Recomendaciones SER sobre el tratamiento del síndrome de Behçet refractario

Moriano Morales, Clara; Graña Gil, Jenaro; Brito García, Noé; Martín Varillas, José Luis; Calvo del Río, Vanesa; Moya Alvarado, Patricia; Narváez García, Francisco Javier; Espinosa, Gerard; Díaz del Campo Fontecha, Petra; Guerra Rodríguez, Mercedes; Mateo Arranz, José; López Gómez, Manuela; Francisco Hernández, Félix Manuel; Trujillo, M. Mar; dos Santos Sobrín, Raquel; Martín Sánchez, Juan Ignacio; Maese Manzano, Jesús; Suárez Cuba, Julio

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Se considera una enfermedad de patrón mixto con base inmunológica, a medio camino entre los síndromes autoinflamatorios y las enfermedades autoinmunes (componentes del sistema inmunitario innato y adaptativo). Los desencadenantes pueden ser agentes infecciosos y factores ambientales en individuos predispuestos genéticamente, con ausencia de autoinmunidad específica. El sustrato patológico es una vasculitis que afecta preferentemente a capilares y vénulas, si bien puede afectar a venas y arterias de cualquier tamaño<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610">2</a>.Tiene un curso recurrente y remitente, con alta morbilidad dependiente del órgano o sistema involucrado. 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Estas manifestaciones clínicas se agrupan en agregados fenotípicos (clústeres) diferenciales (neuroocular, mucocutáneo-articular, vascular e intestinal) con bases etiopatogénicas variables que condicionan respuestas diferentes a los tratamientos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620">4</a>.El abordaje terapéutico del SB basado en la evidencia aún sigue teniendo muchas necesidades no cubiertas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625">5</a>.En 2018 se publicó la actualización de las recomendaciones elaboradas en 2008 por la Alianza Europea de Asociaciones de Reumatología (EULAR) para el tratamiento del SB<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0630">6,7</a>, basadas en una revisión bibliográfica que llegaba hasta el año 2016<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0640">8,9</a>. Este documento permite establecer un marco de tratamiento convencional basado en algunos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) (uveítis, lesiones mucocutáneas, artritis) o en datos observacionales (trombosis, aneurismas, lesiones neurológicas e intestinales), y establece algunas recomendaciones para casos refractarios o recidivantes con mala respuesta al tratamiento inicial. Estos pacientes pueden causar alta morbimortalidad y no disponemos de recomendaciones consensuadas para su manejo. Además, los esfuerzos del grupo OMERACT por definir áreas de intervención y mejora parecen insuficientes para su aplicación en los pacientes refractarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650">10</a>. Recientemente, OMERACT ha propuesto un conjunto de dominios a evaluar en los ensayos clínicos, pero no ha definido hasta ahora los niveles de respuesta terapéutica, la refractariedad ni las herramientas para evaluarlas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655">11</a>. El Core Set consta de 5 dominios obligatorios que deben evaluarse en todos los ensayos del SB. Estos dominios son la actividad general de la enfermedad, la afectación de nuevos órganos, la calidad de vida, los eventos adversos (EA) y la mortalidad. Además de estos, hay subdominios obligatorios que deben evaluarse en ensayos para un órgano específico y otros subdominios importantes pero opcionales que podrían evaluarse de acuerdo con el propósito del ensayo. Finalmente, hay dominios y subdominios en la agenda de investigación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655">11</a>.Con base en lo anterior, y con el fin de dar respuesta a esta necesidad asistencial, se ha elaborado este documento de recomendaciones específicas para el abordaje de los fenotipos clínicos más frecuentes del SB refractario o recidivante (mucocutáneo-articular, vascular, neurológico parenquimatoso e intestinal), con el fin de ayudar en la toma de decisiones a los clínicos directamente implicados en su manejo.MétodosEn el desarrollo de estas recomendaciones se ha utilizado una síntesis de la evidencia científica y técnicas de consenso que recogen el acuerdo de expertos con base en la evidencia disponible y en su experiencia clínica. El proceso para el desarrollo de las recomendaciones ha sido el siguiente:Creación del grupo de trabajo. Se constituyó un grupo de trabajo multidisciplinar formado por 6 reumatólogos miembros de la Sociedad Europea de Reumatología (SER), una paciente, un internista y un hematólogo. La coordinación de los aspectos clínicos y metodológicos se realizó, respectivamente, por 2 reumatólogos como investigadores principales y un especialista en metodología, técnico de la Unidad de Investigación de la SER. El conjunto formó el grupo elaborador de las recomendaciones (GE).Identificación de las áreas claves. El GE estableció el alcance y contenido del documento. Se identificaron las preguntas clínicas de investigación que podrían tener más impacto para ofrecer en la práctica clínica sobre el manejo del SB refractario. Estas preguntas se formularon en formato PICO: Paciente, Intervención, Comparación, «Outcome» o resultado.Búsqueda bibliográfica. Se realizó una búsqueda bibliográfica de la evidencia científica en las bases de datos PubMed (MEDLINE), EMBASE (Elsevier) y Cochrane Library (Wiley Online) hasta enero de 2022. El proceso se completó con una búsqueda manual en las referencias de los estudios identificados, así como otras referencias que los revisores y expertos consideraron de interés. Se consideraron artículos completos publicados en revistas científicas indexadas.Análisis y síntesis de la evidencia científica. Se llevaron a cabo las revisiones sistemáticas (RS) de la evidencia científica disponible. La evaluación de la calidad o certeza de la evidencia se realizó siguiendo la metodología del grupo internacional de trabajo Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation (GRADE)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660">12</a>. Para la determinación de la calidad de la evidencia, además del diseño y la calidad metodológica de los estudios individuales, el sistema GRADE implica la evaluación de otros factores que influyen en la confianza en las estimaciones de los estudios, como la consistencia de los resultados entre los estudios, el carácter directo/indirecto de la evidencia (comparación indirecta de las intervenciones de interés y/o diferencias en la población, la intervención, el comparador y/o los resultados de interés con respecto a los objetivos de este informe), la precisión de las estimaciones y el sesgo de publicación. Como muestra la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>, considerando una combinación de estos componentes, la calidad de la evidencia para cada desenlace crítico o importante fue clasificada y definida como alta ⊕⊕⊕⊕ (muy poco probable que nuevos estudios cambien la estimación), moderada⊕⊕⊕⊖ (es probable que nuevos estudios cambien la confianza que tenemos en el resultado), baja ⊕⊕⊖⊖ (es muy probable que nuevos estudios tengan impacto en la confianza que tenemos en el resultado y puedan modificarlo) y muy baja ⊕⊖⊖⊖ (cualquier resultado estimado es muy dudoso). Los desenlaces considerados en cada pregunta y su importancia pueden consultarse en el <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0125">material suplementario (Anexo I)</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Formulación de recomendaciones. Finalizada la lectura crítica y síntesis, el GE procedió a la formulación de recomendaciones específicas basadas en la evidencia científica. Esta formulación se ha basado en la «evaluación formal» o «juicio razonado», resumiendo previamente la evidencia para cada una de las preguntas clínicas y teniendo en cuenta la calidad o certeza de la evidencia científica identificada, los valores y preferencias de los pacientes, el balance entre efectos deseables e indeseables de las intervenciones y aspectos como la equidad, la aceptabilidad y la factibilidad de la implementación de las mismas, siguiendo la metodología GRADE. Para ello, se utilizaron marcos de trabajo que asisten en el proceso de pasar de la evidencia a las recomendaciones (evidence to decision). Al finalizar este proceso, se determinó la fuerza (débil o fuerte) y dirección (a favor o en contra) de las recomendaciones, con diferentes implicaciones para los diferentes usuarios de las mismas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Además, en ocasiones el GE consideró que existían algunos aspectos importantes sobre los que era necesario hacer énfasis, pero para los cuales no se contaba con evidencia científica de calidad. Estos casos están relacionados con aspectos del tratamiento considerados buena práctica clínica que habitualmente no se cuestionarían. Estos aspectos se valoraron como puntos o recomendaciones de buena práctica clínica (BPC).Revisión externa y exposición pública. Un borrador del documento final fue enviado a profesionales seleccionados por su conocimiento sobre el SB para que realizaran una revisión externa independiente, con el objetivo de aumentar la validez externa del documento y asegurar la exactitud de las recomendaciones. Posteriormente, el documento fue sometido a un período de exposición pública por parte de socios miembros de la SER y de distintos grupos de interés (otras sociedades científicas, industria, etc.), con objeto de recoger su valoración y argumentación científica de la metodología o las recomendaciones.Preguntas clínicas de investigaciónLas recomendaciones abordan 4 preguntas clínicas:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">-En pacientes con fenotipo mucocutáneo y/o articular refractario del síndrome de Behçet, ¿cuál es la eficacia y seguridad de los tratamientos farmacológicos sistémicos?</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">-En pacientes con fenotipo vascular refractario del síndrome de Behçet, ¿cuál es la eficacia y seguridad de los tratamientos farmacológicos sistémicos?</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">-En pacientes con fenotipo neurológico-parenquimatoso refractario del síndrome de Behçet, ¿cuál es la eficacia y seguridad de los tratamientos farmacológicos sistémicos?</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">-En pacientes con fenotipo gastrointestinal (GI) refractario del síndrome de Behçet, ¿cuál es la eficacia y seguridad de los tratamientos farmacológicos sistémicos?</li></ul>En el <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0125">Anexo I del material suplementario</a>, al inicio del apartado de cada pregunta, se puede consultar la reformulación de las preguntas en formato PICO.Consideraciones previasLa población objetivo de estas recomendaciones son aquellos pacientes con manifestaciones graves difíciles de tratar que se correspondan con alguno de los fenotipos clínicos propuestos en la literatura reciente. Definimos de forma amplia los casos difíciles de tratar como refractarios (del latín refractarius: obstinado, pertinaz), es decir, con actividad persistente a pesar del tratamiento convencional. Incluimos dentro de esta definición los casos recidivantes, con manifestaciones graves recurrentes a pesar del tratamiento convencional. Tras la revisión de la literatura, decidimos que debíamos considerar también como difíciles de tratar aquellos pacientes con manifestaciones especialmente graves de inicio, en los que los resultados esperables con las terapias convencionales no son satisfactorios.Manifestaciones ocularesLas manifestaciones oculares del SB se consideran parte del fenotipo (clúster) neuroocular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620">4</a>. Según la definición clásica, las uveítis pueden clasificarse por su lateralidad (unilateral o bilateral) y por su patrón de afectación (anterior, intermedia, posterior y panuveítis). El patrón de afectación más frecuente en los pacientes con SB es la panuveítis bilateral que suele presentar un curso recurrente. Aunque la uveítis anterior se describe clásicamente como uveítis hipopiónica, la mayoría de los casos no tienen exudado purulento en cámara anterior. También se pueden observar infiltrados retinianos focales recurrentes («manchas blancas») y papilitis que pueden provocar pérdida visual progresiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665">13</a>. La vasculitis retiniana oclusiva es la manifestación ocular más grave en el SB debido a la afectación isquémica de la mácula que puede establecer una ceguera permanente. El grupo Standardization of Uveitis Nomenclature publicó sus criterios de clasificación de la uveítis del SB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670">14</a>.Recientemente, un grupo de reumatólogos y oftalmólogos coordinados por la Unidad de Investigación de la SER ha elaborado un documento de recomendaciones para el tratamiento de las uveítis no infecciosas, no neoplásicas y no asociadas a enfermedad desmielinizante. Por ello, en lo referente al tratamiento de la afectación ocular de los pacientes con SB, aconsejamos consultar dicho documento, cuyas recomendaciones para los pacientes refractarios se detallan en el <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0125">material suplementario (Anexo II)</a> y pueden consultarse en la web de la SER: <a href="https://www.ser.es/wp-content/uploads/2022/11/Recomendaciones-SER-sobre-Tratamiento-de-la-Uve%C3%ADtis_DEF.pdf">https://www.ser.es/wp-content/uploads/2022/11/Recomendaciones-SER-sobre-Tratamiento-de-la-Uve%C3%ADtis_DEF.pdf</a>Vedolizumab y apremilast en SB gastrointestinalPara responder a la pregunta sobre SB entérico no se incluyó ni el vedolizumab ni el apremilast en los medicamentos a revisar. Sin embargo, la búsqueda identificó 2 referencias de interés.Arbrile et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675">15</a> publicaron el caso de una paciente de 49 años con eritema nudoso, aftas orogenitales y afectación intestinal activa a pesar del tratamiento previo con azatioprina y varios biológicos (adalimumab, infliximab, golimumab y certolizumab), que respondió a vedolizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675">15</a>. Este se administró por vía intravenosa a dosis de 300mg a las 0, 2 y 6 semanas, y posteriormente cada 4 semanas. Tras la segunda dosis, la paciente presentó una marcada mejoría de la clínica intestinal, cutánea y articular, consiguiéndose la remisión clínica a los 6 meses de tratamiento.En una serie multicéntrica de 51 casos de SB tratados con apremilast en España<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680">16</a> se describe una respuesta clínica favorable en 2 pacientes con ileítis.Síndrome mielodisplásico asociado a trisomía 8En la revisión de la literatura de la pregunta de pacientes con SB GI, hemos encontrado una serie de estudios de caso aislado en pacientes que de base padecen síndrome mielodisplásico asociado a trisomía 8 y además tienen manifestaciones de SB GI. Nos preguntamos si este grupo de pacientes estaría dentro de los pacientes sobre los que se deseaba hacer la recomendación. Al revisar los artículos comprobamos que los pacientes se comportaban de forma muy diferente al SB GI, ya que no mejoraban con anticuerpos monoclonales inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y solo mejoran al tratar el síndrome mielodisplásico (con trasplante de médula en muchos casos), por lo que consideramos estos casos fuera del alcance de este documento de recomendaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685">17</a>.AlemtuzumabExisten datos en la literatura de SB refractario tratado con éxito con alemtuzumab (anti-CD52); un estudio recoge 32 pacientes que alcanzan remisión parcial o completa en el 84% de los casos, con EA no desdeñables (un 27% de reacciones infusionales y un 25% de desarrollo de enfermedad tiroidea sintomática)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690">18</a>. Este fármaco no se ha tenido en cuenta a la hora de elaborar las recomendaciones, ya que en la publicación no diferencian los pacientes en función de sus manifestaciones clínicas, por lo que no podemos valorar la respuesta en los diferentes fenotipos del SB.Síndrome de Behçet pediátricoEn el planteamiento inicial de estas recomendaciones decidimos excluir la población infantojuvenil o menor de 18 años debido a la ausencia de estudios relevantes para su manejo general, y específicamente de los casos difíciles refractarios o recidivantes graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695">19</a>.Hay pequeñas pero relevantes diferencias entre jóvenes y adultos. En general, los pacientes pediátricos tardan más en desarrollar el fenotipo completo de la enfermedad. La afectación del tracto GI, los hallazgos neurológicos, las artralgias y los antecedentes familiares positivos son más comunes en niños, mientras que las lesiones genitales y vasculares son más frecuentes en pacientes adultos. Las recomendaciones terapéuticas son, hasta ahora, similares a las de los adultos. Aunque se considera que hay un mejor pronóstico, con una puntuación de gravedad y un índice de actividad más bajos en los niños, puede haber casos graves que se pueden beneficiar de las recomendaciones para adultos de este documento.Hasta ahora, el único conjunto de criterios recomendados para el SB pediátrico es el del grupo de estudio de la enfermedad de Behçet pediátrica (PEDBD)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700">20</a>.El test de patergia no está incluido y la aftosis oral no se considera un criterio obligatorio. Todas las categorías de síntomas tienen el mismo peso, debido al desconocimiento de sus respectivas frecuencias en la población pediátrica general.Aunque también se pueden utilizar los criterios aplicados en adultos, tanto los del ISG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705">21</a> como los ICBD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710">22</a>. Batu et al. informaron una sensibilidad y una especificidad del 52,9 y 100% para los criterios ISG, y del 73,5 y 97,7% para los criterios del PEDBD, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715">23</a>. Por otro lado, Ekinci et al. encontraron una sensibilidad y una especificidad del 87,5 y 100% para los criterios ISG, del 93,7 y 98,1% para los criterios ICBD, y del 93,7 y 96,2 para los criterios del PEDBD, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720">24</a>. Por último, ante un paciente con rasgos de PFAPA atípico, debemos tener en cuenta tanto el SB como, en pacientes con rasgos de SB en la infancia temprana, considerar la haploinsuficiencia A20<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725">25</a>.ResultadosSe formularon un total de 7 recomendaciones, divididas por fenotipo de la enfermedad (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>). Toda la información adicional sobre los apartados que se describen a continuación puede consultarse en el <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0125">material suplementario (Anexo I)</a>, donde se muestra el proceso seguido por el GE para llegar de la evidencia a las recomendaciones, incluyendo la evidencia en forma narrativa o tabulada y los juicios adoptados. Además, es posible consultar los algoritmos terapéuticos de cada manifestación abordada (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0125">Anexo III</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>Manifestaciones mucocutáneas y articularesEn pacientes con fenotipo mucocutáneo y/o articular refractario del síndrome de Behçet, ¿cuál es la eficacia y seguridad de los tratamientos farmacológicos sistémicos?En el SB, la afectación cutánea (foliculitis, pseudoeritema nudoso, pioderma gangrenoso, eritema multiforme o púrpura palpable) se puede observar hasta en 3 de cada 4 pacientes. Aunque menos frecuente (30-50%), puede existir afectación articular en forma de artralgias inflamatorias o mono/oligoartritis asimétrica y no erosiva de grandes articulaciones, con predominio en miembros inferiores. El tratamiento debe individualizarse en función de las manifestaciones clínicas predominantes, de la gravedad de las mismas y de las preferencias de cada paciente, con el objetivo de evitar el daño orgánico permanente. Las manifestaciones mucocutáneas y articulares no confieren un aumento en la mortalidad del SB, pero sí una gran morbilidad. En 2008, la EULAR elaboró las primeras recomendaciones para el manejo terapéutico de los pacientes con SB, actualizadas posteriormente en 2018<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0630">6,7</a>.Recomendación 1: En pacientes con SB con fenotipo mucocutáneo refractario o recidivante tras el tratamiento convencional, se recomienda el uso de apremilast (Recomendación fuerte a favor).Recomendación 1.1: Como alternativa, especialmente en los pacientes con afectación articular concomitante, se recomienda utilizar anticuerpos monoclonales inhibidores del TNF-α, preferentemente adalimumab o infliximab (Recomendación débil a favor).Recomendación 2: En aquellos pacientes con SB con fenotipo mucocutáneo y/o articular en los que exista respuesta insuficiente a apremilast y/o a los anticuerpos monoclonales inhibidores del TNF-α (adalimumab e infliximab), se contempla el uso de anticuerpos monoclonales dirigidos a la interleucina (IL) 12/23 (ustekinumab) o a la IL-17 (secukinumab) (Recomendación de BPC).Recomendación 2.1: Los fármacos dirigidos frente a la IL-1 (anakinra y canakinumab) se recomiendan como una alternativa en casos resistentes a las terapias mencionadas (Recomendación de BPC).Recomendación 3: En pacientes con SB con predominio de la afectación mucocutánea refractaria, no se recomienda el uso de tocilizumab con base en casos en los que su uso empeoró esta manifestación (Recomendación de BPC).Consideraciones clínicas relevantes:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025">•Consideraciones de implementación<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030">-Apremilast, a pesar de tratarse del fármaco con mejor evidencia para esta manifestación e incluir indicación para úlceras orales del SB en ficha técnica, no tiene precio de reembolso actualmente en España.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035">-En el caso de los tratamientos inhibidores del TNF-α, el GE considera que los EA no son tan frecuentes, pero sí pueden llegar a ser graves. No obstante, se pueden minimizar con protocolos de despistaje de infecciones crónicas y un programa de vacunación del paciente inmunodeprimido:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040">∘Previamente al inicio de fármacos inhibidores del TNF-α, y por extensión al resto de los biológicos, es muy importante el despistaje de tuberculosis con radiografía de tórax, prueba de la tuberculina y/o IGRA según el caso, así como serologías de lúes y virus de hepatitis B y C, y VIH.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045">∘Se debe valorar la vacunación previa para neumococo, hepatitis B, gripe estacional y herpes zóster, antes del inicio del tratamiento, sin que esto retrase su administración en casos graves.</li></ul></li></ul></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050">•Monitorización y evaluación<ul class="elsevierStyleList" id="lis0030"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055">-Se deben realizar analíticas periódicas y valorar posteriormente la posibilidad de optimización del tratamiento en caso de alcanzar mejoría o remisión, así como la monitorización estrecha de los potenciales EA, principalmente infecciones.</li></ul></li></ul>Los resultados positivos en el ECA RELIEF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730">26</a>, apoyados por estudios observacionales (EO) con balance de los resultados también a favor de su uso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0680">16,27–29</a>, y el hecho de que se trata del único fármaco aprobado con indicación en ficha técnica desde 2019 para el tratamiento de las aftas orales del SB, han llevado al GE a emitir una recomendación fuerte a favor del uso de apremilast como primera línea de tratamiento para la clínica mucocutánea refractaria. Además, se posiciona a los inhibidores del TNF-α como alternativa, preferentemente adalimumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0750">30–33</a> o infliximab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0760">32,34–36</a>, especialmente en pacientes con afectación articular concomitante. Es necesario resaltar la dificultad de implementación de apremilast en nuestro medio, ya que actualmente, pese a tener indicación para un dominio específico del SB, no tiene precio de reembolso en España. Asimismo, con base en la evidencia identificada en la RS, a la que se le determina una baja certeza, y al criterio del GE, se contemplan como alternativa terapéutica para el fenotipo mucocutáneo-articular otros fármacos biológicos como ustekinumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0785">37,38</a> y secukinumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0795">39,40</a>, y, en último lugar, anakinra<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0805">41–44</a> y canakinumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0825">45</a>. Las recomendaciones EULAR 2018 afirman que la inhibición de IL-17 no es eficaz en el dominio mucocutáneo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635">7</a>, al basarse en un ensayo clínico en uveítis que finalizó de forma precoz al no conseguir el objetivo primario. Sin embargo, la RS de la literatura en la que se sustentan estas recomendaciones identificó 2 EO posteriores a las recomendaciones EULAR que, a pesar de su baja calidad, inducen al GE a concluir que secukinumab podría ser una alternativa eficaz en el dominio mucocutáneo y articular sin afectación ocular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0795">39,40</a>.Las recomendaciones EULAR 2018 afirman que la inhibición de IL-6 (tocilizumab) no es eficaz en el dominio mucocutáneo, pudiendo incluso empeorar las lesiones, sobre todo las aftas orales y genitales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635">7</a>. Igualmente, el GE recomienda no utilizar tocilizumab en la afectación mucocutánea refractaria basándose en los pocos casos publicados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0830">46–48</a>.EULAR recomienda el uso de interferón alfa en casos seleccionados de afectación mucocutánea y artritis recurrente, pero debido a la antigüedad y baja calidad de los estudios, el alto porcentaje de EA y la gran variabilidad en posología y dosis empleadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0845">49–53</a>, así como la escasa experiencia en el uso de este fármaco en nuestro ámbito, el GE no establece ninguna recomendación al respecto, ya que existen otras alternativas terapéuticas más seguras y eficaces. Así mismo, la ausencia de evidencia sobre rituximab, limitada a un único caso identificado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0870">54</a>, y la escasa experiencia clínica, tampoco permiten establecer una recomendación sobre su uso en pacientes con fenotipo mucocutáneo y articular del SB refractario.Manifestaciones vascularesEn pacientes con fenotipo vascular refractario del síndrome de Behçet, ¿cuál es la eficacia y seguridad de los tratamientos farmacológicos sistémicos?La prevalencia de afectación vascular en personas con SB oscila entre un 8% (Japón) y un 62,3% (Marruecos). Las manifestaciones vasculares pueden suponer una complicación grave del SB, con una considerable morbimortalidad sobre todo en varones jóvenes. Se estima que entre el 18 y el 29% de los pacientes con SB presentan este tipo de manifestaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0875">55</a>, mientras otras estimaciones hablan de un 15-50%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0880">56</a>. El SB puede afectar a todo el árbol vascular, venas y arterias de todos los tamaños, provocando eventos vasculares recurrentes, principalmente trombosis venosa superficial y trombosis venosa profunda de miembros inferiores (TVP); pero también puede originar trombosis en localizaciones atípicas, como el seno venoso cerebral, las venas suprahepáticas (Budd-Chiari), trombos intracardiacos y trombosis arteriales.En este contexto, una comprensión más profunda de los riesgos derivados de las complicaciones cardiovasculares y tromboembólicas permitirá un mejor manejo, a largo plazo, de los pacientes con SB. Una de las principales dificultades para valorar la evidencia es la ausencia de ensayos clínicos y estudios que comparen los distintos fármacos. Aunque se han realizado varias RS, no hay unas directrices ni recomendaciones a este respecto.Recomendación 4: En pacientes con SB con fenotipo vascular refractario o recidivante tras el tratamiento convencional, se recomienda el uso de anticuerpos monoclonales inhibidores del TNF-α, preferentemente infliximab. Otra opción podría ser adalimumab (Recomendación fuerte a favor).Recomendación 4.1: También se valorará su utilización en pacientes con afectación vascular grave de inicio que precisen de un control rápido de la inflamación (Recomendación de BPC).Recomendación 4.2: En caso de ineficacia de los inhibidores del TNF-α, se recomienda tocilizumab como alternativa (Recomendación de BPC).Recomendación 5: En pacientes con SB con fenotipo vascular, con manifestaciones trombóticas, además del tratamiento inmunosupresor, se recomienda:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0035"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060">•En caso de enfermedad trombótica venosa, anticoagulación según las guías de práctica clínica generales del tratamiento del tromboembolismo venoso (Recomendación de BPC).