&#44; baja &#8853;&#8853;&#8854;&#8854; &#40;es muy probable que nuevos estudios tengan impacto en la confianza que tenemos en el resultado y puedan modificarlo&#41; y muy baja &#8853;&#8854;&#8854;&#8854; &#40;cualquier resultado estimado es muy dudoso&#41;&#46; Los desenlaces considerados en cada pregunta y su importancia pueden consultarse en el <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0125">material suplementario &#40;Anexo I&#41;</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Formulaci&#243;n de recomendaciones</span>&#46; Finalizada la lectura cr&#237;tica y s&#237;ntesis&#44; el GE procedi&#243; a la formulaci&#243;n de recomendaciones espec&#237;ficas basadas en la evidencia cient&#237;fica&#46; Esta formulaci&#243;n se ha basado en la &#171;evaluaci&#243;n formal&#187; o &#171;juicio razonado&#187;&#44; resumiendo previamente la evidencia para cada una de las preguntas cl&#237;nicas y teniendo en cuenta la calidad o certeza de la evidencia cient&#237;fica identificada&#44; los valores y preferencias de los pacientes&#44; el balance entre efectos deseables e indeseables de las intervenciones y aspectos como la equidad&#44; la aceptabilidad y la factibilidad de la implementaci&#243;n de las mismas&#44; siguiendo la metodolog&#237;a GRADE&#46; Para ello&#44; se utilizaron marcos de trabajo que asisten en el proceso de pasar de la evidencia a las recomendaciones <span class="elsevierStyleItalic">&#40;evidence to decision&#41;&#46;</span> Al finalizar este proceso&#44; se determin&#243; la fuerza &#40;d&#233;bil o fuerte&#41; y direcci&#243;n &#40;a favor o en contra&#41; de las recomendaciones&#44; con diferentes implicaciones para los diferentes usuarios de las mismas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; en ocasiones el GE consider&#243; que exist&#237;an algunos aspectos importantes sobre los que era necesario hacer &#233;nfasis&#44; pero para los cuales no se contaba con evidencia cient&#237;fica de calidad&#46; Estos casos est&#225;n relacionados con aspectos del tratamiento considerados buena pr&#225;ctica cl&#237;nica que habitualmente no se cuestionar&#237;an&#46; Estos aspectos se valoraron como puntos o recomendaciones de buena pr&#225;ctica cl&#237;nica &#40;BPC&#41;&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Revisi&#243;n externa y exposici&#243;n p&#250;blica</span>&#46; Un borrador del documento final fue enviado a profesionales seleccionados por su conocimiento sobre el SB para que realizaran una revisi&#243;n externa independiente&#44; con el objetivo de aumentar la validez externa del documento y asegurar la exactitud de las recomendaciones&#46; Posteriormente&#44; el documento fue sometido a un per&#237;odo de exposici&#243;n p&#250;blica por parte de socios miembros de la SER y de distintos grupos de inter&#233;s &#40;otras sociedades cient&#237;ficas&#44; industria&#44; etc&#46;&#41;&#44; con objeto de recoger su valoraci&#243;n y argumentaci&#243;n cient&#237;fica de la metodolog&#237;a o las recomendaciones&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Preguntas cl&#237;nicas de investigaci&#243;n</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las recomendaciones abordan 4 preguntas cl&#237;nicas&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con fenotipo mucocut&#225;neo y&#47;o articular refractario del s&#237;ndrome de Beh&#231;et&#44; &#191;cu&#225;l es la eficacia y seguridad de los tratamientos farmacol&#243;gicos sist&#233;micos&#63;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con fenotipo vascular refractario del s&#237;ndrome de Beh&#231;et&#44; &#191;cu&#225;l es la eficacia y seguridad de los tratamientos farmacol&#243;gicos sist&#233;micos&#63;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con fenotipo neurol&#243;gico-parenquimatoso refractario del s&#237;ndrome de Beh&#231;et&#44; &#191;cu&#225;l es la eficacia y seguridad de los tratamientos farmacol&#243;gicos sist&#233;micos&#63;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con fenotipo gastrointestinal &#40;GI&#41; refractario del s&#237;ndrome de Beh&#231;et&#44; &#191;cu&#225;l es la eficacia y seguridad de los tratamientos farmacol&#243;gicos sist&#233;micos&#63;</p></li></ul></p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0125">Anexo I del material suplementario</a>&#44; al inicio del apartado de cada pregunta&#44; se puede consultar la reformulaci&#243;n de las preguntas en formato PICO&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Consideraciones previas</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La poblaci&#243;n objetivo de estas recomendaciones son aquellos pacientes con manifestaciones graves dif&#237;ciles de tratar que se correspondan con alguno de los fenotipos cl&#237;nicos propuestos en la literatura reciente&#46; Definimos de forma amplia los casos dif&#237;ciles de tratar como refractarios &#40;del lat&#237;n <span class="elsevierStyleItalic">refractarius&#58;</span> obstinado&#44; pertinaz&#41;&#44; es decir&#44; con actividad persistente a pesar del tratamiento convencional&#46; Incluimos dentro de esta definici&#243;n los casos recidivantes&#44; con manifestaciones graves recurrentes a pesar del tratamiento convencional&#46; Tras la revisi&#243;n de la literatura&#44; decidimos que deb&#237;amos considerar tambi&#233;n como dif&#237;ciles de tratar aquellos pacientes con manifestaciones especialmente graves de inicio&#44; en los que los resultados esperables con las terapias convencionales no son satisfactorios&#46;</p><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Manifestaciones oculares</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las manifestaciones oculares del SB se consideran parte del fenotipo &#40;cl&#250;ster&#41; neuroocular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Seg&#250;n la definici&#243;n cl&#225;sica&#44; las uve&#237;tis pueden clasificarse por su lateralidad &#40;unilateral o bilateral&#41; y por su patr&#243;n de afectaci&#243;n &#40;anterior&#44; intermedia&#44; posterior y panuve&#237;tis&#41;&#46; El patr&#243;n de afectaci&#243;n m&#225;s frecuente en los pacientes con SB es la panuve&#237;tis bilateral que suele presentar un curso recurrente&#46; Aunque la uve&#237;tis anterior se describe cl&#225;sicamente como uve&#237;tis hipopi&#243;nica&#44; la mayor&#237;a de los casos no tienen exudado purulento en c&#225;mara anterior&#46; Tambi&#233;n se pueden observar infiltrados retinianos focales recurrentes &#40;&#171;manchas blancas&#187;&#41; y papilitis que pueden provocar p&#233;rdida visual progresiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; La vasculitis retiniana oclusiva es la manifestaci&#243;n ocular m&#225;s grave en el SB debido a la afectaci&#243;n isqu&#233;mica de la m&#225;cula que puede establecer una ceguera permanente&#46; El grupo <span class="elsevierStyleItalic">Standardization of Uveitis Nomenclature</span> public&#243; sus criterios de clasificaci&#243;n de la uve&#237;tis del SB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; un grupo de reumat&#243;logos y oftalm&#243;logos coordinados por la Unidad de Investigaci&#243;n de la SER ha elaborado un documento de recomendaciones para el tratamiento de las uve&#237;tis no infecciosas&#44; no neopl&#225;sicas y no asociadas a enfermedad desmielinizante&#46; Por ello&#44; en lo referente al tratamiento de la afectaci&#243;n ocular de los pacientes con SB&#44; aconsejamos consultar dicho documento&#44; cuyas recomendaciones para los pacientes refractarios se detallan en el <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0125">material suplementario &#40;Anexo II&#41;</a> y pueden consultarse en la web de la SER&#58; <a href="https://www.ser.es/wp-content/uploads/2022/11/Recomendaciones-SER-sobre-Tratamiento-de-la-Uve%C3%ADtis_DEF.pdf">https&#58;&#47;&#47;www&#46;ser&#46;es&#47;wp-content&#47;uploads&#47;2022&#47;11&#47;Recomendaciones-SER-sobre-Tratamiento-de-la-Uve&#37;C3&#37;ADtis&#95;DEF&#46;pdf</a></p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Vedolizumab y apremilast en SB gastrointestinal</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para responder a la pregunta sobre SB ent&#233;rico no se incluy&#243; ni el vedolizumab ni el apremilast en los medicamentos a revisar&#46; Sin embargo&#44; la b&#250;squeda identific&#243; 2 referencias de inter&#233;s&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Arbrile et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> publicaron el caso de una paciente de 49 a&#241;os con eritema nudoso&#44; aftas orogenitales y afectaci&#243;n intestinal activa a pesar del tratamiento previo con azatioprina y varios biol&#243;gicos &#40;adalimumab&#44; infliximab&#44; golimumab y certolizumab&#41;&#44; que respondi&#243; a vedolizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Este se administr&#243; por v&#237;a intravenosa a dosis de 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg a las 0&#44; 2 y 6 semanas&#44; y posteriormente cada 4 semanas&#46; Tras la segunda dosis&#44; la paciente present&#243; una marcada mejor&#237;a de la cl&#237;nica intestinal&#44; cut&#225;nea y articular&#44; consigui&#233;ndose la remisi&#243;n cl&#237;nica a los 6 meses de tratamiento&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En una serie multic&#233;ntrica de 51 casos de SB tratados con apremilast en Espa&#241;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> se describe una respuesta cl&#237;nica favorable en 2 pacientes con ile&#237;tis&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">S&#237;ndrome mielodispl&#225;sico asociado a trisom&#237;a 8</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la revisi&#243;n de la literatura de la pregunta de pacientes con SB GI&#44; hemos encontrado una serie de estudios de caso aislado en pacientes que de base padecen s&#237;ndrome mielodispl&#225;sico asociado a trisom&#237;a 8 y adem&#225;s tienen manifestaciones de SB GI&#46; Nos preguntamos si este grupo de pacientes estar&#237;a dentro de los pacientes sobre los que se deseaba hacer la recomendaci&#243;n&#46; Al revisar los art&#237;culos comprobamos que los pacientes se comportaban de forma muy diferente al SB GI&#44; ya que no mejoraban con anticuerpos monoclonales inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa &#40;TNF-&#945;&#41; y solo mejoran al tratar el s&#237;ndrome mielodispl&#225;sico &#40;con trasplante de m&#233;dula en muchos casos&#41;&#44; por lo que consideramos estos casos fuera del alcance de este documento de recomendaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Alemtuzumab</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen datos en la literatura de SB refractario tratado con &#233;xito con alemtuzumab &#40;anti-CD52&#41;&#59; un estudio recoge 32 pacientes que alcanzan remisi&#243;n parcial o completa en el 84&#37; de los casos&#44; con EA no desde&#241;ables &#40;un 27&#37; de reacciones infusionales y un 25&#37; de desarrollo de enfermedad tiroidea sintom&#225;tica&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Este f&#225;rmaco no se ha tenido en cuenta a la hora de elaborar las recomendaciones&#44; ya que en la publicaci&#243;n no diferencian los pacientes en funci&#243;n de sus manifestaciones cl&#237;nicas&#44; por lo que no podemos valorar la respuesta en los diferentes fenotipos del SB&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">S&#237;ndrome de Beh&#231;et pedi&#225;trico</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el planteamiento inicial de estas recomendaciones decidimos excluir la poblaci&#243;n infantojuvenil o menor de 18 a&#241;os debido a la ausencia de estudios relevantes para su manejo general&#44; y espec&#237;ficamente de los casos dif&#237;ciles refractarios o recidivantes graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay peque&#241;as pero relevantes diferencias entre j&#243;venes y adultos&#46; En general&#44; los pacientes pedi&#225;tricos tardan m&#225;s en desarrollar el fenotipo completo de la enfermedad&#46; La afectaci&#243;n del tracto GI&#44; los hallazgos neurol&#243;gicos&#44; las artralgias y los antecedentes familiares positivos son m&#225;s comunes en ni&#241;os&#44; mientras que las lesiones genitales y vasculares son m&#225;s frecuentes en pacientes adultos&#46; Las recomendaciones terap&#233;uticas son&#44; hasta ahora&#44; similares a las de los adultos&#46; Aunque se considera que hay un mejor pron&#243;stico&#44; con una puntuaci&#243;n de gravedad y un &#237;ndice de actividad m&#225;s bajos en los ni&#241;os&#44; puede haber casos graves que se pueden beneficiar de las recomendaciones para adultos de este documento&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta ahora&#44; el &#250;nico conjunto de criterios recomendados para el SB pedi&#225;trico es el del grupo de estudio de la enfermedad de Beh&#231;et pedi&#225;trica &#40;PEDBD&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El test de patergia no est&#225; incluido y la aftosis oral no se considera un criterio obligatorio&#46; Todas las categor&#237;as de s&#237;ntomas tienen el mismo peso&#44; debido al desconocimiento de sus respectivas frecuencias en la poblaci&#243;n pedi&#225;trica general&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque tambi&#233;n se pueden utilizar los criterios aplicados en adultos&#44; tanto los del ISG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> como los ICBD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Batu et al&#46; informaron una sensibilidad y una especificidad del 52&#44;9 y 100&#37; para los criterios ISG&#44; y del 73&#44;5 y 97&#44;7&#37; para los criterios del PEDBD&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Por otro lado&#44; Ekinci et al&#46; encontraron una sensibilidad y una especificidad del 87&#44;5 y 100&#37; para los criterios ISG&#44; del 93&#44;7 y 98&#44;1&#37; para los criterios ICBD&#44; y del 93&#44;7 y 96&#44;2 para los criterios del PEDBD&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Por &#250;ltimo&#44; ante un paciente con rasgos de PFAPA at&#237;pico&#44; debemos tener en cuenta tanto el SB como&#44; en pacientes con rasgos de SB en la infancia temprana&#44; considerar la haploinsuficiencia A20<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p></span></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Resultados</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se formularon un total de 7 recomendaciones&#44; divididas por fenotipo de la enfermedad &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46; Toda la informaci&#243;n adicional sobre los apartados que se describen a continuaci&#243;n puede consultarse en el <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0125">material suplementario &#40;Anexo I&#41;</a>&#44; donde se muestra el proceso seguido por el GE para llegar de la evidencia a las recomendaciones&#44; incluyendo la evidencia en forma narrativa o tabulada y los juicios adoptados&#46; Adem&#225;s&#44; es posible consultar los <span class="elsevierStyleItalic">algoritmos terap&#233;uticos</span> de cada manifestaci&#243;n abordada &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0125">Anexo III</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Manifestaciones mucocut&#225;neas y articulares</span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">En pacientes con fenotipo mucocut&#225;neo y&#47;o articular refractario del s&#237;ndrome de Beh&#231;et&#44; &#191;cu&#225;l es la eficacia y seguridad de los tratamientos farmacol&#243;gicos sist&#233;micos&#63;</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el SB&#44; la afectaci&#243;n cut&#225;nea &#40;foliculitis&#44; pseudoeritema nudoso&#44; pioderma gangrenoso&#44; eritema multiforme o p&#250;rpura palpable&#41; se puede observar hasta en 3 de cada 4 pacientes&#46; Aunque menos frecuente &#40;30-50&#37;&#41;&#44; puede existir afectaci&#243;n articular en forma de artralgias inflamatorias o mono&#47;oligoartritis asim&#233;trica y no erosiva de grandes articulaciones&#44; con predominio en miembros inferiores&#46; El tratamiento debe individualizarse en funci&#243;n de las manifestaciones cl&#237;nicas predominantes&#44; de la gravedad de las mismas y de las preferencias de cada paciente&#44; con el objetivo de evitar el da&#241;o org&#225;nico permanente&#46; Las manifestaciones mucocut&#225;neas y articulares no confieren un aumento en la mortalidad del SB&#44; pero s&#237; una gran morbilidad&#46; En 2008&#44; la EULAR elabor&#243; las primeras recomendaciones para el manejo terap&#233;utico de los pacientes con SB&#44; actualizadas posteriormente en 2018<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 1&#58;</span> En pacientes con SB con fenotipo mucocut&#225;neo refractario o recidivante tras el tratamiento convencional&#44; se recomienda el uso de apremilast &#40;Recomendaci&#243;n fuerte a favor&#41;&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 1&#46;1&#58;</span> Como alternativa&#44; especialmente en los pacientes con afectaci&#243;n articular concomitante&#44; se recomienda utilizar anticuerpos monoclonales inhibidores del TNF-&#945;<span class="elsevierStyleBold">&#44;</span> preferentemente adalimumab o infliximab &#40;Recomendaci&#243;n d&#233;bil a favor&#41;&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 2&#58;</span> En aquellos pacientes con SB con fenotipo mucocut&#225;neo y&#47;o articular en los que exista respuesta insuficiente a apremilast y&#47;o a los anticuerpos monoclonales inhibidores del TNF-&#945; &#40;adalimumab e infliximab&#41;&#44; se contempla el uso de anticuerpos monoclonales dirigidos a la interleucina &#40;IL&#41; 12&#47;23 &#40;ustekinumab&#41; o a la IL-17 &#40;secukinumab&#41; &#40;Recomendaci&#243;n de BPC&#41;&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 2&#46;1&#58;</span> Los f&#225;rmacos dirigidos frente a la IL-1 &#40;anakinra y canakinumab&#41; se recomiendan como una alternativa en casos resistentes a las terapias mencionadas &#40;Recomendaci&#243;n de BPC&#41;&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 3&#58;</span> En pacientes con SB con predominio de la afectaci&#243;n mucocut&#225;nea refractaria&#44; no se recomienda el uso de tocilizumab con base en casos en los que su uso empeor&#243; esta manifestaci&#243;n &#40;Recomendaci&#243;n de BPC&#41;&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Consideraciones cl&#237;nicas relevantes&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Consideraciones de implementaci&#243;n<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Apremilast&#44; a pesar de tratarse del f&#225;rmaco con mejor evidencia para esta manifestaci&#243;n e incluir indicaci&#243;n para &#250;lceras orales del SB en ficha t&#233;cnica&#44; no tiene precio de reembolso actualmente en Espa&#241;a&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de los tratamientos inhibidores del TNF-&#945;&#44; el GE considera que los EA no son tan frecuentes&#44; pero s&#237; pueden llegar a ser graves&#46; No obstante&#44; se pueden minimizar con protocolos de despistaje de infecciones cr&#243;nicas y un programa de vacunaci&#243;n del paciente inmunodeprimido&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">&#8728;</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Previamente al inicio de f&#225;rmacos inhibidores del TNF-&#945;&#44; y por extensi&#243;n al resto de los biol&#243;gicos&#44; es muy importante el despistaje de tuberculosis con radiograf&#237;a de t&#243;rax&#44; prueba de la tuberculina y&#47;o IGRA seg&#250;n el caso&#44; as&#237; como serolog&#237;as de l&#250;es y virus de hepatitis B y C&#44; y VIH&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">&#8728;</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe valorar la vacunaci&#243;n previa para neumococo&#44; hepatitis B&#44; gripe estacional y herpes z&#243;ster&#44; antes del inicio del tratamiento&#44; sin que esto retrase su administraci&#243;n en casos graves&#46;</p></li></ul></p></li></ul></p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Monitorizaci&#243;n y evaluaci&#243;n<ul class="elsevierStyleList" id="lis0030"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se deben realizar anal&#237;ticas peri&#243;dicas y valorar posteriormente la posibilidad de optimizaci&#243;n del tratamiento en caso de alcanzar mejor&#237;a o remisi&#243;n&#44; as&#237; como la monitorizaci&#243;n estrecha de los potenciales EA&#44; principalmente infecciones&#46;</p></li></ul></p></li></ul></p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados positivos en el ECA RELIEF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; apoyados por estudios observacionales &#40;EO&#41; con balance de los resultados tambi&#233;n a favor de su uso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;27&#8211;29</span></a>&#44; y el hecho de que se trata del &#250;nico f&#225;rmaco aprobado con indicaci&#243;n en ficha t&#233;cnica desde 2019 para el tratamiento de las aftas orales del SB&#44; han llevado al GE a emitir una recomendaci&#243;n fuerte a favor del uso de apremilast como primera l&#237;nea de tratamiento para la cl&#237;nica mucocut&#225;nea refractaria&#46; Adem&#225;s&#44; se posiciona a los inhibidores del TNF-&#945; como alternativa&#44; preferentemente adalimumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">30&#8211;33</span></a> o infliximab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;34&#8211;36</span></a>&#44; especialmente en pacientes con afectaci&#243;n articular concomitante&#46; Es necesario resaltar la dificultad de implementaci&#243;n de apremilast en nuestro medio&#44; ya que actualmente&#44; pese a tener indicaci&#243;n para un dominio espec&#237;fico del SB&#44; no tiene precio de reembolso en Espa&#241;a&#46; Asimismo&#44; con base en la evidencia identificada en la RS&#44; a la que se le determina una baja certeza&#44; y al criterio del GE&#44; se contemplan como alternativa terap&#233;utica para el fenotipo mucocut&#225;neo-articular otros f&#225;rmacos biol&#243;gicos como ustekinumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span></a> y secukinumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span></a>&#44; y&#44; en &#250;ltimo lugar&#44; anakinra<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">41&#8211;44</span></a> y canakinumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0825"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Las recomendaciones EULAR 