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065">•En caso de trombosis en territorios arteriales, antiagregación según las guías de práctica clínica y consensos sobre el diagnóstico y tratamiento de eventos isquémicos agudos (Recomendación de BPC).</li></ul>Consideraciones clínicas relevantes:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0040"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070">•Consideraciones de implementación<ul class="elsevierStyleList" id="lis0045"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075">-En el caso de los tratamientos inhibidores del TNF-α, el GE considera que los EA no son tan frecuentes, pero sí pueden llegar a ser graves. No obstante, se pueden minimizar con protocolos de despistaje de infecciones crónicas y un programa de vacunación del paciente inmunodeprimido:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0050"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080">∘Previamente al inicio de fármacos inhibidores del TNF-α, y por extensión al resto de los biológicos, es muy importante el despistaje de tuberculosis con radiografía de tórax, prueba de la tuberculina y/o IGRA según el caso, así como serologías de lúes y virus de hepatitis B y C, y VIH.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085">∘Se debe valorar la vacunación previa para neumococo, hepatitis B, gripe estacional y herpes zóster, antes del inicio del tratamiento, sin que esto retrase su administración en casos graves.</li></ul></li></ul></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0090">•Monitorización y evaluación<ul class="elsevierStyleList" id="lis0060"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0095">-Se deben realizar analíticas periódicas y valorar posteriormente la posibilidad de optimización del tratamiento en caso de alcanzar mejoría o remisión, así como la monitorización estrecha de los potenciales EA, principalmente infecciones en la terapia biológica y eventos hemorrágicos en el tratamiento anticoagulante.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0100">-En el caso de los antagonistas de la vitamina K, se debe realizar la monitorización periódica del INR para ajuste de la dosis de anticoagulante necesaria para mantener el INR entre 2 y 3.</li></ul></li></ul>La búsqueda sistemática de la literatura no identificó ningún ECA. El manejo de las manifestaciones vasculares del SB varía según el área afectada, y la evidencia de las terapias se basa en EO. Por otro lado, no hay una definición clara de refractariedad en el SB vascular. En trombosis de repetición o refractarias, el GE ha emitido una recomendación fuerte a favor de utilizar inhibidores del TNF-α, preferentemente infliximab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0760">32,34,57–74</a>, aunque también puede emplearse adalimumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0760">32,66,67,75,76</a>, a pesar de la baja calidad de la evidencia identificada. La experiencia clínica de uso favorable y la situación de gravedad de estos pacientes, en muchos casos abocados a un potencial desenlace fatal, han llevado al GE a llegar a este acuerdo. Si existe fallo a los inhibidores del TNF-α, algunas series de casos parecen indicar que tocilizumab puede ser una alternativa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0985">77,78</a>. En las TVP de repetición la terapia inmunosupresora es crucial para prevenir recaídas y reducir el riesgo de complicarse con síndrome postrombótico (síntomas y signos de insuficiencia venosa crónica e incapacitante)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0995">79</a>. No hay consenso sobre la duración del tratamiento inhibidor del TNF-α tras alcanzar remisión clínica en SB y las recaídas pueden ocurrir en cualquier momento, lo que justifica un seguimiento estrecho, y parece prudente prolongar el tratamiento inhibidor del TNF-α, especialmente en pacientes con manifestaciones vasculares y neurológicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0980">76</a>. El GE, con base en su experiencia clínica y en estudios de baja calidad, ha considerado emitir una recomendación de BPC a favor del uso de los inhibidores del TNF-α en casos con afectación vascular grave de inicio, y otra a favor del uso de tocilizumab como tratamiento alternativo cuando se produzca ineficacia de estos.El tratamiento anticoagulante de las manifestaciones trombóticas del SB sigue siendo controvertido. Las recomendaciones EULAR 2018 no aconsejan anticoagulantes para prevenir recaídas de TVP; solo en casos refractarios y trombosis del seno cerebral. Tras realizar una RS al respecto y teniendo en cuenta la opinión de un hematólogo experto en coagulación, el GE consensúa anticoagular a largo plazo a pacientes con SB y trombosis venosas recurrentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1000">80</a>, mientras que se opta por antiagregar a los pacientes con trombosis en territorios arteriales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1005">81,82</a>. Las situaciones donde debemos añadir terapia anticoagulante al tratamiento inmunosupresor son TVP, Budd-Chiari, trombosis del seno venoso cerebral y trombosis intracardiaca, siempre tras despistaje de riesgo de sangrado (descartar aneurismas pulmonares asociados). La duración de la anticoagulación no está clara; tras un período inicial de 3-6 meses, debe ponderarse el riesgo trombótico y/o hemorrágico de forma individualizada y tener en cuenta que el SB puede considerarse factor de riesgo para prolongar la terapia de forma indefinida, al menos mientras la enfermedad esté activa. Las terapias de reperfusión (trombólisis mecánica o farmacológica) en casos graves de trombosis y la cirugía reparadora o embolización en aneurismas arteriales pueden ser necesarias y deben realizarse, siempre que sea posible, después de que la inflamación esté controlada con inmunosupresores para reducir las complicaciones postoperatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1015">83</a>.Manifestaciones neurológico-parenquimatosasEn pacientes con fenotipo neurológico-parenquimatoso refractario del síndrome de Behçet, ¿cuál es la eficacia y seguridad de los tratamientos farmacológicos sistémicos?La afectación del sistema nervioso en la enfermedad de Behçet oscila entre un 5,3 y un 10% de los pacientes en función de la serie<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1020">84</a>, y está habitualmente precedida por otras formas de la enfermedad. El sistema nervioso central es el lugar de afectación neurológica más frecuente. También se puede afectar el sistema nervioso periférico, habitualmente de forma subclínica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025">85</a>.Según la localización principal de las lesiones en el sistema nervioso central, se distinguen 2 patrones principales: el patrón parenquimatoso y el patrón vascular (no parenquimatoso). El tipo parenquimatoso es más prevalente, aparece en un 20-60% de los casos. Se caracteriza por lesiones inflamatorias de pequeño tamaño en el tronco del encéfalo, los hemisferios, los ganglios de la base, la médula espinal y las meninges. Estas lesiones pueden provocar síntomas por afectación cortical, piramidalismo o trastornos de conducta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1030">86</a>. Se han descrito clínica sensitiva, trastornos del movimiento y epilepsia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1035">87,88</a>. Su instauración aguda se asocia a una buena respuesta al tratamiento, pero su cronicidad puede provocar atrofia cerebral y predice una evolución más agresiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1045">89</a>. También puede verse afectada la médula espinal, bien por contigüidad de las lesiones o de forma aislada, lo que constituye un factor de mal pronóstico y cuya forma más frecuente es la mielitis transversa multifocal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1050">90</a>. El tratamiento de la afectación neurológica-parenquimatosa en el SB es prioritario para evitar secuelas neurológicas y cognitivas.Recomendación 6: En pacientes con SB con fenotipo neurológico-parenquimatoso refractario o recidivante tras el tratamiento convencional, se recomienda el uso de anticuerpos monoclonales inhibidores del TNF-α, preferentemente adalimumab o infliximab (Recomendación fuerte a favor).Recomendación 6.1: En caso de ineficacia de los inhibidores del TNF-α, el GE recomienda el uso de tocilizumab, a pesar de la escasa evidencia disponible. Otra opción terapéutica posible es rituximab (Recomendación de BPC).Consideraciones clínicas relevantes:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0065"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0105">•Consideraciones de implementación<ul class="elsevierStyleList" id="lis0070"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0110">-En el caso de los tratamientos inhibidores del TNF-α, el GE considera que los EA no son tan frecuentes, pero sí pueden llegar a ser graves. No obstante, se pueden minimizar con protocolos de despistaje de infecciones crónicas y un programa de vacunación del paciente inmunodeprimido:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0075"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0115">∘Previamente al inicio de fármacos inhibidores del TNF-α, y por extensión al resto de los biológicos, es muy importante el despistaje de tuberculosis con radiografía de tórax, prueba de la tuberculina y/o IGRA según el caso, así como serologías de lúes y virus de hepatitis B y C, y VIH.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0120">∘Se debe valorar la vacunación previa para neumococo, hepatitis B, gripe estacional y herpes zóster, antes del inicio del tratamiento, sin que esto retrase su administración en casos graves.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0125">∘Antes del inicio de rituximab y en su seguimiento, se deben determinar los niveles de inmunoglobulinas.</li></ul></li></ul></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0130">•Monitorización y evaluación<ul class="elsevierStyleList" id="lis0085"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0135">-Se deben realizar analíticas periódicas y valorar posteriormente la posibilidad de optimización del tratamiento en caso de alcanzar mejoría o remisión, así como la monitorización estrecha de los potenciales EA, principalmente infecciones.</li></ul></li></ul>EULAR 2018 recomienda fármacos inhibidores del TNF-α como primera línea en enfermedad grave o en pacientes refractarios, sin ofrecer alternativas terapéuticas. Por nuestra parte, con base en la escasa evidencia identificada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0940">68,91–95</a> y en la experiencia clínica del GE, se recomiendan los inhibidores del TNF-α en SB con fenotipo neurológico-parenquimatoso refractario, sin poder establecer prioridad a la hora de elegir entre ellos, ya que no se han identificado estudios que comparen el uso de diferentes inhibidores del TNF-α en la población de estudio, aunque existen más datos con adalimumab o infliximab. De manera diferencial y tras revisar la literatura existente, se recomienda el empleo de tocilizumab como segunda línea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1080">96–99</a>. Rituximab se contempla como última opción terapéutica, pese a los escasos pacientes descritos en la literatura y las diversas pautas de administración del fármaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1100">100–103</a>, no equivalentes a las empleadas en nuestro contexto sanitario. Por último, el GE considera que la escasa evidencia disponible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1075">95</a> y la poca experiencia en este grupo de pacientes sobre etanercept no permiten hacer una recomendación sobre su uso.El GE considera que todos los fármacos biológicos descritos, al no estar aprobados en ficha técnica para la condición de salud analizada y ser necesaria la autorización de la dirección del hospital para su uso, pueden presentar complicaciones a la hora de su implementación, que pueden variar en cada centro.Manifestaciones gastrointestinalesEn pacientes con fenotipo gastrointestinal refractario del síndrome de Behçet, ¿cuál es la eficacia y seguridad de los tratamientos farmacológicos sistémicos?La prevalencia de manifestaciones GI en el SB varía ampliamente según la distribución geográfica, oscilando entre el 3% (Turquía, India) y el 35-50% (Reino Unido y Japón). Desde un punto de vista patogénico, se han descrito 2 tipos de afectación: una vasculitis preferentemente de capilares y vénulas que conduce a la formación de úlceras por inflamación de la mucosa digestiva, y el compromiso vasculítico de las arterias mesentéricas que provoca un cuadro de isquemia intestinal (ángor o infarto intestinal)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1120">104</a>. La complicación más frecuente es la aparición de úlceras únicas