2018 afirman que la inhibici&#243;n de IL-17 no es eficaz en el dominio mucocut&#225;neo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; al basarse en un ensayo cl&#237;nico en uve&#237;tis que finaliz&#243; de forma precoz al no conseguir el objetivo primario&#46; Sin embargo&#44; la RS de la literatura en la que se sustentan estas recomendaciones identific&#243; 2 EO posteriores a las recomendaciones EULAR que&#44; a pesar de su baja calidad&#44; inducen al GE a concluir que secukinumab podr&#237;a ser una alternativa eficaz en el dominio mucocut&#225;neo y articular sin afectaci&#243;n ocular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span></a>&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las recomendaciones EULAR 2018 afirman que la inhibici&#243;n de IL-6 &#40;tocilizumab&#41; no es eficaz en el dominio mucocut&#225;neo&#44; pudiendo incluso empeorar las lesiones&#44; sobre todo las aftas orales y genitales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Igualmente&#44; el GE recomienda no utilizar tocilizumab en la afectaci&#243;n mucocut&#225;nea refractaria bas&#225;ndose en los pocos casos publicados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0830"><span class="elsevierStyleSup">46&#8211;48</span></a>&#46;</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">EULAR recomienda el uso de interfer&#243;n alfa en casos seleccionados de afectaci&#243;n mucocut&#225;nea y artritis recurrente&#44; pero debido a la antig&#252;edad y baja calidad de los estudios&#44; el alto porcentaje de EA y la gran variabilidad en posolog&#237;a y dosis empleadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0845"><span class="elsevierStyleSup">49&#8211;53</span></a>&#44; as&#237; como la escasa experiencia en el uso de este f&#225;rmaco en nuestro &#225;mbito&#44; el GE no establece ninguna recomendaci&#243;n al respecto&#44; ya que existen otras alternativas terap&#233;uticas m&#225;s seguras y eficaces&#46; As&#237; mismo&#44; la ausencia de evidencia sobre rituximab&#44; limitada a un &#250;nico caso identificado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0870"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#44; y la escasa experiencia cl&#237;nica&#44; tampoco permiten establecer una recomendaci&#243;n sobre su uso en pacientes con fenotipo mucocut&#225;neo y articular del SB refractario&#46;</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Manifestaciones vasculares</span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">En pacientes con fenotipo vascular refractario del s&#237;ndrome de Beh&#231;et&#44; &#191;cu&#225;l es la eficacia y seguridad de los tratamientos farmacol&#243;gicos sist&#233;micos&#63;</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevalencia de afectaci&#243;n vascular en personas con SB oscila entre un 8&#37; &#40;Jap&#243;n&#41; y un 62&#44;3&#37; &#40;Marruecos&#41;&#46; Las manifestaciones vasculares pueden suponer una complicaci&#243;n grave del SB&#44; con una considerable morbimortalidad sobre todo en varones j&#243;venes&#46; Se estima que entre el 18 y el 29&#37; de los pacientes con SB presentan este tipo de manifestaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0875"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#44; mientras otras estimaciones hablan de un 15-50&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0880"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; El SB puede afectar a todo el &#225;rbol vascular&#44; venas y arterias de todos los tama&#241;os&#44; provocando eventos vasculares recurrentes&#44; principalmente trombosis venosa superficial y trombosis venosa profunda de miembros inferiores &#40;TVP&#41;&#59; pero tambi&#233;n puede originar trombosis en localizaciones at&#237;picas&#44; como el seno venoso cerebral&#44; las venas suprahep&#225;ticas &#40;Budd-Chiari&#41;&#44; trombos intracardiacos y trombosis arteriales&#46;</p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este contexto&#44; una comprensi&#243;n m&#225;s profunda de los riesgos derivados de las complicaciones cardiovasculares y tromboemb&#243;licas permitir&#225; un mejor manejo&#44; a largo plazo&#44; de los pacientes con SB&#46; Una de las principales dificultades para valorar la evidencia es la ausencia de ensayos cl&#237;nicos y estudios que comparen los distintos f&#225;rmacos&#46; Aunque se han realizado varias RS&#44; no hay unas directrices ni recomendaciones a este respecto&#46;</p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 4&#58;</span> En pacientes con SB con fenotipo vascular refractario o recidivante tras el tratamiento convencional&#44; se recomienda el uso de anticuerpos monoclonales inhibidores del TNF-&#945;&#44; preferentemente infliximab&#46; Otra opci&#243;n podr&#237;a ser adalimumab &#40;Recomendaci&#243;n fuerte a favor&#41;&#46;</p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 4&#46;1&#58;</span> Tambi&#233;n se valorar&#225; su utilizaci&#243;n en pacientes con afectaci&#243;n vascular grave de inicio que precisen de un control r&#225;pido de la inflamaci&#243;n &#40;Recomendaci&#243;n de BPC&#41;&#46;</p><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 4&#46;2&#58;</span> En caso de ineficacia de los inhibidores del TNF-&#945;&#44; se recomienda tocilizumab como alternativa &#40;Recomendaci&#243;n de BPC&#41;&#46;</p><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 5&#58;</span> En pacientes con SB con fenotipo vascular&#44; con manifestaciones tromb&#243;ticas&#44; adem&#225;s del tratamiento inmunosupresor&#44; se recomienda&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0035"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En caso de <span class="elsevierStyleItalic">enfermedad tromb&#243;tica venosa&#44;</span> anticoagulaci&#243;n seg&#250;n las gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica generales del tratamiento del tromboembolismo venoso &#40;Recomendaci&#243;n de BPC&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En caso de <span class="elsevierStyleItalic">trombosis en territorios arteriales&#44;</span> antiagregaci&#243;n seg&#250;n las gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica y consensos sobre el diagn&#243;stico y tratamiento de eventos isqu&#233;micos agudos &#40;Recomendaci&#243;n de BPC&#41;&#46;</p></li></ul></p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Consideraciones cl&#237;nicas relevantes&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0040"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Consideraciones de implementaci&#243;n<ul class="elsevierStyleList" id="lis0045"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de los tratamientos inhibidores del TNF-&#945;&#44; el GE considera que los EA no son tan frecuentes&#44; pero s&#237; pueden llegar a ser graves&#46; No obstante&#44; se pueden minimizar con protocolos de despistaje de infecciones cr&#243;nicas y un programa de vacunaci&#243;n del paciente inmunodeprimido&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0050"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080"><span class="elsevierStyleLabel">&#8728;</span><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Previamente al inicio de f&#225;rmacos inhibidores del TNF-&#945;&#44; y por extensi&#243;n al resto de los biol&#243;gicos&#44; es muy importante el despistaje de tuberculosis con radiograf&#237;a de t&#243;rax&#44; prueba de la tuberculina y&#47;o IGRA seg&#250;n el caso&#44; as&#237; como serolog&#237;as de l&#250;es y virus de hepatitis B y C&#44; y VIH&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085"><span class="elsevierStyleLabel">&#8728;</span><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe valorar la vacunaci&#243;n previa para neumococo&#44; hepatitis B&#44; gripe estacional y herpes z&#243;ster&#44; antes del inicio del tratamiento&#44; sin que esto retrase su administraci&#243;n en casos graves&#46;</p></li></ul></p></li></ul></p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0090"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Monitorizaci&#243;n y evaluaci&#243;n<ul class="elsevierStyleList" id="lis0060"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0095"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se deben realizar anal&#237;ticas peri&#243;dicas y valorar posteriormente la posibilidad de optimizaci&#243;n del tratamiento en caso de alcanzar mejor&#237;a o remisi&#243;n&#44; as&#237; como la monitorizaci&#243;n estrecha de los potenciales EA&#44; principalmente infecciones en la terapia biol&#243;gica y eventos hemorr&#225;gicos en el tratamiento anticoagulante&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0100"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de los antagonistas de la vitamina K&#44; se debe realizar la monitorizaci&#243;n peri&#243;dica del INR para ajuste de la dosis de anticoagulante necesaria para mantener el INR entre 2 y 3&#46;</p></li></ul></p></li></ul></p><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La b&#250;squeda sistem&#225;tica de la literatura no identific&#243; ning&#250;n ECA&#46; El manejo de las manifestaciones vasculares del SB var&#237;a seg&#250;n el &#225;rea afectada&#44; y la evidencia de las terapias se basa en EO&#46; Por otro lado&#44; no hay una definici&#243;n clara de refractariedad en el SB vascular&#46; En trombosis de repetici&#243;n o refractarias&#44; el GE ha emitido una recomendaci&#243;n fuerte a favor de utilizar inhibidores del TNF-&#945;&#44; preferentemente infliximab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;34&#44;57&#8211;74</span></a>&#44; aunque tambi&#233;n puede emplearse adalimumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;66&#44;67&#44;75&#44;76</span></a>&#44; a pesar de la baja calidad de la evidencia identificada&#46; La experiencia cl&#237;nica de uso favorable y la situaci&#243;n de gravedad de estos pacientes&#44; en muchos casos abocados a un potencial desenlace fatal&#44; han llevado al GE a llegar a este acuerdo&#46; Si existe fallo a los inhibidores del TNF-&#945;&#44; algunas series de casos parecen indicar que tocilizumab puede ser una alternativa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0985"><span class="elsevierStyleSup">77&#44;78</span></a>&#46; En las TVP de repetici&#243;n la terapia inmunosupresora es crucial para prevenir reca&#237;das y reducir el riesgo de complicarse con s&#237;ndrome postromb&#243;tico &#40;s&#237;ntomas y signos de insuficiencia venosa cr&#243;nica e incapacitante&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0995"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#46; No hay consenso sobre la duraci&#243;n del tratamiento inhibidor del TNF-&#945; tras alcanzar remisi&#243;n cl&#237;nica en SB y las reca&#237;das pueden ocurrir en cualquier momento&#44; lo que justifica un seguimiento estrecho&#44; y parece prudente prolongar el tratamiento inhibidor del TNF-&#945;&#44; especialmente en pacientes con manifestaciones vasculares y neurol&#243;gicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0980"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#46; El GE&#44; con base en su experiencia cl&#237;nica y en estudios de baja calidad&#44; ha considerado emitir una recomendaci&#243;n