o múltiples, típicamente en forma de volcán, que suelen localizarse en la región ileal o ileocecal (aunque también se han descrito en el esófago y el colon). Cursan con dolor abdominal y episodios de diarrea, a veces hemática, y pueden causar complicaciones agudas o crónicas (perforación, hemorragia masiva, obstrucción y desarrollo de fístulas). Por lo general, suelen presentarse entre 4,5 y 6 años después de la aparición de las úlceras orales.La aparición de manifestaciones GI en el SB se asocia a un peor pronóstico, con un incremento significativo de la morbimortalidad. Entre un 33 y un 62% de los pacientes no responden adecuadamente al tratamiento convencional con glucocorticoides sistémicos, mesalazina y azatioprina (también hay experiencia limitada con inhibidores de la calcineurina)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1125">105–107</a>. Además, entre los pacientes que responden a esta primera línea de tratamiento, un 25% recae a los 2 años, porcentaje que aumenta al 43-49% a los 5 años<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1125">105–107</a>.Con el tratamiento convencional, se estima que alrededor de un tercio de los pacientes con afectación GI acaban precisando cirugía debido a perforación, hemorragia masiva, obstrucción o desarrollo de fístulas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1140">108–110</a>. De ahí la necesidad de identificar tratamientos alternativos que sean eficaces en los casos refractarios o recidivantes.Recomendación 7: En pacientes con SB con afectación GI refractaria o recidivante tras el tratamiento convencional, se recomienda el uso de anticuerpos monoclonales inhibidores del TNF-α, preferentemente adalimumab o infliximab (Recomendación fuerte a favor).Recomendación 7.1: También se valorará su utilización en pacientes con afectación GI grave de inicio que precisen de un control rápido de la inflamación (Recomendación de BPC).Recomendación 7.2: En casos refractarios a los inhibidores del TNF-α, se recomienda valorar el uso de tofacitinib, individualizando la decisión (Recomendación de BPC).Consideraciones clínicas relevantes:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0090"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0140">•Consideraciones de implementación<ul class="elsevierStyleList" id="lis0095"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0145">-En el caso de los tratamientos inhibidores del TNF-α, el GE considera que los EA no son tan frecuentes, pero sí pueden llegar a ser graves. No obstante, se pueden minimizar con protocolos de despistaje de infecciones crónicas y un programa de vacunación del paciente inmunodeprimido:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0100"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0150">∘Previamente al inicio de fármacos inhibidores del TNF-α, y por extensión al resto de los biológicos, es muy importante el despistaje de tuberculosis con radiografía de tórax, prueba de la tuberculina y/o IGRA según el caso, así como serologías de lúes y virus de hepatitis B y C, y VIH.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0155">∘Se debe valorar la vacunación previa para neumococo, hepatitis B, gripe estacional y herpes zóster, antes del inicio del tratamiento, sin que esto retrase su administración en casos graves.</li></ul></li></ul></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0160">•Monitorización y evaluación<ul class="elsevierStyleList" id="lis0110"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0165">-Se deben realizar analíticas periódicas y valorar posteriormente la posibilidad de optimización del tratamiento en caso de alcanzar mejoría o remisión, así como la monitorización estrecha de los potenciales EA, principalmente infecciones.</li></ul></li></ul>Las recomendaciones EULAR en 2018<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635">7</a> y la Sociedad Japonesa de Gastroenterología en 2020<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1155">111</a> recomiendan el uso de inhibidores del TNF-α en pacientes con afectación GI refractaria o recidivante. Las recomendaciones EULAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635">7</a> también contemplan su uso como primer escalón terapéutico en casos graves de inicio que precisen un control rápido de la inflamación, ya que se ha observado mejoría clínica y endoscópica en un alto porcentaje de los casos. En el mismo sentido, el GE ha emitido una recomendación fuerte a favor de su uso en estos pacientes, basándose en la evidencia proveniente de un metaanálisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1160">112</a> y varios EO<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1165">113–115</a>, y en su experiencia clínica. En aquellos pacientes con un curso refractario o recidivante a pesar del tratamiento con inhibidores del TNF-α (adalimumab o infliximab), el GE recomienda el uso de tofacitinib, individualizando siempre la decisión. Aunque la evidencia es escasa, en la mayoría de los casos con SB intestinal refractario o recidivante publicados hasta la fecha se consigue una respuesta favorable, tanto clínica como endoscópica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1180">116-118</a>.En opinión del GE, es previsible que el tratamiento de rescate en los casos refractarios conlleve un ahorro sustancial de los recursos al conseguir un mejor control de la actividad de la enfermedad, evitando el desarrollo de complicaciones y la necesidad de cirugía debido a perforación, hemorragia masiva, obstrucción o fístulas, e ingresos hospitalarios. Además, actualmente se dispone de biosimilares de infliximab y adalimumab con un coste económico asumible. El GE considera que es probable que el tratamiento de las manifestaciones GI con inhibidores del TNF-α (adalimumab e infliximab) sea generalmente aceptada por los pacientes y los prescriptores, ya que se trata de fármacos con experiencia en su uso en otras enfermedades, con un perfil de seguridad aceptable y que generalmente se utilizan en pacientes con afectación refractaria y/o grave que precisan de un control rápido de la inflamación. En términos de factibilidad, la indicación de los fármacos biológicos (infliximab y adalimumab) y de tofacitinib está fuera de ficha técnica. Al ser necesaria la autorización de la dirección del hospital para su uso, puede haber trabas a la hora de la implementación de estas recomendaciones. El GE considera que la disponibilidad de unas recomendaciones como las presentes, avaladas por sociedades científicas, es un argumento de autoridad para justificar la solicitud.DiscusiónEl SB es una situación clínica compleja que se caracteriza por la presencia simultánea o secuencial de diferentes manifestaciones clínicas, con un curso crónico y recurrente-remitente. Inicialmente se describió como «complejo trisintomático» por la presencia de la tríada clínica característica de aftas orales, aftas genitales y uveítis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1195">119</a>, pero pueden aparecer también manifestaciones articulares, vasculares, neurológicas y/o GI.Existe un cuerpo creciente de literatura que respalda que, dentro del SB, se pueden identificar diferentes clústeres de pacientes que incluyen 4 fenotipos clínicos predominantes (mucocutáneo, articular, ocular y vascular), a los que se les puede sumar otros 2 fenotipos posibles (neurológico y GI)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1200">120</a>.Esta gran heterogeneidad clínica dificulta el manejo terapéutico del SB. La estrategia terapéutica podría adaptarse a las necesidades específicas del paciente, en función de fenotipos clínicos y de su gravedad, ya que con frecuencia encontramos casos de SB refractarios a las terapias convencionales con manifestaciones clínicas aisladas o solapamiento de diferentes formas de afectación.En 2018 se publicó la actualización de las recomendaciones de la EULAR de 2008 para el manejo de pacientes con SB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635">7</a>, basadas en datos de una revisión bibliográfica hasta el año 2016, por lo que se han quedado obsoletas. Además, estas recomendaciones no recogen la actitud terapéutica ante casos de SB complejos y refractarios, ni plantean líneas de tratamiento, como propusieron Bettiol et al. en 2019, teniendo en cuenta los diferentes fenotipos clínicos recientemente descritos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1205">121</a>.La ausencia de recomendaciones estandarizadas y homogéneas para el tratamiento de los pacientes con SB que no responden a la terapia inicial nos ha animado a revisar la evidencia científica existente. Ello se ha llevado a cabo aplicando una metodología estricta y validada de evaluación de la calidad de la evidencia y establecimiento de recomendaciones, con el fin de elaborar un documento actualizado y con aplicación en nuestro ámbito sanitario sobre cómo tratar a estos pacientes. Se han elaborado 7 recomendaciones que recogen el manejo de 4 fenotipos clínicos refractarios o recidivantes en el SB: 1) mucocutáneo-articular; 2) vascular; 3) neurológico-parenquimatoso, y 4) GI, e intentan establecer líneas de estrategia terapéutica.La afectación mucocutánea del SB es la más prevalente y se puede observar hasta en el 75% de los pacientes. Las manifestaciones articulares aparecen en el 30-50% de los casos y la artritis puede asociarse con lesiones acneiformes/papulopustulosas y una mayor frecuencia de entesopatía, según han demostrado estudios previos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1200">120</a>. La afectación mucocutánea y articular impacta de forma importante en la calidad de vida de los pacientes con SB. La aftosis oral y/o genital puede ser con frecuencia recidivante y refractaria a la terapia convencional, con un aumento significativo de la morbilidad.Las recomendaciones EULAR 2018 proponen una única recomendación para la clínica mucocutánea y otra para la afectación articular, sin especificar el manejo de casos refractarios ni priorizar el empleo de los diferentes fármacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635">7</a>. De manera diferencial, las recomendaciones de la SER se centran en los casos de SB refractarios.Las manifestaciones vasculares son la causa principal de morbimortalidad en SB, sobre todo en varones jóvenes. El SB puede afectar a todo el árbol vascular, venas y arterias, de todos los tamaños. La afectación arterial es rara (3-5%) y predominan los aneurismas arteriales (pulmonares, viscerales y periféricos).La presencia de trombosis venosa superficial y/o TVP en varones jóvenes de forma recidivante es característica. El trombo se adhiere con fuerza a la pared inflamada del vaso con una baja probabilidad de migrar, por lo que el desarrollo de embolia pulmonar es raro. La patogenia de la trombosis en el SB es especialmente relevante para dirigir el tratamiento específico, que se basa en la inmunosupresión más que en la anticoagulación, ya que la afectación vascular es inducida por una respuesta inflamatoria alterada a nivel local vascular que define un modelo natural de tromboinflamación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1210">122</a>.La afectación neurológica en el SB marca el pronóstico de la enfermedad. El sistema nervioso central es el lugar de afectación neurológica más frecuente, aunque también se puede afectar el sistema nervioso periférico. Tiene 2 formas de presentación: parenquimatosa en 3 de cada 4 casos y vascular neurológica. El tipo parenquimatoso se caracteriza por lesiones inflamatorias de pequeño tamaño en el tronco del encéfalo, los hemisferios, los ganglios de la base, la médula espinal y las meninges. Según la localización y la forma de instauración, las manifestaciones clínicas y el pronóstico pueden ser muy diversos. El tratamiento de la afectación neurológica-parenquimatosa en el SB es prioritario para evitar secuelas neurológicas y cognitivas.La aparición de manifestaciones GI en el SB se asocia a un peor pronóstico, con un incremento significativo de la morbimortalidad. El principal síntoma es el dolor abdominal y la complicación más frecuente es la aparición de úlceras intestinales únicas o múltiples de predominio en el área ileocecal. Entre un 33 y un 62% de los pacientes no responden adecuadamente al tratamiento convencional con glucocorticoides sistémicos, mesalazina y azatioprina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1125">105–107</a>. Las recaídas son frecuentes y, con el tratamiento convencional, se estima que alrededor de un tercio de los pacientes con afectación GI acaba precisando cirugía debido a perforación, hemorragia masiva, obstrucción o desarrollo de fístulas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1140">108–110</a>. De ahí la necesidad de identificar tratamientos alternativos que sean eficaces en los casos refractarios o recidivantes.La principal limitación de estas recomendaciones es la escasa evidencia disponible sobre el manejo del SB refractario y la falta de ECA de calidad, sobre todo en las manifestaciones que implican mayor mortalidad, como las vasculares, las neurológicas o las GI. Otra limitación que nos ha impedido ser más precisos es la ausencia de una definición clara en la literatura de SB «difícil de tratar» o «refractario», así como la dificultad para interpretar resultados de los estudios seleccionados al no existir puntos de corte universalmente aceptados o consensuados para los índices empleados, que impide definir adecuadamente los conceptos de baja actividad, alta actividad o refractariedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1215">123</a>. Además, la RS de la literatura ha puesto de manifiesto una gran variabilidad en los estudios analizados. Por todo ello, una parte importante de las recomendaciones emitidas se basan principalmente en la experiencia y el criterio del GE.En el <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0125">Anexo III del material suplementario</a> se proponen algoritmos de tratamiento para cada fenotipo clínico refractario de SB. Estos algoritmos se sustentan en la evidencia disponible actual y, al igual que las recomendaciones, deben ser considerados como una ayuda a la toma de decisiones de los clínicos directamente implicados en el cuidado de estos enfermos. El GE quiere destacar que en ningún caso los algoritmos y las recomendaciones deben ser considerados como normas restrictivas u obligatorias de uso, sino como recomendaciones de actuación.ConclusionesEl tratamiento de las manifestaciones clínicas más graves o refractarias del SB es un escenario clínico particularmente difícil y complejo, donde la escasa evidencia científica publicada no es sólida, sin que tampoco existan hasta la fecha recomendaciones consensuadas por sociedades científicas. Con el fin de dar respuesta a esta necesidad, presentamos el primer documento multidisciplinar de recomendaciones de la SER específicas para el abordaje terapéutico de estos pacientes en los escenarios más frecuentes en la práctica clínica.El GE que ha redactado estas recomendaciones tiene amplia experiencia en el uso de las diferentes terapias contempladas en este documento, así como en otras enfermedades reumatológicas complejas, y extrapola su experiencia para emitir estas recomendaciones en SB refractario valorando siempre el riesgo/beneficio. La importancia de estas recomendaciones reside en el esfuerzo de un grupo multidisciplinar por establecer la mejor estrategia terapéutica para pacientes con SB de difícil manejo, con el fin de reforzar las decisiones de los clínicos implicados y homogeneizar la atención y la aplicabilidad en nuestro ámbito sanitario.Agenda de investigaciónEl presente documento de recomendaciones está basado en una RS de la literatura, que ha ayudado a los autores a localizar áreas de evidencia científica donde el GE considera que se debe hacer un esfuerzo investigador en el futuro. Entre otros, se pueden mencionar los siguientes:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0115"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0170">•El GE considera fundamental el estudio de la eficacia de los diferentes fármacos biológicos en el tratamiento de las diferentes afectaciones del SB, para lo cual sería preciso llevar a cabo ensayos clínicos comparativos entre fármacos que evaluaran distintas poblaciones de pacientes.