de BPC a favor del uso de los inhibidores del TNF-&#945; en casos con afectaci&#243;n vascular grave de inicio&#44; y otra a favor del uso de tocilizumab como tratamiento alternativo cuando se produzca ineficacia de estos&#46;</p><p id="par0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento anticoagulante de las manifestaciones tromb&#243;ticas del SB sigue siendo controvertido&#46; Las recomendaciones EULAR 2018 no aconsejan anticoagulantes para prevenir reca&#237;das de TVP&#59; solo en casos refractarios y trombosis del seno cerebral&#46; Tras realizar una RS al respecto y teniendo en cuenta la opini&#243;n de un hemat&#243;logo experto en coagulaci&#243;n&#44; el GE consens&#250;a anticoagular a largo plazo a pacientes con SB y trombosis venosas recurrentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1000"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#44; mientras que se opta por antiagregar a los pacientes con trombosis en territorios arteriales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">81&#44;82</span></a>&#46; Las situaciones donde debemos a&#241;adir terapia anticoagulante al tratamiento inmunosupresor son TVP&#44; Budd-Chiari&#44; trombosis del seno venoso cerebral y trombosis intracardiaca&#44; siempre tras despistaje de riesgo de sangrado &#40;descartar aneurismas pulmonares asociados&#41;&#46; La duraci&#243;n de la anticoagulaci&#243;n no est&#225; clara&#59; tras un per&#237;odo inicial de 3-6 meses&#44; debe ponderarse el riesgo tromb&#243;tico y&#47;o hemorr&#225;gico de forma individualizada y tener en cuenta que el SB puede considerarse factor de riesgo para prolongar la terapia de forma indefinida&#44; al menos mientras la enfermedad est&#233; activa&#46; Las terapias de reperfusi&#243;n &#40;tromb&#243;lisis mec&#225;nica o farmacol&#243;gica&#41; en casos graves de trombosis y la cirug&#237;a reparadora o embolizaci&#243;n en aneurismas arteriales pueden ser necesarias y deben realizarse&#44; siempre que sea posible&#44; despu&#233;s de que la inflamaci&#243;n est&#233; controlada con inmunosupresores para reducir las complicaciones postoperatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1015"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Manifestaciones neurol&#243;gico-parenquimatosas</span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">En pacientes con fenotipo neurol&#243;gico-parenquimatoso refractario del s&#237;ndrome de Beh&#231;et&#44; &#191;cu&#225;l es la eficacia y seguridad de los tratamientos farmacol&#243;gicos sist&#233;micos&#63;</span><p id="par0385" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La afectaci&#243;n del sistema nervioso en la enfermedad de Beh&#231;et oscila entre un 5&#44;3 y un 10&#37; de los pacientes en funci&#243;n de la serie<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1020"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#44; y est&#225; habitualmente precedida por otras formas de la enfermedad&#46; El sistema nervioso central es el lugar de afectaci&#243;n neurol&#243;gica m&#225;s frecuente&#46; Tambi&#233;n se puede afectar el sistema nervioso perif&#233;rico&#44; habitualmente de forma subcl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#46;</p><p id="par0390" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n la localizaci&#243;n principal de las lesiones en el sistema nervioso central&#44; se distinguen 2 patrones principales&#58; el patr&#243;n parenquimatoso y el patr&#243;n vascular &#40;no parenquimatoso&#41;&#46; El tipo parenquimatoso es m&#225;s prevalente&#44; aparece en un 20-60&#37; de los casos&#46; Se caracteriza por lesiones inflamatorias de peque&#241;o tama&#241;o en el tronco del enc&#233;falo&#44; los hemisferios&#44; los ganglios de la base&#44; la m&#233;dula espinal y las meninges&#46; Estas lesiones pueden provocar s&#237;ntomas por afectaci&#243;n cortical&#44; piramidalismo o trastornos de conducta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1030"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a>&#46; Se han descrito cl&#237;nica sensitiva&#44; trastornos del movimiento y epilepsia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1035"><span class="elsevierStyleSup">87&#44;88</span></a>&#46; Su instauraci&#243;n aguda se asocia a una buena respuesta al tratamiento&#44; pero su cronicidad puede provocar atrofia cerebral y predice una evoluci&#243;n m&#225;s agresiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1045"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>&#46; Tambi&#233;n puede verse afectada la m&#233;dula espinal&#44; bien por contig&#252;idad de las lesiones o de forma aislada&#44; lo que constituye un factor de mal pron&#243;stico y cuya forma m&#225;s frecuente es la mielitis transversa multifocal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1050"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&#46; El tratamiento de la afectaci&#243;n neurol&#243;gica-parenquimatosa en el SB es prioritario para evitar secuelas neurol&#243;gicas y cognitivas&#46;</p><p id="par0395" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 6&#58;</span> En pacientes con SB con fenotipo neurol&#243;gico-parenquimatoso refractario o recidivante tras el tratamiento convencional&#44; se recomienda el uso de anticuerpos monoclonales inhibidores del TNF-&#945;&#44; preferentemente adalimumab o infliximab &#40;Recomendaci&#243;n fuerte a favor&#41;&#46;</p><p id="par0400" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 6&#46;1&#58;</span> En caso de ineficacia de los inhibidores del TNF-&#945;&#44; el GE recomienda el uso de tocilizumab&#44; a pesar de la escasa evidencia disponible&#46; Otra opci&#243;n terap&#233;utica posible es rituximab &#40;Recomendaci&#243;n de BPC&#41;&#46;</p><p id="par0405" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Consideraciones cl&#237;nicas relevantes&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0065"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0105"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0410" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Consideraciones de implementaci&#243;n<ul class="elsevierStyleList" id="lis0070"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0110"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0420" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de los tratamientos inhibidores del TNF-&#945;&#44; el GE considera que los EA no son tan frecuentes&#44; pero s&#237; pueden llegar a ser graves&#46; No obstante&#44; se pueden minimizar con protocolos de despistaje de infecciones cr&#243;nicas y un programa de vacunaci&#243;n del paciente inmunodeprimido&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0075"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0115"><span class="elsevierStyleLabel">&#8728;</span><p id="par0430" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Previamente al inicio de f&#225;rmacos inhibidores del TNF-&#945;&#44; y por extensi&#243;n al resto de los biol&#243;gicos&#44; es muy importante el despistaje de tuberculosis con radiograf&#237;a de t&#243;rax&#44; prueba de la tuberculina y&#47;o IGRA seg&#250;n el caso&#44; as&#237; como serolog&#237;as de l&#250;es y virus de hepatitis B y C&#44; y VIH&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0120"><span class="elsevierStyleLabel">&#8728;</span><p id="par0435" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe valorar la vacunaci&#243;n previa para neumococo&#44; hepatitis B&#44; gripe estacional y herpes z&#243;ster&#44; antes del inicio del tratamiento&#44; sin que esto retrase su administraci&#243;n en casos graves&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0125"><span class="elsevierStyleLabel">&#8728;</span><p id="par0440" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antes del inicio de rituximab y en su seguimiento&#44; se deben determinar los niveles de inmunoglobulinas&#46;</p></li></ul></p></li></ul></p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0130"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0450" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Monitorizaci&#243;n y evaluaci&#243;n<ul class="elsevierStyleList" id="lis0085"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0135"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0460" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se deben realizar anal&#237;ticas peri&#243;dicas y valorar posteriormente la posibilidad de optimizaci&#243;n del tratamiento en caso de alcanzar mejor&#237;a o remisi&#243;n&#44; as&#237; como la monitorizaci&#243;n estrecha de los potenciales EA&#44; principalmente infecciones&#46;</p></li></ul></p></li></ul></p><p id="par0465" class="elsevierStylePara elsevierViewall">EULAR 2018 recomienda f&#225;rmacos inhibidores del TNF-&#945; como primera l&#237;nea en enfermedad grave o en pacientes refractarios&#44; sin ofrecer alternativas terap&#233;uticas&#46; Por nuestra parte&#44; con base en la escasa evidencia identificada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0940"><span class="elsevierStyleSup">68&#44;91&#8211;95</span></a> y en la experiencia cl&#237;nica del GE&#44; se recomiendan los inhibidores del TNF-&#945; en SB con fenotipo neurol&#243;gico-parenquimatoso refractario&#44; sin poder establecer prioridad a la hora de elegir entre ellos&#44; ya que no se han identificado estudios que comparen el uso de diferentes inhibidores del TNF-&#945; en la poblaci&#243;n de estudio&#44; aunque existen m&#225;s datos con adalimumab o infliximab&#46; De manera diferencial y tras revisar la literatura existente&#44; se recomienda el empleo de tocilizumab como segunda l&#237;nea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1080"><span class="elsevierStyleSup">96&#8211;99</span></a>&#46; Rituximab se contempla como &#250;ltima opci&#243;n terap&#233;utica&#44; pese a los escasos pacientes descritos en la literatura y las diversas pautas de administraci&#243;n del f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1100"><span class="elsevierStyleSup">100&#8211;103</span></a>&#44; no equivalentes a las empleadas en nuestro contexto sanitario&#46; Por &#250;ltimo&#44; el GE considera que la escasa evidencia disponible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1075"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a> y la poca experiencia en este grupo de pacientes sobre etanercept no permiten hacer una recomendaci&#243;n sobre su uso&#46;</p><p id="par0470" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El GE considera que todos los f&#225;rmacos biol&#243;gicos descritos&#44; al no estar aprobados en ficha t&#233;cnica para la condici&#243;n de salud analizada y ser necesaria la autorizaci&#243;n de la direcci&#243;n del hospital para su uso&#44; pueden presentar complicaciones a la hora de su implementaci&#243;n&#44; que pueden variar en cada centro&#46;</p></span></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Manifestaciones gastrointestinales</span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">En pacientes con fenotipo gastrointestinal refractario del s&#237;ndrome de Beh&#231;et&#44; &#191;cu&#225;l es la eficacia y seguridad de los tratamientos farmacol&#243;gicos sist&#233;micos&#63;</span><p id="par0475" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevalencia de manifestaciones GI en el SB var&#237;a ampliamente seg&#250;n la distribuci&#243;n geogr&#225;fica&#44; oscilando entre el 3&#37; &#40;Turqu&#237;a&#44; India&#41; y el 35-50&#37; &#40;Reino Unido y Jap&#243;n&#41;&#46; Desde un punto de vista patog&#233;nico&#44; se han descrito 2 tipos de afectaci&#243;n&#58; una vasculitis preferentemente de capilares y v&#233;nulas que conduce a la formaci&#243;n de &#250;lceras por inflamaci&#243;n de la mucosa digestiva&#44; y el compromiso vascul&#237;tico de las arterias mesent&#233;ricas que provoca un cuadro de isquemia intestinal &#40;&#225;ngor o infarto intestinal&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1120"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a>&#46; La complicaci&#243;n m&#225;s frecuente es la aparici&#243;n de &#250;lceras &#250;nicas o m&#250;ltiples&#44; t&#237;picamente en forma de volc&#225;n&#44; que suelen localizarse en la regi&#243;n ileal o ileocecal &#40;aunque tambi&#233;n se han descrito en el es&#243;fago y el colon&#41;&#46; Cursan con dolor abdominal y episodios de diarrea&#44; a veces hem&#225;tica&#44; y pueden causar complicaciones agudas o cr&#243;nicas &#40;perforaci&#243;n&#44; hemorragia masiva&#44; obstrucci&#243;n y desarrollo de f&#237;stulas&#41;&#46; Por lo general&#44; suelen presentarse entre 4&#44;5 y 6 a&#241;os despu&#233;s de la aparici&#243;n de las &#250;lceras orales&#46;</p><p id="par0480" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aparici&#243;n de manifestaciones GI en el SB se asocia a un peor pron&#243;stico&#44; con un incremento significativo de la morbimortalidad&#46; Entre un 33 y un 62&#37; de los pacientes no responden adecuadamente al tratamiento convencional con glucocorticoides sist&#233;micos&#44; mesalazina y azatioprina &#40;tambi&#233;n hay experiencia limitada con inhibidores de la calcineurina&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1125"><span class="elsevierStyleSup">105&#8211;107</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; entre los pacientes que responden a esta primera l&#237;nea de tratamiento&#44; un 25&#37; recae a los 2 a&#241;os&#44; porcentaje que aumenta al 43-49&#37; a los 5 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1125"><span class="elsevierStyleSup">105&#8211;107</span></a>&#46;</p><p id="par0485" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con el tratamiento convencional&#44; se estima que alrededor de un tercio de los pacientes con afectaci&#243;n GI acaban precisando cirug&#237;a debido a perforaci&#243;n&#44; hemorragia masiva&#44; obstrucci&#243;n o desarrollo de f&#237;stulas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1140"><span class="elsevierStyleSup">108&#8211;110</span></a>&#46; De ah&#237; la necesidad de identificar tratamientos alternativos que sean eficaces en los casos refractarios o recidivantes&#46;</p><p id="par0490" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 7&#58;</span> En pacientes con SB con afectaci&#243;n GI refractaria o recidivante tras el tratamiento convencional&#44; se recomienda el uso de anticuerpos monoclonales inhibidores del TNF-&#945;&#44; preferentemente adalimumab o infliximab &#40;Recomendaci&#243;n fuerte a favor&#41;&#46;</p><p id="par0495" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 7&#46;1&#58;</span> Tambi&#233;n se valorar&#225; su utilizaci&#243;n en pacientes con afectaci&#243;n GI grave de inicio que precisen de un control r&#225;pido de la inflamaci&#243;n &#40;Recomendaci&#243;n de BPC&#41;&#46;</p><p id="par0500" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 7&#46;2&#58;</span> En casos refractarios a los inhibidores del TNF-&#945;&#44; se recomienda valorar el uso de tofacitinib&#44; individualizando la decisi&#243;n &#40;Recomendaci&#243;n de BPC&#41;&#46;</p><p id="par0505" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Consideraciones cl&#237;nicas relevantes&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0090"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0140"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0510" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Consideraciones de implementaci&#243;n<ul class="elsevierStyleList" id="lis0095"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0145"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0520" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de los tratamientos inhibidores del TNF-&#945;&#44; el GE considera que los EA no son tan frecuentes&#44; pero s&#237; pueden llegar a ser graves&#46; No obstante&#44; se pueden minimizar con protocolos de despistaje de infecciones cr&#243;nicas y un programa de vacunaci&#243;n del paciente inmunodeprimido&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0100"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0150"><span class="elsevierStyleLabel">&#8728;</span><p id="par0530" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Previamente al inicio de f&#225;rmacos inhibidores del TNF-&#945;&#44; y por extensi&#243;n al resto de los biol&#243;gicos&#44; es muy importante el despistaje de tuberculosis con radiograf&#237;a de t&#243;rax&#44; prueba de la tuberculina y&#47;o IGRA seg&#250;n el caso&#44; as&#237; como serolog&#237;as de l&#250;es y virus de hepatitis B y C&#44; y VIH&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0155"><span class="elsevierStyleLabel">&#8728;</span><p id="par0535" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe valorar la vacunaci&#243;n previa para neumococo&#44; hepatitis B&#44; gripe estacional y herpes z&#243;ster&#44; antes del inicio del tratamiento&#44; sin que esto retrase su administraci&#243;n en casos graves&#46;</p></li></ul></p></li></ul></p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0160"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0545" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Monitorizaci&#243;n y evaluaci&#243;n<ul class="elsevierStyleList" id="lis0110"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0165"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0555" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se deben realizar anal&#237;ticas peri&#243;dicas y valorar posteriormente la posibilidad de optimizaci&#243;n del tratamiento en caso de alcanzar mejor&#237;a o remisi&#243;n&#44; as&#237; como la monitorizaci&#243;n estrecha de los potenciales EA&#44; principalmente infecciones&#46;</p></li></ul></p></li></ul></p><p id="par0560" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las recomendaciones EULAR en 2018<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> y la Sociedad Japonesa de Gastroenterolog&#237;a en 2020<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1155"><span class="elsevierStyleSup">111</span></a> recomiendan el uso de inhibidores del TNF-&#945; en pacientes con afectaci&#243;n GI refractaria o recidivante&#46; Las recomendaciones EULAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> tambi&#233;n contemplan su uso como primer escal&#243;n terap&#233;utico en casos graves de inicio que precisen un control r&#225;pido de la inflamaci&#243;n&#44; ya que se ha observado mejor&#237;a cl&#237;nica y endosc&#243;pica en un alto porcentaje de los casos&#46; En el mismo sentido&#44; el GE ha emitido una recomendaci&#243;n fuerte a favor de su uso en estos pacientes&#44; bas&#225;ndose en la evidencia proveniente de un metaan&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1160"><span class="elsevierStyleSup">112</span></a> y varios EO<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1165"><span class="elsevierStyleSup">113&#8211;115</span></a>&#44; y en su experiencia cl&#237;nica&#46; En aquellos pacientes con un curso refractario o recidivante a pesar del tratamiento con inhibidores del TNF-&#945; &#40;adalimumab o infliximab&#41;&#44; el GE recomienda el uso de tofacitinib&#44; individualizando siempre la decisi&#243;n&#46; Aunque la evidencia es escasa&#44; en la mayor&#237;a de los casos con SB intestinal refractario o recidivante publicados hasta la fecha se consigue una respuesta favorable&#44; tanto cl&#237;nica como endosc&#243;pica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1180"><span class="elsevierStyleSup">116-118</span></a>&#46;</p><p id="par0565" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En opini&#243;n del GE&#44; es previsible que el tratamiento de rescate en los casos refractarios conlleve un ahorro sustancial de los recursos al conseguir un mejor control de la actividad de la enfermedad&#44; evitando el desarrollo de complicaciones y la necesidad de cirug&#237;a debido a perforaci&#243;n&#44; hemorragia masiva&#44; obstrucci&#243;n o f&#237;stulas&#44; e ingresos hospitalarios&#46; Adem&#225;s&#44; actualmente se dispone de biosimilares de infliximab y adalimumab con un coste econ&#243;mico asumible&#46; El GE considera que es probable que el tratamiento de las manifestaciones GI con inhibidores del TNF-&#945; &#40;adalimumab e infliximab&#41; sea generalmente aceptada por los pacientes y los prescriptores&#44; ya que se trata de f&#225;rmacos con experiencia en su uso en otras enfermedades&#44; con un perfil de seguridad aceptable y que generalmente se utilizan en pacientes con afectaci&#243;n refractaria y&#47;o grave que precisan de un control r&#225;pido de la inflamaci&#243;n&#46; En t&#233;rminos de factibilidad&#44; la indicaci&#243;n de los f&#225;rmacos biol&#243;gicos &#40;infliximab y adalimumab&#41; y de tofacitinib est&#225; fuera de ficha t&#233;cnica&#46; Al ser necesaria la autorizaci&#243;n de la direcci&#243;n del hospital para su uso&#44; puede haber trabas a la hora de la implementaci&#243;n de estas recomendaciones&#46; El GE considera que la disponibilidad de unas recomendaciones como las presentes&#44; avaladas por sociedades cient&#237;ficas&#44; es un argumento de autoridad para justificar la solicitud&#46;</p></span></span></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">Discusi&#243;n</span><p id="par0570" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El SB es una situaci&#243;n cl&#237;nica compleja que se caracteriza por la presencia simult&#225;nea o secuencial de diferentes manifestaciones cl&#237;nicas&#44; con un curso cr&#243;nico y recurrente-remitente&#46; Inicialmente se describi&#243; como &#171;complejo trisintom&#225;tico&#187; por la presencia de la tr&#237;ada cl&#237;nica caracter&#237;stica de aftas orales&#44; aftas genitales y uve&#237;tis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1195"><span class="elsevierStyleSup">119</span></a>&#44; pero pueden aparecer tambi&#233;n manifestaciones articulares&#44; vasculares&#44; neurol&#243;gicas y&#47;o GI&#46;</p><p id="par0575" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe un cuerpo creciente de literatura que respalda que&#44; dentro del SB&#44; se pueden identificar diferentes cl&#250;steres de pacientes que incluyen 4 fenotipos cl&#237;nicos predominantes &#40;mucocut&#225;neo&#44; articular&#44; ocular y vascular&#41;&#44; a los que se les puede sumar otros 2 fenotipos posibles &#40;neurol&#243;gico y GI&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1200"><span