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0175">•Son necesarios estudios poblacionales en vida real con seguimiento prolongado que permitan conocer las dosis y la duración de las terapias biológicas y la anticoagulación, y los resultados en eficacia y seguridad en estos pacientes.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0180">•Son necesarias definiciones ampliamente consensuadas de remisión, mínima actividad y persistencia.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0185">•Son necesarias definiciones ampliamente consensuadas de respuesta terapéutica, completa, parcial y refractariedad.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0190">•Se necesita mayor conocimiento sobre factores de riesgo de desarrollo de manifestaciones graves y refractarias al tratamiento convencional, con el fin de identificar a estos pacientes y evitar el retraso de inicio de las terapias recomendadas en estos casos.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0195">•El GE considera necesaria la realización de un estudio controlado que avale la eficacia de los anti-TNFα en el tratamiento de las diferentes manifestaciones. Mientras tanto, se aconseja potenciar el desarrollo de un registro nacional sobre el uso de biológicos en el SB.</li></ul>AutoríaLos autores han hecho contribuciones sustanciales según: a) la concepción y el diseño del estudio y el análisis de los datos; el borrador del artículo o la revisión crítica del contenido intelectual, y la aprobación definitiva de la versión que se presenta, y b) la revisión de la evidencia y la elaboración del informe de revisión sistemática.FinanciaciónFundación Española de Reumatología.Conflicto de interesesJenaro Graña Gil ha recibido financiación de Lilly, Pfizer, Roche, Novartis, Amgen, Abbvie y Janssen para la asistencia a cursos/congresos y honorarios en concepto de ponencias, para la financiación de programas educativos o participación en investigación por parte de Lilly y Amgen, y en concepto de consultoría por Janssen.Clara Moriano Morales ha recibido financiación de Lilly, Pfizer, Roche, Theramex, Stada y Boehringer Ingelheim para la asistencia a cursos/congresos, honorarios en concepto de ponencias o consultoría de GSK, AstraZeneca, Lilly, Amgen y Grünenthal, y financiación en investigación de Roche.José Luis Martín Varillas ha recibido financiación de Lilly, Pfizer, Janssen, Nordic y UCB Pharma para la asistencia a cursos/congresos y honorarios en concepto de ponencias.Vanesa Calvo del Río ha recibido financiación de Lilly, Pfizer, MSD, Abbvie, UCB Pharma, Grünenthal y Celgene para la asistencia a cursos/congresos y honorarios en concepto de ponencias.Patricia Moya Alvarado ha recibido financiación de Pfizer, Roche y Novartis para la asistencia a cursos/congresos, honorarios en concepto de ponencias y para la financiación de programas educativos o cursos.Francisco Javier Narváez García ha recibido financiación de Roche, Bristol, Lilly, Abbvie, Pfizer, Boehringer, Sanofi, GSK, Gebro Pharma, Kern y Sobi para la asistencia a cursos/congresos u honorarios en concepto de ponencias, así como en concepto de consultoría.Gerard Espinosa ha recibido honorarios en concepto de ponencias de GSK, Boehringer, Otsuka y Gebro, de GSK por financiación en investigación, y de Otsuka, AstraZeneca y GSK en concepto de consultoría.Noé Brito García, José Mateo Arranz, Petra Díaz del Campo Fontecha, Mercedes Guerra Rodríguez y Manuela López Gómez han declarado la ausencia de conflicto de intereses.Félix Manuel Francisco Hernández, Raquel Dos Santos Sobrín, Jesús Maese Manzano, Julio Suárez Cuba, Mar Trujillo Martín y Juan Ignacio Martín Sánchez presentan ausencia de intereses en relación con su labor en este documento de recomendaciones." 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"2023-12-04" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1809324" "palabras" => array:13 [ 0 => "Enfermedad de Behçet" 1 => "Síndrome de Behçet" 2 => "Fenotipos" 3 => "Refractario" 4 => "Difícil de tratar" 5 => "Úlceras aftosas" 6 => "Vasculo-Behçet" 7 => "Trombosis" 8 => "Aneurisma" 9 => "Neuro-Behçet" 10 => "Neuro-Behçet parenquimatoso" 11 => "Entero-Behçet" 12 => "Behçet gastrointestinal" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1809323" "palabras" => array:13 [ 0 => "Behçet's disease" 1 => "Behçet's syndrome" 2 => "Phenotypes" 3 => "Refractory" 4 => "Difficult-to-treat" 5 => "Aphthous ulcers" 6 => "Vasculo-Behçet's" 7 => "Thrombosis" 8 => "Aneurysm" 9 => "Neuro-Behçet's" 10 => "Parenchymal neuro-Behçet's" 11 => "Entero-Behçet's" 12 => "Gastrointestinal Behçet's" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:3 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "ObjetivoElaborar recomendaciones multidisciplinares, basadas en la evidencia disponible y el consenso de expertos, para el manejo terapéutico de los pacientes con síndrome de Behçet refractario (difícil de tratar, resistente grave, recidivante grave) al tratamiento convencional. MétodosUn panel de expertos identificó preguntas clínicas de investigación relevantes para el objetivo del documento. Estas preguntas fueron reformuladas en formato PICO –paciente, intervención, comparación, outcome o desenlace–. A continuación, se realizaron revisiones sistemáticas; la evaluación de la calidad de la evidencia se realizó siguiendo la metodología del grupo internacional de trabajo Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation. Tras esto, el panel multidisciplinar formuló las recomendaciones. ResultadosSe seleccionaron 4 preguntas PICO relativas a la eficacia y seguridad de los tratamientos farmacológicos sistémicos en los pacientes con síndrome de Behçet con manifestaciones clínicas refractarias a terapia convencional, relacionadas con los fenotipos mucocutáneo y/o articular, vascular, neurológico-parenquimatoso y gastrointestinal. Se formularon un total de 7 recomendaciones estructuradas por pregunta, con base en la evidencia encontrada y el consenso de expertos. ConclusionesEl tratamiento de las manifestaciones clínicas más graves del síndrome de Behçet carece de evidencia científica sólida y no existen documentos de recomendaciones específicas para los pacientes con enfermedad refractaria a la terapia convencional. Con el fin de aportar una respuesta a esta necesidad, se presenta el primer documento de recomendaciones de la Sociedad Española de Reumatología específicas para el abordaje terapéutico de estos pacientes, que servirá de ayuda en la toma de decisiones clínica y la reducción de la variabilidad en la atención." "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Objetivo" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusiones" ] ] ] "en" => array:3 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "ObjectiveTo develop multidisciplinary recommendations based on available evidence and expert consensus for the therapeutic management of patients with refractory Behçet's syndrome (difficult to treat, severe resistant, severe relapse) to conventional treatment. MethodsA group of experts identified clinical research questions relevant to the objective of the document. These questions were reformulated in PICO format –patient, intervention, comparison and outcome–. Systematic reviews of the evidence were conducted; the quality of the evidence was evaluated following the methodology of the international working group Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation. After that, the multidisciplinary panel formulated the specific recommendations. ResultsFour PICO questions were selected regarding the efficacy and safety of systemic pharmacological treatments in patients with Behçet's syndrome with clinical manifestations refractory to conventional therapy related to mucocutaneous and/or articular, vascular, neurological parenchymal and gastrointestinal phenotypes. A total of 7 recommendations were made, structured by question, based on the identified evidence and expert consensus. ConclusionsThe treatment of most severe clinical manifestations of Behçet's syndrome lacks solid scientific evidence and, besides, there are no specific recommendation documents for patients with refractory disease. With the aim of providing a response to this need, here we present the first official recommendations of the Spanish Society of Rheumatology for the management of these patients. They are devised as a tool for assistance in clinical decision making, therapeutic homogenisation and to reduce variability in the care of these patients." "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Objective" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusions" ] ] ] ] "NotaPie" => array:2 [ 0 => array:3 [ "etiqueta" => "1" "nota" => "Grupo elaborador de las recomendaciones." "identificador" => "fn0005" ] 1 => array:3 [ "etiqueta" => "2" "nota" => "Grupo de revisores de la evidencia." "identificador" => "fn0010" ] ] "apendice" => array:1 [ 0 => array:1 [ "seccion" => array:1 [ 0 => array:4 [ "apendice" => "<elsevierMultimedia ident="upi0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="upi0010"></elsevierMultimedia>" "etiqueta" => "Anexo A" "titulo" => "Material adicional" "identificador" => "sec0130" ] ] ] ] "multimedia" => array:5 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "ECA: ensayo clínico aleatorizado; GRADE: Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation; RR: riesgo relativo." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Calidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diseño del estudio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Disminuir si<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Aumentar si<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">b</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alta⊕⊕⊕⊕ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ECA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Limitación en la calidad (diseño):Importante (−1)Muy importante (−2)Inconsistencia:importante (−1)Muy importante (−2)Evidencia directa:Importante (−1)Muy importante (−2)Imprecisión:Importante (−1)Muy importante (−2)Alta probabilidad de sesgo de publicación: (−1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Asociación:Evidencia científica de una fuerte asociación (RR>2 o <0,5 basado en estudios observacionales sin factores de confusión) (+1)Evidencia científica de una muy fuerte asociación (RR>5 o <0,2 basado en estudios sin posibilidad de sesgos) (+2)Gradiente dosis-respuesta (+1)Los posibles factores de confusión podrían haber reducido el efecto observado (+1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Moderada⊕⊕⊕⊖ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Baja ⊕⊕⊖⊖ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estudios observacionales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Muy baja ⊕⊖⊖⊖ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Otros tipos de diseño \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3511956.png" ] ] ] "notaPie" => array:2 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "a" "nota" => "En el caso de los ECA, se puede disminuir la calificación de la calidad de la evidencia científica." ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0010" "etiqueta" => "b" "nota" => "En el caso de los estudios observacionales, se puede aumentar la calificación de la calidad de la evidencia científica. Fuente: Atkins et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660">12</a>." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Clasificación de la calidad de la evidencia científica en el sistema GRADE" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "GRADE: Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation.Fuente: Atkins et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660">12</a>." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Recomendación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pacientes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Clínicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Gestores/planificadores \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fuerte \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">La mayoría de las personas estarían de acuerdo con la acción recomendada y únicamente una pequeña parte no lo estarían \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">La mayoría de los pacientes deberían recibir la intervención recomendada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">La recomendación puede ser adoptada como política sanitaria en la mayoría de las situaciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Débil o condicional \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">La mayoría de las personas estarían de acuerdo con la acción recomendada, pero un número importante no \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Reconoce que diferentes opciones serán apropiadas para diferentes pacientes y que el/la médico tiene que ayudar a cada paciente a llegar a la decisión más consistente con sus valores y preferencias \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Existe necesidad de un debate importante y la participación de los grupos de interés \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3511954.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Implicaciones de la fuerza de recomendación en el sistema GRADE" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "IGRA: ensayo de liberación de interferón gamma; INR: razón normalizada internacional; SER: Sociedad Europea de Reumatología; TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana." "tablatextoimagen" => array:4 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Recomendaciones síndrome de Behçet refractario</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Recomendaciones fenotipo mucocutáneo y articular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fuerza de la recomendación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Recomendación 1: En pacientes con síndrome de Behçet con fenotipo mucocutáneo refractario o recidivante tras el tratamiento convencional, se recomienda el uso de apremilastRecomendación 1.1: Como alternativa, especialmente en los pacientes con afectación articular concomitante, se recomienda utilizar anticuerpos monoclonales inhibidores del TNF-α, preferentemente adalimumab o infliximab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fuerte a favorDébil a favor \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Recomendación 2: En aquellos pacientes con síndrome de Behçet con fenotipo mucocutáneo y/o articular en los que exista respuesta insuficiente a apremilast y/o a los anticuerpos monoclonales inhibidores del TNF-α (adalimumab e infliximab), se contempla el uso de anticuerpos monoclonales dirigidos a la interleucina 12/23 (ustekinumab) o a la interleucina 17 (secukinumab)Recomendación 2.1: Los fármacos dirigidos frente a la interleucina 1 (anakinra y canakinumab) se aconsejan como una alternativa en casos resistentes a las terapias mencionadas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Buena práctica clínicaBuena práctica clínica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Recomendación 3: En pacientes con síndrome de Behçet con predominio de la afectación mucocutánea refractaria, no se recomienda el uso de tocilizumab con base en casos en los que su uso empeoró esta manifestación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Buena práctica clínica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Consideraciones clínicas relevantesConsideraciones de implementación- Apremilast, a pesar de tratarse del fármaco con mejor evidencia para esta manifestación e incluir indicación para úlceras orales del síndrome de Behçet en ficha técnica, no tiene precio de reembolso actualmente en España.- En el caso de los tratamientos inhibidores del TNF-α, el grupo elaborador considera que los efectos adversos no son tan frecuentes, pero sí pueden llegar a ser graves. No obstante, se pueden minimizar con protocolos de despistaje de infecciones crónicas y un programa de vacunación del paciente inmunodeprimido:• Previamente al inicio de fármacos inhibidores del TNF-α, y por extensión al resto de los biológicos, es muy importante realizar despistaje de tuberculosis con radiografía de tórax, prueba de la tuberculina y/o IGRA según el caso, así como serologías de lúes y virus de hepatitis B y C, y VIH• Se debe valorar la vacunación previa para neumococo, hepatitis B, gripe estacional y herpes zóster, antes del inicio del tratamiento, sin que esto retrase su administración en casos gravesMonitorización y evaluación- Se deben realizar analíticas periódicas y valorar posteriormente la posibilidad de optimización del tratamiento en caso de alcanzar mejoría o remisión, así como la monitorización estrecha de los potenciales efectos adversos, principalmente infecciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3511957.png" ] ] 1 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Recomendaciones fenotipo vascular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fuerza de la recomendación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Recomendación 4: En pacientes con síndrome de Behçet con fenotipo vascular refractario o recidivante tras el tratamiento convencional, se recomienda el uso de anticuerpos monoclonales inhibidores del TNF-α, preferentemente infliximab. Otra opción podría ser adalimumabRecomendación 4.1: También se valorará su utilización en pacientes con afectación vascular grave de inicio que precisen de un control rápido de la inflamaciónRecomendación 4.2: En caso de ineficacia de los inhibidores del TNF-α, se recomienda tocilizumab como alternativa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fuerte a favorBuena práctica clínica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Recomendación 5: En pacientes con síndrome de Behçet con fenotipo vascular, con manifestaciones trombóticas, además del tratamiento inmunosupresor se recomienda:• En caso de enfermedad trombótica venosa recurrente, anticoagulación según las guías de práctica clínica generales del tratamiento del tromboembolismo venoso• En caso de trombosis en territorios arteriales, antiagregación según las guías de práctica clínica y consensos sobre el diagnóstico y tratamiento de eventos isquémicos agudos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Buena práctica clínicaBuena práctica clínica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Consideraciones clínicas relevantesConsideraciones de implementación- En el caso de los tratamientos inhibidores del TNF-α, el grupo elaborador considera que los efectos adversos no son tan frecuentes, pero sí pueden llegar a ser graves. No obstante, se pueden minimizar con protocolos de despistaje de infecciones crónicas y un programa de vacunación del paciente inmunodeprimido:• Previamente al inicio de fármacos inhibidores del TNF-α, y por extensión al resto de los biológicos, es muy importante realizar el despistaje de tuberculosis con radiografía de tórax, prueba de la tuberculina y/o IGRA según el caso, así como serologías de lúes y virus de hepatitis B y C, y VIH• Se debe valorar la vacunación previa para neumococo, hepatitis B, gripe estacional y herpes zóster, antes del inicio del tratamiento, sin que esto retrase su administración en casos gravesMonitorización y evaluación- Se deben realizar analíticas periódicas y valorar posteriormente la posibilidad de optimización del tratamiento en caso de alcanzar mejoría o remisión, así como la monitorización estrecha de los potenciales efectos adversos, principalmente infecciones en la terapia biológica y eventos hemorrágicos en el tratamiento anticoagulante- En el caso de los antagonistas de la vitamina K, se debe realizar la monitorización periódica del INR para ajuste de la dosis de anticoagulante necesaria para mantener el INR entre 2 y 3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3511959.png" ] ] 2 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Recomendaciones fenotipo neurológico-parenquimatoso \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fuerza de la recomendación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Recomendación 6: En pacientes con síndrome de Behçet con fenotipo neurológico-parenquimatoso refractario o recidivante tras el tratamiento convencional, se recomienda el uso de anticuerpos monoclonales inhibidores del TNF-α, preferentemente adalimumab o infliximabRecomendación 6.1: En caso de ineficacia de los inhibidores del TNF-α, el grupo elaborador recomienda el uso de tocilizumab, a pesar de la escasa evidencia disponible. Otra opción terapéutica posible es rituximab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fuerte a favorBuena práctica clínica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Consideraciones clínicas relevantesConsideraciones de implementación- En el caso de los tratamientos inhibidores del TNF-α, el grupo elaborador considera que los efectos adversos no son tan frecuentes, pero sí pueden llegar a ser graves. No obstante, se pueden minimizar con protocolos de despistaje de infecciones crónicas y un programa de vacunación del paciente inmunodeprimido:• Previamente al inicio de fármacos inhibidores del TNF-α y por extensión al resto de los biológicos, es muy importante realizar despistaje de tuberculosis con radiografía de tórax, prueba de la tuberculina y/o IGRA según el caso, así como serologías de lúes y virus de hepatitis B y C, y VIH• Se debe valorar la vacunación previa para neumococo, hepatitis B, gripe estacional y herpes zóster, antes del inicio del tratamiento, sin que esto retrase su administración en casos graves• Antes del inicio de rituximab y en su seguimiento, se deben determinar los niveles de inmunoglobulinasMonitorización y evaluación- Se deben realizar analíticas periódicas y valorar posteriormente la posibilidad de optimización del tratamiento en caso de alcanzar mejoría o remisión, así como la monitorización estrecha de los potenciales efectos adversos, principalmente infecciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3511955.png" ] ] 3 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Recomendaciones fenotipo gastrointestinal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fuerza de la recomendación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Recomendación 7: En pacientes con síndrome de Behçet con afectación gastrointestinal refractaria o recidivante tras el tratamiento convencional, se recomienda el uso de anticuerpos monoclonales inhibidores del TNF-α, preferentemente adalimumab o infliximabRecomendación 7.1: También se valorará su utilización en pacientes con afectación gastrointestinal grave de inicio que precisen de un control rápido de la inflamaciónRecomendación 7.2: En casos refractarios a inhibidores del TNF-α, se recomienda valorar el uso de tofacitinib, individualizando la decisión \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fuerte a favorBuena práctica clínica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Consideraciones clínicas relevantesConsideraciones de implementación- En el caso de los tratamientos inhibidores del TNF-α, el grupo elaborador considera que los efectos adversos no son tan frecuentes, pero sí pueden llegar a ser graves. No obstante, se pueden minimizar con protocolos de despistaje de infecciones crónicas y un programa de vacunación del paciente inmunodeprimido:• Previamente al inicio de fármacos inhibidores del TNF-α, y por extensión al resto de los biológicos, es muy importante realizar despistaje de tuberculosis con radiografía de tórax, prueba de la tuberculina y/o IGRA según el caso, así como serologías de lúes y virus de hepatitis B y C, y VIH• Se debe valorar la vacunación previa para neumococo, hepatitis B, gripe estacional y herpes zóster, antes del inicio del tratamiento, sin que esto retrase su administración en casos gravesMonitorización y evaluación- Se deben realizar analíticas periódicas y valorar posteriormente la posibilidad de optimización del tratamiento en caso de alcanzar mejoría o remisión, así como la monitorización estrecha de los potenciales efectos adversos, principalmente infecciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3511958.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Recomendaciones SER sobre el tratamiento del síndrome de Behçet refractario" ] ] 3 => array:5 [ "identificador" => "upi0005" "tipo" => "MULTIMEDIAECOMPONENTE" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "Ecomponente" => array:2 [ "fichero" => "mmc1.doc" "ficheroTamanyo" => 853400 ] ] 4 => array:5 [ "identificador" => "upi0010" "tipo" => "MULTIMEDIAECOMPONENTE" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "Ecomponente" => array:2 [ "fichero" => "mmc2.doc" "ficheroTamanyo" => 169478 ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:123 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0605" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Criteria for Behçet's disease with reflections on all disease criteria" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Autoimmun." 