class="elsevierStyleSup">120</span></a>&#46;</p><p id="par0580" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta gran heterogeneidad cl&#237;nica dificulta el manejo terap&#233;utico del SB&#46; La estrategia terap&#233;utica podr&#237;a adaptarse a las necesidades espec&#237;ficas del paciente&#44; en funci&#243;n de fenotipos cl&#237;nicos y de su gravedad&#44; ya que con frecuencia encontramos casos de SB refractarios a las terapias convencionales con manifestaciones cl&#237;nicas aisladas o solapamiento de diferentes formas de afectaci&#243;n&#46;</p><p id="par0585" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2018 se public&#243; la actualizaci&#243;n de las recomendaciones de la EULAR de 2008 para el manejo de pacientes con SB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; basadas en datos de una revisi&#243;n bibliogr&#225;fica hasta el a&#241;o 2016&#44; por lo que se han quedado obsoletas&#46; Adem&#225;s&#44; estas recomendaciones no recogen la actitud terap&#233;utica ante casos de SB complejos y refractarios&#44; ni plantean l&#237;neas de tratamiento&#44; como propusieron Bettiol et al&#46; en 2019&#44; teniendo en cuenta los diferentes fenotipos cl&#237;nicos recientemente descritos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1205"><span class="elsevierStyleSup">121</span></a>&#46;</p><p id="par0590" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ausencia de recomendaciones estandarizadas y homog&#233;neas para el tratamiento de los pacientes con SB que no responden a la terapia inicial nos ha animado a revisar la evidencia cient&#237;fica existente&#46; Ello se ha llevado a cabo aplicando una metodolog&#237;a estricta y validada de evaluaci&#243;n de la calidad de la evidencia y establecimiento de recomendaciones&#44; con el fin de elaborar un documento actualizado y con aplicaci&#243;n en nuestro &#225;mbito sanitario sobre c&#243;mo tratar a estos pacientes&#46; Se han elaborado 7 recomendaciones que recogen el manejo de 4 fenotipos cl&#237;nicos refractarios o recidivantes en el SB&#58; 1&#41; mucocut&#225;neo-articular&#59; 2&#41; vascular&#59; 3&#41; neurol&#243;gico-parenquimatoso&#44; y 4&#41; GI&#44; e intentan establecer l&#237;neas de estrategia terap&#233;utica&#46;</p><p id="par0595" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La afectaci&#243;n mucocut&#225;nea del SB es la m&#225;s prevalente y se puede observar hasta en el 75&#37; de los pacientes&#46; Las manifestaciones articulares aparecen en el 30-50&#37; de los casos y la artritis puede asociarse con lesiones acneiformes&#47;papulopustulosas y una mayor frecuencia de entesopat&#237;a&#44; seg&#250;n han demostrado estudios previos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1200"><span class="elsevierStyleSup">120</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> La afectaci&#243;n mucocut&#225;nea y articular impacta de forma importante en la calidad de vida de los pacientes con SB&#46; La aftosis oral y&#47;o genital puede ser con frecuencia recidivante y refractaria a la terapia convencional&#44; con un aumento significativo de la morbilidad&#46;</p><p id="par0600" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las recomendaciones EULAR 2018 proponen una &#250;nica recomendaci&#243;n para la cl&#237;nica mucocut&#225;nea y otra para la afectaci&#243;n articular&#44; sin especificar el manejo de casos refractarios ni priorizar el empleo de los diferentes f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; De manera diferencial&#44; las recomendaciones de la SER se centran en los casos de SB refractarios&#46;</p><p id="par0605" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las manifestaciones vasculares son la causa principal de morbimortalidad en SB&#44; sobre todo en varones j&#243;venes&#46; El SB puede afectar a todo el &#225;rbol vascular&#44; venas y arterias&#44; de todos los tama&#241;os&#46; La afectaci&#243;n arterial es rara &#40;3-5&#37;&#41; y predominan los aneurismas arteriales &#40;pulmonares&#44; viscerales y perif&#233;ricos&#41;&#46;</p><p id="par0610" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de trombosis venosa superficial y&#47;o TVP en varones j&#243;venes de forma recidivante es caracter&#237;stica&#46; El trombo se adhiere con fuerza a la pared inflamada del vaso con una baja probabilidad de migrar&#44; por lo que el desarrollo de embolia pulmonar es raro&#46; La patogenia de la trombosis en el SB es especialmente relevante para dirigir el tratamiento espec&#237;fico&#44; que se basa en la inmunosupresi&#243;n m&#225;s que en la anticoagulaci&#243;n&#44; ya que la afectaci&#243;n vascular es inducida por una respuesta inflamatoria alterada a nivel local vascular que define un modelo natural de tromboinflamaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1210"><span class="elsevierStyleSup">122</span></a>&#46;</p><p id="par0615" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La afectaci&#243;n neurol&#243;gica en el SB marca el pron&#243;stico de la enfermedad&#46; El sistema nervioso central es el lugar de afectaci&#243;n neurol&#243;gica m&#225;s frecuente&#44; aunque tambi&#233;n se puede afectar el sistema nervioso perif&#233;rico&#46; Tiene 2 formas de presentaci&#243;n&#58; parenquimatosa en 3 de cada 4 casos y vascular neurol&#243;gica&#46; El tipo parenquimatoso se caracteriza por lesiones inflamatorias de peque&#241;o tama&#241;o en el tronco del enc&#233;falo&#44; los hemisferios&#44; los ganglios de la base&#44; la m&#233;dula espinal y las meninges&#46; Seg&#250;n la localizaci&#243;n y la forma de instauraci&#243;n&#44; las manifestaciones cl&#237;nicas y el pron&#243;stico pueden ser muy diversos&#46; El tratamiento de la afectaci&#243;n neurol&#243;gica-parenquimatosa en el SB es prioritario para evitar secuelas neurol&#243;gicas y cognitivas&#46;</p><p id="par0620" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aparici&#243;n de manifestaciones GI en el SB se asocia a un peor pron&#243;stico&#44; con un incremento significativo de la morbimortalidad&#46; El principal s&#237;ntoma es el dolor abdominal y la complicaci&#243;n m&#225;s frecuente es la aparici&#243;n de &#250;lceras intestinales &#250;nicas o m&#250;ltiples de predominio en el &#225;rea ileocecal&#46; Entre un 33 y un 62&#37; de los pacientes no responden adecuadamente al tratamiento convencional con glucocorticoides sist&#233;micos&#44; mesalazina y azatioprina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1125"><span class="elsevierStyleSup">105&#8211;107</span></a>&#46; Las reca&#237;das son frecuentes y&#44; con el tratamiento convencional&#44; se estima que alrededor de un tercio de los pacientes con afectaci&#243;n GI acaba precisando cirug&#237;a debido a perforaci&#243;n&#44; hemorragia masiva&#44; obstrucci&#243;n o desarrollo de f&#237;stulas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1140"><span class="elsevierStyleSup">108&#8211;110</span></a>&#46; De ah&#237; la necesidad de identificar tratamientos alternativos que sean eficaces en los casos refractarios o recidivantes&#46;</p><p id="par0625" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La principal limitaci&#243;n de estas recomendaciones es la escasa evidencia disponible sobre el manejo del SB refractario y la falta de ECA de calidad&#44; sobre todo en las manifestaciones que implican mayor mortalidad&#44; como las vasculares&#44; las neurol&#243;gicas o las GI&#46; Otra limitaci&#243;n que nos ha impedido ser m&#225;s precisos es la ausencia de una definici&#243;n clara en la literatura de SB &#171;dif&#237;cil de tratar&#187; o &#171;refractario&#187;&#44; as&#237; como la dificultad para interpretar resultados de los estudios seleccionados al no existir puntos de corte universalmente aceptados o consensuados para los &#237;ndices empleados&#44; que impide definir adecuadamente los conceptos de baja actividad&#44; alta actividad o refractariedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1215"><span class="elsevierStyleSup">123</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la RS de la literatura ha puesto de manifiesto una gran variabilidad en los estudios analizados&#46; Por todo ello&#44; una parte importante de las recomendaciones emitidas se basan principalmente en la experiencia y el criterio del GE&#46;</p><p id="par0630" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0125">Anexo III del material suplementario</a> se proponen algoritmos de tratamiento para cada fenotipo cl&#237;nico refractario de SB&#46; Estos algoritmos se sustentan en la evidencia disponible actual y&#44; al igual que las recomendaciones&#44; deben ser considerados como una ayuda a la toma de decisiones de los cl&#237;nicos directamente implicados en el cuidado de estos enfermos&#46; El GE quiere destacar que en ning&#250;n caso los algoritmos y las recomendaciones deben ser considerados como normas restrictivas u obligatorias de uso&#44; sino como recomendaciones de actuaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0160">Conclusiones</span><p id="par0635" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de las manifestaciones cl&#237;nicas m&#225;s graves o refractarias del SB es un escenario cl&#237;nico particularmente dif&#237;cil y complejo&#44; donde la escasa evidencia cient&#237;fica publicada no es s&#243;lida&#44; sin que tampoco existan hasta la fecha recomendaciones consensuadas por sociedades cient&#237;ficas&#46; Con el fin de dar respuesta a esta necesidad&#44; presentamos el primer documento multidisciplinar de recomendaciones de la SER espec&#237;ficas para el abordaje terap&#233;utico de estos pacientes en los escenarios m&#225;s frecuentes en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46;</p><p id="par0640" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El GE que ha redactado estas recomendaciones tiene amplia experiencia en el uso de las diferentes terapias contempladas en este documento&#44; as&#237; como en otras enfermedades reumatol&#243;gicas complejas&#44; y extrapola su experiencia para emitir estas recomendaciones en SB refractario valorando siempre el riesgo&#47;beneficio&#46; La importancia de estas recomendaciones reside en el esfuerzo de un grupo multidisciplinar por establecer la mejor estrategia terap&#233;utica para pacientes con SB de dif&#237;cil manejo&#44; con el fin de reforzar las decisiones de los cl&#237;nicos implicados y homogeneizar la atenci&#243;n y la aplicabilidad en nuestro &#225;mbito sanitario&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0165">Agenda de investigaci&#243;n</span><p id="par0645" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente documento de recomendaciones est&#225; basado en una RS de la literatura&#44; que ha ayudado a los autores a localizar &#225;reas de evidencia cient&#237;fica donde el GE considera que se debe hacer un esfuerzo investigador en el futuro&#46; Entre otros&#44; se pueden mencionar los siguientes&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0115"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0170"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0650" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El GE considera fundamental el estudio de la eficacia de los diferentes f&#225;rmacos biol&#243;gicos en el tratamiento de las diferentes afectaciones del SB&#44; para lo cual ser&#237;a preciso llevar a cabo ensayos cl&#237;nicos comparativos entre f&#225;rmacos que evaluaran distintas poblaciones de pacientes&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0175"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0655" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son necesarios estudios poblacionales en vida real con seguimiento prolongado que permitan conocer las dosis y la duraci&#243;n de las terapias biol&#243;gicas y la anticoagulaci&#243;n&#44; y los resultados en eficacia y seguridad en estos pacientes&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0180"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0660" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son necesarias definiciones ampliamente consensuadas de remisi&#243;n&#44; m&#237;nima actividad y persistencia&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0185"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0665" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son necesarias definiciones ampliamente consensuadas de respuesta terap&#233;utica&#44; completa&#44; parcial y refractariedad&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0190"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0670" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se necesita mayor conocimiento sobre factores de riesgo de desarrollo de manifestaciones graves y refractarias al tratamiento convencional&#44; con el fin de identificar a estos pacientes y evitar el retraso de inicio de las terapias recomendadas en estos casos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0195"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0675" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El GE considera necesaria la realizaci&#243;n de un estudio controlado que avale la eficacia de los anti-TNF&#945; en el tratamiento de las diferentes manifestaciones&#46; Mientras tanto&#44; se aconseja potenciar el desarrollo de un registro nacional sobre el uso de biol&#243;gicos en el SB&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0170">Autor&#237;a</span><p id="par0680" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores han hecho contribuciones sustanciales seg&#250;n&#58; a&#41; la concepci&#243;n y el dise&#241;o del estudio y el an&#225;lisis de los datos&#59; el borrador del art&#237;culo o la revisi&#243;n cr&#237;tica del contenido intelectual&#44; y la aprobaci&#243;n definitiva de la versi&#243;n que se presenta&#44; y b&#41; la revisi&#243;n de la evidencia y la elaboraci&#243;n del informe de revisi&#243;n sistem&#225;tica&#46;</p></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0175">Financiaci&#243;n</span><p id="par0685" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fundaci&#243;n Espa&#241;ola de Reumatolog&#237;a&#46;</p></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0180">Conflicto de intereses</span><p id="par0690" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Jenaro Gra&#241;a Gil ha recibido financiaci&#243;n de Lilly&#44; Pfizer&#44; Roche&#44; Novartis&#44; Amgen&#44; Abbvie y Janssen para la asistencia a cursos&#47;congresos y honorarios en concepto de ponencias&#44; para la financiaci&#243;n de programas educativos o participaci&#243;n en investigaci&#243;n por parte de Lilly y Amgen&#44; y en concepto de consultor&#237;a por Janssen&#46;</p><p id="par0695" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Clara Moriano Morales ha recibido financiaci&#243;n de Lilly&#44; Pfizer&#44; Roche&#44; Theramex&#44; Stada y Boehringer Ingelheim para la asistencia a cursos&#47;congresos&#44; honorarios en concepto de ponencias o consultor&#237;a de GSK&#44; AstraZeneca&#44; Lilly&#44; Amgen y Gr&#252;nenthal&#44; y financiaci&#243;n en investigaci&#243;n de Roche&#46;</p><p id="par0700" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Jos&#233; Luis Mart&#237;n Varillas ha recibido financiaci&#243;n de Lilly&#44; Pfizer&#44; Janssen&#44; Nordic y UCB Pharma para la asistencia a cursos&#47;congresos y honorarios en concepto de ponencias&#46;</p><p id="par0705" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Vanesa Calvo del R&#237;o ha recibido financiaci&#243;n de Lilly&#44; 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Otsuka y Gebro&#44; de GSK por financiaci&#243;n en investigaci&#243;n&#44; y de Otsuka&#44; AstraZeneca y GSK en concepto de consultor&#237;a&#46;</p><p id="par0725" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No&#233; Brito Garc&#237;a&#44; Jos&#233; Mateo Arranz&#44; Petra D&#237;az del Campo Fontecha&#44; Mercedes Guerra Rodr&#237;guez y Manuela L&#243;pez G&#243;mez han declarado la ausencia de conflicto de intereses&#46;</p><p id="par0745" class="elsevierStylePara elsevierViewall">F&#233;lix Manuel Francisco Hern&#225;ndez&#44; Raquel Dos Santos Sobr&#237;n&#44; Jes&#250;s Maese Manzano&#44; Julio Su&#225;rez Cuba&#44; Mar Trujillo Mart&#237;n y Juan Ignacio Mart&#237;n S&#225;nchez presentan ausencia de intereses en relaci&#243;n con su labor en este documento de recomendaciones&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dise&#241;o del estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Disminuir si<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Aumentar si<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Alta&#8853;&#8853;&#8853;&#8853;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Limitaci&#243;n en la calidad &#40;dise&#241;o&#41;&#58;Importante &#40;&#8722;1&#41;Muy importante &#40;&#8722;2&#41;Inconsistencia&#58;importante &#40;&#8722;1&#41;Muy importante &#40;&#8722;2&#41;Evidencia directa&#58;Importante &#40;&#8722;1&#41;Muy importante &#40;&#8722;2&#41;Imprecisi&#243;n&#58;Importante &#40;&#8722;1&#41;Muy importante &#40;&#8722;2&#41;Alta probabilidad de sesgo de publicaci&#243;n&#58; &#40;&#8722;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Asociaci&#243;n&#58;Evidencia cient&#237;fica de una fuerte asociaci&#243;n &#40;RR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 o &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;5 basado en estudios observacionales sin factores de confusi&#243;n&#41; &#40;&#43;1&#41;Evidencia cient&#237;fica de una muy fuerte asociaci&#243;n &#40;RR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5 o &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;2 basado en estudios sin posibilidad de sesgos&#41; &#40;&#43;2&#41;Gradiente dosis-respuesta &#40;&#43;1&#41;Los posibles factores de confusi&#243;n podr&#237;an haber reducido el efecto observado &#40;&#43;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Moderada&#8853;&#8853;&#8853;&#8854;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Baja &#8853;&#8853;&#8854;&#8854;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Estudios observacionales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Muy baja &#8853;&#8854;&#8854;&#8854;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Otros tipos de dise&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Recomendaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pacientes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Cl&#237;nicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Gestores&#47;planificadores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Fuerte&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">La mayor&#237;a de las personas estar&#237;an de acuerdo con la acci&#243;n recomendada y &#250;nicamente una peque&#241;a parte no lo estar&#237;an&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">La mayor&#237;a de los pacientes deber&#237;an recibir la intervenci&#243;n recomendada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">La recomendaci&#243;n puede ser adoptada como pol&#237;tica sanitaria en la mayor&#237;a de las situaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">D&#233;bil o condicional&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">La mayor&#237;a de las personas estar&#237;an de acuerdo con la acci&#243;n recomendada&#44; pero un n&#250;mero importante no&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reconoce que diferentes opciones ser&#225;n apropiadas para diferentes pacientes y que el&#47;la m&#233;dico tiene que ayudar a cada paciente a llegar a la decisi&#243;n m&#225;s consistente con sus valores y preferencias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Existe necesidad de un debate importante y la participaci&#243;n de los grupos de inter&#233;s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Recomendaciones s&#237;ndrome de Beh&#231;et refractario</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Recomendaciones fenotipo mucocut&#225;neo y articular</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fuerza de la recomendaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 1&#58;</span> En pacientes con s&#237;ndrome de Beh&#231;et con fenotipo mucocut&#225;neo refractario o recidivante tras el tratamiento convencional&#44; se recomienda el uso de apremilast<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 1&#46;1&#58;</span> Como alternativa&#44; especialmente en los pacientes con afectaci&#243;n articular concomitante&#44; se recomienda utilizar anticuerpos monoclonales inhibidores del TNF-&#945;<span class="elsevierStyleBold">&#44;</span> preferentemente adalimumab o infliximab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Fuerte a favor</span><span class="elsevierStyleItalic">D&#233;bil a favor</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 2</span>&#58; En aquellos pacientes con s&#237;ndrome de Beh&#231;et con fenotipo mucocut&#225;neo y&#47;o articular en los que exista respuesta insuficiente a apremilast y&#47;o a los anticuerpos monoclonales inhibidores del TNF-&#945; &#40;adalimumab e infliximab&#41;&#44; se contempla el uso de anticuerpos monoclonales dirigidos a la interleucina 12&#47;23 &#40;ustekinumab&#41; o a la interleucina 17 &#40;secukinumab&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 2&#46;1&#58;</span> Los f&#225;rmacos dirigidos frente a la interleucina 1 &#40;anakinra y canakinumab&#41; se aconsejan como una alternativa en casos resistentes a las terapias mencionadas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Buena pr&#225;ctica cl&#237;nica</span><span class="elsevierStyleItalic">Buena pr&#225;ctica cl&#237;nica</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 3&#58;</span> En pacientes con s&#237;ndrome de Beh&#231;et con predominio de la afectaci&#243;n mucocut&#225;nea refractaria&#44; no se recomienda el uso de tocilizumab con base en casos en los que su uso empeor&#243; esta manifestaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Buena pr&#225;ctica cl&#237;nica</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Consideraciones cl&#237;nicas relevantes</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Consideraciones de implementaci&#243;n</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- Apremilast&#44; a pesar de tratarse del f&#225;rmaco con mejor evidencia para esta manifestaci&#243;n e incluir indicaci&#243;n para &#250;lceras orales del s&#237;ndrome de Beh&#231;et en ficha t&#233;cnica&#44; no tiene precio de reembolso actualmente en Espa&#241;a&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- En el caso de los tratamientos inhibidores del TNF-&#945;&#44; el grupo elaborador considera que los efectos adversos no son tan frecuentes&#44; pero s&#237; pueden llegar a ser graves&#46; No obstante&#44; se pueden minimizar con protocolos de despistaje de infecciones cr&#243;nicas y un programa de vacunaci&#243;n del paciente inmunodeprimido&#58;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Previamente al inicio de f&#225;rmacos inhibidores del TNF-&#945;&#44; y por extensi&#243;n al resto de los biol&#243;gicos&#44; es muy importante realizar despistaje de tuberculosis con radiograf&#237;a de t&#243;rax&#44; prueba de la tuberculina y&#47;o IGRA seg&#250;n el caso&#44; as&#237; como serolog&#237;as de l&#250;es y virus de hepatitis B y C&#44; y VIH<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Se debe valorar la vacunaci&#243;n previa para neumococo&#44; hepatitis B&#44; gripe estacional y herpes z&#243;ster&#44; antes del inicio del tratamiento&#44; sin que esto retrase su administraci&#243;n en casos graves<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Monitorizaci&#243;n y evaluaci&#243;n</span>- Se deben realizar anal&#237;ticas peri&#243;dicas y valorar posteriormente la posibilidad de optimizaci&#243;n del tratamiento en caso de alcanzar mejor&#237;a o remisi&#243;n&#44; as&#237; como la monitorizaci&#243;n estrecha de los potenciales efectos adversos&#44; principalmente infecciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Recomendaciones fenotipo vascular</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fuerza de la recomendaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 4&#58;</span> En pacientes con s&#237;ndrome de Beh&#231;et con fenotipo vascular refractario o recidivante tras el tratamiento convencional&#44; se recomienda el uso de anticuerpos monoclonales inhibidores del TNF-&#945;&#44; preferentemente infliximab&#46; Otra opci&#243;n podr&#237;a ser adalimumab<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 4&#46;1&#58;</span> Tambi&#233;n se valorar&#225; su utilizaci&#243;n en pacientes con afectaci&#243;n vascular grave de inicio que precisen de un control r&#225;pido de la inflamaci&#243;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 4&#46;2&#58;</span> En caso de ineficacia de los inhibidores del TNF-&#945;&#44; se recomienda tocilizumab como alternativa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fuerte a favorBuena pr&#225;ctica cl&#237;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 5</span>&#58; En pacientes con s&#237;ndrome de Beh&#231;et con fenotipo vascular&#44; con manifestaciones tromb&#243;ticas&#44; adem&#225;s del tratamiento inmunosupresor se recomienda&#58;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; En caso de <span class="elsevierStyleItalic">enfermedad tromb&#243;tica venosa recurrente&#44;</span> anticoagulaci&#243;n seg&#250;n las gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica generales del tratamiento del tromboembolismo venoso<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; En caso de trombosis en territorios arteriales&#44; antiagregaci&#243;n seg&#250;n las gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica y consensos sobre el diagn&#243;stico y tratamiento de eventos isqu&#233;micos agudos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Buena pr&#225;ctica cl&#237;nicaBuena pr&#225;ctica cl&#237;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Consideraciones cl&#237;nicas relevantes</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Consideraciones de implementaci&#243;n</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- En el caso de los tratamientos inhibidores del TNF-&#945;&#44; el grupo elaborador considera que los efectos adversos no son tan frecuentes&#44; pero s&#237; pueden llegar a ser graves&#46; No obstante&#44; se pueden minimizar con protocolos de despistaje de infecciones cr&#243;nicas y un programa de vacunaci&#243;n del paciente inmunodeprimido&#58;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Previamente al inicio de f&#225;rmacos inhibidores del TNF-&#945;&#44; y por extensi&#243;n al resto de los biol&#243;gicos&#44; es muy importante realizar el despistaje de tuberculosis con radiograf&#237;a de t&#243;rax&#44; prueba de la tuberculina y&#47;o IGRA seg&#250;n el caso&#44; as&#237; como serolog&#237;as de l&#250;es y virus de hepatitis B y C&#44; y VIH<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Se debe valorar la vacunaci&#243;n previa para neumococo&#44; hepatitis B&#44; gripe estacional y herpes z&#243;ster&#44; antes del inicio del tratamiento&#44; sin que esto retrase su administraci&#243;n en casos graves<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Monitorizaci&#243;n y evaluaci&#243;n</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- Se deben realizar anal&#237;ticas peri&#243;dicas y valorar posteriormente la posibilidad de optimizaci&#243;n del tratamiento en caso de alcanzar mejor&#237;a o remisi&#243;n&#44; as&#237; como la monitorizaci&#243;n estrecha de los potenciales efectos adversos&#44; principalmente infecciones en la terapia biol&#243;gica y eventos hemorr&#225;gicos en el tratamiento anticoagulante<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- En el caso de los antagonistas de la vitamina K&#44; se debe realizar la monitorizaci&#243;n peri&#243;dica del INR para ajuste de la dosis de anticoagulante necesaria para mantener el INR entre 2 y 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Recomendaciones fenotipo neurol&#243;gico-parenquimatoso</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fuerza de la recomendaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 6&#58;</span> En pacientes con s&#237;ndrome de Beh&#231;et con fenotipo neurol&#243;gico-parenquimatoso refractario o recidivante tras el tratamiento convencional&#44; se recomienda el uso de anticuerpos monoclonales inhibidores del TNF-&#945;&#44; preferentemente adalimumab o infliximab<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 6&#46;1&#58;</span> En caso de ineficacia de los inhibidores del TNF-&#945;&#44; el grupo elaborador recomienda el uso de tocilizumab&#44; a pesar de la escasa evidencia disponible&#46; Otra opci&#243;n terap&#233;utica posible es rituximab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fuerte a favorBuena pr&#225;ctica cl&#237;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Consideraciones cl&#237;nicas relevantes</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Consideraciones de implementaci&#243;n</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- En el caso de los tratamientos inhibidores del TNF-&#945;&#44; el grupo elaborador considera que los efectos adversos no son tan frecuentes&#44; pero s&#237; pueden llegar a ser graves&#46; No obstante&#44; se pueden minimizar con protocolos de despistaje de infecciones cr&#243;nicas y un programa de vacunaci&#243;n del paciente inmunodeprimido&#58;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Previamente al inicio de f&#225;rmacos inhibidores del TNF-&#945; y por extensi&#243;n al resto de los biol&#243;gicos&#44; es muy importante realizar despistaje de tuberculosis con radiograf&#237;a de t&#243;rax&#44; prueba de la tuberculina y&#47;o IGRA seg&#250;n el caso&#44; as&#237; como serolog&#237;as de l&#250;es y virus de hepatitis B y C&#44; y VIH<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Se debe valorar la vacunaci&#243;n previa para neumococo&#44; hepatitis B&#44; gripe estacional y herpes z&#243;ster&#44; antes del inicio del tratamiento&#44; sin que esto retrase su administraci&#243;n en casos graves<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Antes del inicio de rituximab y en su seguimiento&#44; se deben determinar los niveles de inmunoglobulinas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Monitorizaci&#243;n y evaluaci&#243;n</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- Se deben realizar anal&#237;ticas peri&#243;dicas y valorar posteriormente la posibilidad de optimizaci&#243;n del tratamiento en caso de alcanzar mejor&#237;a o remisi&#243;n&#44; as&#237; como la monitorizaci&#243;n estrecha de los potenciales efectos adversos&#44; principalmente infecciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Recomendaciones fenotipo gastrointestinal</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fuerza de la recomendaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 7&#58;</span> En pacientes con s&#237;ndrome de Beh&#231;et con afectaci&#243;n gastrointestinal refractaria o recidivante tras el tratamiento convencional&#44; se recomienda el uso de anticuerpos monoclonales inhibidores del TNF-&#945;&#44; preferentemente adalimumab o infliximab<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 7&#46;1&#58;</span> Tambi&#233;n se valorar&#225; su utilizaci&#243;n en pacientes con afectaci&#243;n gastrointestinal grave de inicio que precisen de un control r&#225;pido de la inflamaci&#243;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 7&#46;2&#58;</span> En casos refractarios a inhibidores del TNF-&#945;&#44; se recomienda valorar el uso de tofacitinib&#44; individualizando la decisi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fuerte a favorBuena pr&#225;ctica cl&#237;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Consideraciones cl&#237;nicas relevantes</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Consideraciones de implementaci&#243;n</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- En el caso de los tratamientos inhibidores del TNF-&#945;&#44; el grupo elaborador considera que los efectos adversos no son tan frecuentes&#44; pero s&#237; pueden llegar a ser graves&#46; No obstante&#44; se pueden minimizar con protocolos de despistaje de infecciones cr&#243;nicas y un programa de vacunaci&#243;n del paciente inmunodeprimido&#58;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Previamente al inicio de f&#225;rmacos inhibidores del TNF-&#945;&#44; y por extensi&#243;n al resto de los biol&#243;gicos&#44; es muy importante realizar despistaje de tuberculosis con radiograf&#237;a de t&#243;rax&#44; prueba de la tuberculina y&#47;o IGRA seg&#250;n el caso&#44; as&#237; como serolog&#237;as de l&#250;es y virus de hepatitis B y C&#44; y VIH<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Se debe valorar la vacunaci&#243;n previa para neumococo&#44; hepatitis B&#44; gripe estacional y herpes z&#243;ster&#44; antes del inicio del tratamiento&#44; sin que esto retrase su administraci&#243;n en casos graves<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Monitorizaci&#243;n y evaluaci&#243;n</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- Se deben realizar anal&#237;ticas peri&#243;dicas y valorar posteriormente la posibilidad de optimizaci&#243;n del tratamiento en caso de alcanzar mejor&#237;a o remisi&#243;n&#44; as&#237; como la monitorizaci&#243;n estrecha de los potenciales efectos adversos&#44; principalmente infecciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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