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si bien puede afectar a venas y arterias de cualquier tama&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tiene un curso recurrente y remitente&#44; con alta morbilidad dependiente del &#243;rgano o sistema involucrado&#46; Puede cursar con &#250;lceras orales y genitales&#44; diferentes tipos de lesiones cut&#225;neas &#40;papulopustulosas&#44; lesiones similares al eritema nudoso&#44; vasculitis cut&#225;nea&#44; n&#243;dulos acneiformes y foliculitis&#41;&#44; artralgias o artritis&#44; afecci&#243;n ocular &#40;uve&#237;tis anterior&#44; posterior o panuve&#237;tis con vasculitis retiniana&#41;&#44; aneurismas arteriales&#44; trombosis en arterias y venas de cualquier calibre&#44; lesiones parenquimatosas encef&#225;licas&#44; trombosis de los senos cerebrales y afectaci&#243;n intestinal preferentemente en forma de &#250;lceras intestinales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Estas manifestaciones cl&#237;nicas se agrupan en agregados fenot&#237;picos &#40;cl&#250;steres&#41; diferenciales &#40;neuroocular&#44; mucocut&#225;neo-articular&#44; vascular e intestinal&#41; con bases etiopatog&#233;nicas variables que condicionan respuestas diferentes a los tratamientos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El abordaje terap&#233;utico del SB basado en la evidencia a&#250;n sigue teniendo muchas necesidades no cubiertas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2018 se public&#243; la actualizaci&#243;n de las recomendaciones elaboradas en 2008 por la Alianza Europea de Asociaciones de Reumatolog&#237;a &#40;EULAR&#41; para el tratamiento del SB<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#44; basadas en una revisi&#243;n bibliogr&#225;fica que llegaba hasta el a&#241;o 2016<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46; Este documento permite establecer un marco de tratamiento convencional basado en algunos ensayos cl&#237;nicos aleatorizados &#40;ECA&#41; &#40;uve&#237;tis&#44; lesiones mucocut&#225;neas&#44; artritis&#41; o en datos observacionales &#40;trombosis&#44; aneurismas&#44; lesiones neurol&#243;gicas e intestinales&#41;&#44; y establece algunas recomendaciones para casos refractarios o recidivantes con mala respuesta al tratamiento inicial&#46; Estos pacientes pueden causar alta morbimortalidad y no disponemos de recomendaciones consensuadas para su manejo&#46; Adem&#225;s&#44; los esfuerzos del grupo OMERACT por definir &#225;reas de intervenci&#243;n y mejora parecen insuficientes para su aplicaci&#243;n en los pacientes refractarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Recientemente&#44; OMERACT ha propuesto un conjunto de dominios a evaluar en los ensayos cl&#237;nicos&#44; pero no ha definido hasta ahora los niveles de respuesta terap&#233;utica&#44; la refractariedad ni las herramientas para evaluarlas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; El Core Set consta de 5 dominios obligatorios que deben evaluarse en todos los ensayos del SB&#46; Estos dominios son la actividad general de la enfermedad&#44; la afectaci&#243;n de nuevos &#243;rganos&#44; la calidad de vida&#44; los eventos adversos &#40;EA&#41; y la mortalidad&#46; Adem&#225;s de estos&#44; hay subdominios obligatorios que deben evaluarse en ensayos para un &#243;rgano espec&#237;fico y otros subdominios importantes pero opcionales que podr&#237;an evaluarse de acuerdo con el prop&#243;sito del ensayo&#46; Finalmente&#44; hay dominios y subdominios en la agenda de investigaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con base en lo anterior&#44; y con el fin de dar respuesta a esta necesidad asistencial&#44; se ha elaborado este documento de recomendaciones espec&#237;ficas para el abordaje de los fenotipos cl&#237;nicos m&#225;s frecuentes del SB refractario o recidivante &#40;mucocut&#225;neo-articular&#44; vascular&#44; neurol&#243;gico parenquimatoso e intestinal&#41;&#44; con el fin de ayudar en la toma de decisiones a los cl&#237;nicos directamente implicados en su manejo&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">M&#233;todos</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el desarrollo de estas recomendaciones se ha utilizado una s&#237;ntesis de la evidencia cient&#237;fica y t&#233;cnicas de consenso que recogen el acuerdo de expertos con base en la evidencia disponible y en su experiencia cl&#237;nica&#46; El proceso para el desarrollo de las recomendaciones ha sido el siguiente&#58;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Creaci&#243;n del grupo de trabajo</span>&#46; Se constituy&#243; un grupo de trabajo multidisciplinar formado por 6 reumat&#243;logos miembros de la Sociedad Europea de Reumatolog&#237;a &#40;SER&#41;&#44; una paciente&#44; un internista y un hemat&#243;logo&#46; La coordinaci&#243;n de los aspectos cl&#237;nicos y metodol&#243;gicos se realiz&#243;&#44; respectivamente&#44; por 2 reumat&#243;logos como investigadores principales y un especialista en metodolog&#237;a&#44; t&#233;cnico de la Unidad de Investigaci&#243;n de la SER&#46; El conjunto form&#243; el grupo elaborador de las recomendaciones &#40;GE&#41;&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Identificaci&#243;n de las &#225;reas claves</span>&#46; El GE estableci&#243; el alcance y contenido del documento&#46; Se identificaron las preguntas cl&#237;nicas de investigaci&#243;n que podr&#237;an tener m&#225;s impacto para ofrecer en la pr&#225;ctica cl&#237;nica sobre el manejo del SB refractario&#46; Estas preguntas se formularon en formato PICO&#58; Paciente&#44; Intervenci&#243;n&#44; Comparaci&#243;n&#44; &#171;Outcome&#187; o resultado&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">B&#250;squeda bibliogr&#225;fica</span>&#46; Se realiz&#243; una b&#250;squeda bibliogr&#225;fica de la evidencia cient&#237;fica en las bases de datos PubMed &#40;MEDLINE&#41;&#44; EMBASE &#40;Elsevier&#41; y Cochrane Library &#40;Wiley Online&#41; hasta enero de 2022&#46; El proceso se complet&#243; con una b&#250;squeda manual en las referencias de los estudios identificados&#44; as&#237; como otras referencias que los revisores y expertos consideraron de inter&#233;s&#46; Se consideraron art&#237;culos completos publicados en revistas cient&#237;ficas indexadas&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">An&#225;lisis y s&#237;ntesis de la evidencia cient&#237;fica</span>&#46; Se llevaron a cabo las revisiones sistem&#225;ticas &#40;RS&#41; de la evidencia cient&#237;fica disponible&#46; La evaluaci&#243;n de la calidad o certeza de la evidencia se realiz&#243; siguiendo la metodolog&#237;a del grupo internacional de trabajo <span class="elsevierStyleItalic">Grading of Recommendations&#44; Assessment&#44; Development&#44; and Evaluation</span> &#40;GRADE&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Para la determinaci&#243;n de la calidad de la evidencia&#44; adem&#225;s del dise&#241;o y la calidad metodol&#243;gica de los estudios individuales&#44; el sistema GRADE implica la evaluaci&#243;n de otros factores que influyen en la confianza en las estimaciones de los estudios&#44; como la consistencia de los resultados entre los estudios&#44; el car&#225;cter directo&#47;indirecto de la evidencia &#40;comparaci&#243;n indirecta de las intervenciones de inter&#233;s y&#47;o diferencias en la poblaci&#243;n&#44; la intervenci&#243;n&#44; el comparador y&#47;o los resultados de inter&#233;s con respecto a los objetivos de este informe&#41;&#44; la precisi&#243;n de las estimaciones y el sesgo de publicaci&#243;n&#46; Como muestra la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#44; considerando una combinaci&#243;n de estos componentes&#44; la calidad de la evidencia para cada desenlace cr&#237;tico o importante fue clasificada y definida como alta &#8853;&#8853;&#8853;&#8853; &#40;muy poco probable que nuevos estudios cambien la estimaci&#243;n&#41;&#44; moderada&#8853;&#8853;&#8853;&#8854; &#40;es probable que nuevos estudios cambien la confianza que tenemos en el resultado&#41;&#44; baja &#8853;&#8853;&#8854;&#8854; &#40;es muy probable que nuevos estudios tengan impacto en la confianza que tenemos en el resultado y puedan modificarlo&#41; y muy baja &#8853;&#8854;&#8854;&#8854; &#40;cualquier resultado estimado es muy dudoso&#41;&#46; Los desenlaces considerados en cada pregunta y su importancia pueden consultarse en el <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0125">material suplementario &#40;Anexo I&#41;</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Formulaci&#243;n de recomendaciones</span>&#46; Finalizada la lectura cr&#237;tica y s&#237;ntesis&#44; el GE procedi&#243; a la formulaci&#243;n de recomendaciones espec&#237;ficas basadas en la evidencia cient&#237;fica&#46; Esta formulaci&#243;n se ha basado en la &#171;evaluaci&#243;n formal&#187; o &#171;juicio razonado&#187;&#44; resumiendo previamente la evidencia para cada una de las preguntas cl&#237;nicas y teniendo en cuenta la calidad o certeza de la evidencia cient&#237;fica identificada&#44; los valores y preferencias de los pacientes&#44; el balance entre efectos deseables e indeseables de las intervenciones y aspectos como la equidad&#44; la aceptabilidad y la factibilidad de la implementaci&#243;n de las mismas&#44; siguiendo la metodolog&#237;a GRADE&#46; Para ello&#44; se utilizaron marcos de trabajo que asisten en el proceso de pasar de la evidencia a las recomendaciones <span class="elsevierStyleItalic">&#40;evidence to decision&#41;&#46;</span> Al finalizar este proceso&#44; se determin&#243; la fuerza &#40;d&#233;bil o fuerte&#41; y direcci&#243;n &#40;a favor o en contra&#41; de las recomendaciones&#44; con diferentes implicaciones para los diferentes usuarios de las mismas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; en ocasiones el GE consider&#243; que exist&#237;an algunos aspectos importantes sobre los que era necesario hacer &#233;nfasis&#44; pero para los cuales no se contaba con evidencia cient&#237;fica de calidad&#46; Estos casos est&#225;n relacionados con aspectos del tratamiento considerados buena pr&#225;ctica cl&#237;nica que habitualmente no se cuestionar&#237;an&#46; Estos aspectos se valoraron como puntos o recomendaciones de buena pr&#225;ctica cl&#237;nica &#40;BPC&#41;&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Revisi&#243;n externa y exposici&#243;n p&#250;blica</span>&#46; Un borrador del documento final fue enviado a profesionales seleccionados por su conocimiento sobre el SB para que realizaran una revisi&#243;n externa independiente&#44; con el objetivo de aumentar la validez externa del documento y asegurar la exactitud de las recomendaciones&#46; Posteriormente&#44; el documento fue sometido a un per&#237;odo de exposici&#243;n p&#250;blica por parte de socios miembros de la SER y de distintos grupos de inter&#233;s &#40;otras sociedades cient&#237;ficas&#44; industria&#44; etc&#46;&#41;&#44; con objeto de recoger su valoraci&#243;n y argumentaci&#243;n cient&#237;fica de la metodolog&#237;a o las recomendaciones&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Preguntas cl&#237;nicas de investigaci&#243;n</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las recomendaciones abordan 4 preguntas cl&#237;nicas&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con fenotipo mucocut&#225;neo y&#47;o articular refractario del s&#237;ndrome de Beh&#231;et&#44; &#191;cu&#225;l es la eficacia y seguridad de los tratamientos farmacol&#243;gicos sist&#233;micos&#63;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con fenotipo vascular refractario del s&#237;ndrome de Beh&#231;et&#44; &#191;cu&#225;l es la eficacia y seguridad de los tratamientos farmacol&#243;gicos sist&#233;micos&#63;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con fenotipo neurol&#243;gico-parenquimatoso refractario del s&#237;ndrome de Beh&#231;et&#44; &#191;cu&#225;l es la eficacia y seguridad de los tratamientos farmacol&#243;gicos sist&#233;micos&#63;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con fenotipo gastrointestinal &#40;GI&#41; refractario del s&#237;ndrome de Beh&#231;et&#44; &#191;cu&#225;l es la eficacia y seguridad de los tratamientos farmacol&#243;gicos sist&#233;micos&#63;</p></li></ul></p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0125">Anexo I del material suplementario</a>&#44; al inicio del apartado de cada pregunta&#44; se puede consultar la reformulaci&#243;n de las preguntas en formato PICO&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Consideraciones previas</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La poblaci&#243;n objetivo de estas recomendaciones son aquellos pacientes con manifestaciones graves dif&#237;ciles de tratar que se correspondan con alguno de los fenotipos cl&#237;nicos propuestos en la literatura reciente&#46; Definimos de forma amplia los casos dif&#237;ciles de tratar como refractarios &#40;del lat&#237;n <span class="elsevierStyleItalic">refractarius&#58;</span> obstinado&#44; pertinaz&#41;&#44; es decir&#44; con actividad persistente a pesar del tratamiento convencional&#46; Incluimos dentro de esta definici&#243;n los casos recidivantes&#44; con manifestaciones graves recurrentes a pesar del tratamiento convencional&#46; Tras la revisi&#243;n de la literatura&#44; decidimos que deb&#237;amos considerar tambi&#233;n como dif&#237;ciles de tratar aquellos pacientes con manifestaciones especialmente graves de inicio&#44; en los que los resultados esperables con las terapias convencionales no son satisfactorios&#46;</p><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Manifestaciones oculares</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las manifestaciones oculares del SB se consideran parte del fenotipo &#40;cl&#250;ster&#41; neuroocular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Seg&#250;n la definici&#243;n cl&#225;sica&#44; las uve&#237;tis pueden clasificarse por su lateralidad &#40;unilateral o bilateral&#41; y por su patr&#243;n de afectaci&#243;n &#40;anterior&#44; intermedia&#44; posterior y panuve&#237;tis&#41;&#46; El patr&#243;n de afectaci&#243;n m&#225;s frecuente en los pacientes con SB es la panuve&#237;tis bilateral que suele presentar un curso recurrente&#46; Aunque la uve&#237;tis anterior se describe cl&#225;sicamente como uve&#237;tis hipopi&#243;nica&#44; la mayor&#237;a de los casos no tienen exudado purulento en c&#225;mara anterior&#46; Tambi&#233;n se pueden observar infiltrados retinianos focales recurrentes &#40;&#171;manchas blancas&#187;&#41; y papilitis que pueden provocar p&#233;rdida visual progresiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; La vasculitis retiniana oclusiva es la manifestaci&#243;n ocular m&#225;s grave en el SB debido a la afectaci&#243;n isqu&#233;mica de la m&#225;cula que puede establecer una ceguera permanente&#46; El grupo <span class="elsevierStyleItalic">Standardization of Uveitis Nomenclature</span> public&#243; sus criterios de clasificaci&#243;n de la uve&#237;tis del SB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; un grupo de reumat&#243;logos y oftalm&#243;logos coordinados por la Unidad de Investigaci&#243;n de la SER ha elaborado un documento de recomendaciones para el tratamiento de las uve&#237;tis no infecciosas&#44; no neopl&#225;sicas y no asociadas a enfermedad desmielinizante&#46; Por ello&#44; en lo referente al tratamiento de la afectaci&#243;n ocular de los pacientes con SB&#44; aconsejamos consultar dicho documento&#44; cuyas recomendaciones para los pacientes refractarios se detallan en el <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0125">material suplementario &#40;Anexo II&#41;</a> y pueden consultarse en la web de la SER&#58; <a href="https://www.ser.es/wp-content/uploads/2022/11/Recomendaciones-SER-sobre-Tratamiento-de-la-Uve%C3%ADtis_DEF.pdf">https&#58;&#47;&#47;www&#46;ser&#46;es&#47;wp-content&#47;uploads&#47;2022&#47;11&#47;Recomendaciones-SER-sobre-Tratamiento-de-la-Uve&#37;C3&#37;ADtis&#95;DEF&#46;pdf</a></p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Vedolizumab y apremilast en SB gastrointestinal</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para responder a la pregunta sobre SB ent&#233;rico no se incluy&#243; ni el vedolizumab ni el apremilast en los medicamentos a revisar&#46; Sin embargo&#44; la b&#250;squeda identific&#243; 2 referencias de inter&#233;s&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Arbrile et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> publicaron el caso de una paciente de 49 a&#241;os con eritema nudoso&#44; aftas orogenitales y afectaci&#243;n intestinal activa a pesar del tratamiento previo con azatioprina y varios biol&#243;gicos &#40;adalimumab&#44; infliximab&#44; golimumab y certolizumab&#41;&#44; que respondi&#243; a vedolizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Este se administr&#243; por v&#237;a intravenosa a dosis de 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg a las 0&#44; 2 y 6 semanas&#44; y posteriormente cada 4 semanas&#46; Tras la segunda dosis&#44; la paciente present&#243; una marcada mejor&#237;a de la cl&#237;nica intestinal&#44; cut&#225;nea y articular&#44; consigui&#233;ndose la remisi&#243;n cl&#237;nica a los 6 meses de tratamiento&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En una serie multic&#233;ntrica de 51 casos de SB tratados con apremilast en Espa&#241;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> se describe una respuesta cl&#237;nica favorable en 2 pacientes con ile&#237;tis&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">S&#237;ndrome mielodispl&#225;sico asociado a trisom&#237;a 8</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la revisi&#243;n de la literatura de la pregunta de pacientes con SB GI&#44; hemos encontrado una serie de estudios de caso aislado en pacientes que de base padecen s&#237;ndrome mielodispl&#225;sico asociado a trisom&#237;a 8 y adem&#225;s tienen manifestaciones de SB GI&#46; Nos preguntamos si este grupo de pacientes estar&#237;a dentro de los pacientes sobre los que se deseaba hacer la recomendaci&#243;n&#46; Al revisar los art&#237;culos comprobamos que los pacientes se comportaban de forma muy diferente al SB GI&#44; ya que no mejoraban con anticuerpos monoclonales inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa &#40;TNF-&#945;&#41; y solo mejoran al tratar el s&#237;ndrome mielodispl&#225;sico &#40;con trasplante de m&#233;dula en muchos casos&#41;&#44; por lo que consideramos estos casos fuera del alcance de este documento de recomendaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Alemtuzumab</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen datos en la literatura de SB refractario tratado con &#233;xito con alemtuzumab &#40;anti-CD52&#41;&#59; un estudio recoge 32 pacientes que alcanzan remisi&#243;n parcial o completa en el 84&#37; de los casos&#44; con EA no desde&#241;ables &#40;un 27&#37; de reacciones infusionales y un 25&#37; de desarrollo de enfermedad tiroidea sintom&#225;tica&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Este f&#225;rmaco no se ha tenido en cuenta a la hora de elaborar las recomendaciones&#44; ya que en la publicaci&#243;n no diferencian los pacientes en funci&#243;n de sus manifestaciones cl&#237;nicas&#44; por lo que no podemos valorar la respuesta en los diferentes fenotipos del SB&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">S&#237;ndrome de Beh&#231;et pedi&#225;trico</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el planteamiento inicial de estas recomendaciones decidimos excluir la poblaci&#243;n infantojuvenil o menor de 18 a&#241;os debido a la ausencia de estudios relevantes para su manejo general&#44; y espec&#237;ficamente de los casos dif&#237;ciles refractarios o recidivantes graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay peque&#241;as pero relevantes diferencias entre j&#243;venes y adultos&#46; En general&#44; los pacientes pedi&#225;tricos tardan m&#225;s en desarrollar el fenotipo completo de la enfermedad&#46; La afectaci&#243;n del tracto GI&#44; los hallazgos neurol&#243;gicos&#44; las artralgias y los antecedentes familiares positivos son m&#225;s comunes en ni&#241;os&#44; mientras que las lesiones genitales y vasculares son m&#225;s frecuentes en pacientes adultos&#46; Las recomendaciones terap&#233;uticas son&#44; hasta ahora&#44; similares a las de los adultos&#46; Aunque se considera que hay un mejor pron&#243;stico&#44; con una puntuaci&#243;n de gravedad y un &#237;ndice de actividad m&#225;s bajos en los ni&#241;os&#44; puede haber casos graves que se pueden beneficiar de las recomendaciones para adultos de este documento&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta ahora&#44; el &#250;nico conjunto de criterios recomendados para el SB pedi&#225;trico es el del grupo de estudio de la enfermedad de Beh&#231;et pedi&#225;trica &#40;PEDBD&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El test de patergia no est&#225; incluido y la aftosis oral no se considera un criterio obligatorio&#46; Todas las categor&#237;as de s&#237;ntomas tienen el mismo peso&#44; debido al desconocimiento de sus respectivas frecuencias en la poblaci&#243;n pedi&#225;trica general&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque tambi&#233;n se pueden utilizar los criterios aplicados en adultos&#44; tanto los del ISG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> como los ICBD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Batu et al&#46; informaron una sensibilidad y una especificidad del 52&#44;9 y 100&#37; para los criterios ISG&#44; y del 73&#44;5 y 97&#44;7&#37; para los criterios del PEDBD&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Por otro lado&#44; Ekinci et al&#46; encontraron una sensibilidad y una especificidad del 87&#44;5 y 100&#37; para los criterios ISG&#44; del 93&#44;7 y 98&#44;1&#37; para los criterios ICBD&#44; y del 93&#44;7 y 96&#44;2 para los criterios del PEDBD&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Por &#250;ltimo&#44; ante un paciente con rasgos de PFAPA at&#237;pico&#44; debemos tener en cuenta tanto el SB como&#44; en pacientes con rasgos de SB en la infancia temprana&#44; considerar la haploinsuficiencia A20<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p></span></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Resultados</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se formularon un total de 7 recomendaciones&#44; divididas por fenotipo de la enfermedad &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46; Toda la informaci&#243;n adicional sobre los apartados que se describen a continuaci&#243;n puede consultarse en el <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0125">material suplementario &#40;Anexo I&#41;</a>&#44; donde se muestra el proceso seguido por el GE para llegar de la evidencia a las recomendaciones&#44; incluyendo la evidencia en forma narrativa o tabulada y los juicios adoptados&#46; Adem&#225;s&#44; es posible consultar los <span class="elsevierStyleItalic">algoritmos terap&#233;uticos</span> de cada manifestaci&#243;n abordada &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0125">Anexo III</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Manifestaciones mucocut&#225;neas y articulares</span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">En pacientes con fenotipo mucocut&#225;neo y&#47;o articular refractario del s&#237;ndrome de Beh&#231;et&#44; &#191;cu&#225;l es la eficacia y seguridad de los tratamientos farmacol&#243;gicos sist&#233;micos&#63;</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el SB&#44; la afectaci&#243;n cut&#225;nea &#40;foliculitis&#44; pseudoeritema nudoso&#44; pioderma gangrenoso&#44; eritema multiforme o p&#250;rpura palpable&#41; se puede observar hasta en 3 de cada 4 pacientes&#46; Aunque menos frecuente &#40;30-50&#37;&#41;&#44; puede existir afectaci&#243;n articular en forma de artralgias inflamatorias o mono&#47;oligoartritis asim&#233;trica y no erosiva de grandes articulaciones&#44; con predominio en miembros inferiores&#46; El tratamiento debe individualizarse en funci&#243;n de las manifestaciones cl&#237;nicas predominantes&#44; de la gravedad de las mismas y de las preferencias de cada paciente&#44; con el objetivo de evitar el da&#241;o org&#225;nico permanente&#46; Las manifestaciones mucocut&#225;neas y articulares no confieren un aumento en la mortalidad del SB&#44; pero s&#237; una gran morbilidad&#46; En 2008&#44; la EULAR elabor&#243; las primeras recomendaciones para el manejo terap&#233;utico de los pacientes con SB&#44; actualizadas posteriormente en 2018<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 1&#58;</span> En pacientes con SB con fenotipo mucocut&#225;neo refractario o recidivante tras el tratamiento convencional&#44; se recomienda el uso de apremilast &#40;Recomendaci&#243;n fuerte a favor&#41;&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 1&#46;1&#58;</span> Como alternativa&#44; especialmente en los pacientes con afectaci&#243;n articular concomitante&#44; se recomienda utilizar anticuerpos monoclonales inhibidores del TNF-&#945;<span class="elsevierStyleBold">&#44;</span> preferentemente adalimumab o infliximab &#40;Recomendaci&#243;n d&#233;bil a favor&#41;&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 2&#58;</span> En aquellos pacientes con SB con fenotipo mucocut&#225;neo y&#47;o articular en los que exista respuesta insuficiente a apremilast y&#47;o a los anticuerpos monoclonales inhibidores del TNF-&#945; &#40;adalimumab e infliximab&#41;&#44; se contempla el uso de anticuerpos monoclonales dirigidos a la interleucina &#40;IL&#41; 12&#47;23 &#40;ustekinumab&#41; o a la IL-17 &#40;secukinumab&#41; &#40;Recomendaci&#243;n de BPC&#41;&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 2&#46;1&#58;</span> Los f&#225;rmacos dirigidos frente a la IL-1 &#40;anakinra y canakinumab&#41; se recomiendan como una alternativa en casos resistentes a las terapias mencionadas &#40;Recomendaci&#243;n de BPC&#41;&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 3&#58;</span> En pacientes con SB con predominio de la afectaci&#243;n mucocut&#225;nea refractaria&#44; no se recomienda el uso de tocilizumab con base en casos en los que su uso empeor&#243; esta manifestaci&#243;n &#40;Recomendaci&#243;n de BPC&#41;&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Consideraciones cl&#237;nicas relevantes&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Consideraciones de implementaci&#243;n<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Apremilast&#44; a pesar de tratarse del f&#225;rmaco con mejor evidencia para esta manifestaci&#243;n e incluir indicaci&#243;n para &#250;lceras orales del SB en ficha t&#233;cnica&#44; no tiene precio de reembolso actualmente en Espa&#241;a&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de los tratamientos inhibidores del TNF-&#945;&#44; el GE considera que los EA no son tan frecuentes&#44; pero s&#237; pueden llegar a ser graves&#46; No obstante&#44; se pueden minimizar con protocolos de despistaje de infecciones cr&#243;nicas y un programa de vacunaci&#243;n del paciente inmunodeprimido&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">&#8728;</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Previamente al inicio de f&#225;rmacos inhibidores del TNF-&#945;&#44; y por extensi&#243;n al resto de los biol&#243;gicos&#44; es muy importante el despistaje de tuberculosis con radiograf&#237;a de t&#243;rax&#44; prueba de la tuberculina y&#47;o IGRA seg&#250;n el caso&#44; as&#237; como serolog&#237;as de l&#250;es y virus de hepatitis B y C&#44; y VIH&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">&#8728;</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe valorar la vacunaci&#243;n previa para neumococo&#44; hepatitis B&#44; gripe estacional y herpes z&#243;ster&#44; antes del inicio del tratamiento&#44; sin que esto retrase su administraci&#243;n en casos graves&#46;</p></li></ul></p></li></ul></p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Monitorizaci&#243;n y evaluaci&#243;n<ul class="elsevierStyleList" id="lis0030"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se deben realizar anal&#237;ticas peri&#243;dicas y valorar posteriormente la posibilidad de optimizaci&#243;n del tratamiento en caso de alcanzar mejor&#237;a o remisi&#243;n&#44; as&#237; como la monitorizaci&#243;n estrecha de los potenciales EA&#44; principalmente infecciones&#46;</p></li></ul></p></li></ul></p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados positivos en el ECA RELIEF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; apoyados por estudios observacionales &#40;EO&#41; con balance de los resultados tambi&#233;n a favor de su uso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;27&#8211;29</span></a>&#44; y el hecho de que se trata del &#250;nico f&#225;rmaco aprobado con indicaci&#243;n en ficha t&#233;cnica desde 2019 para el tratamiento de las aftas orales del SB&#44; han llevado al GE a emitir una recomendaci&#243;n fuerte a favor del uso de apremilast como primera l&#237;nea de tratamiento para la cl&#237;nica mucocut&#225;nea refractaria&#46; Adem&#225;s&#44; se posiciona a los inhibidores del TNF-&#945; como alternativa&#44; preferentemente adalimumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">30&#8211;33</span></a> o infliximab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;34&#8211;36</span></a>&#44; especialmente en pacientes con afectaci&#243;n articular concomitante&#46; Es necesario resaltar la dificultad de implementaci&#243;n de apremilast en nuestro medio&#44; ya que actualmente&#44; pese a tener indicaci&#243;n para un dominio espec&#237;fico del SB&#44; no tiene precio de reembolso en Espa&#241;a&#46; Asimismo&#44; con base en la evidencia identificada en la RS&#44; a la que se le determina una baja certeza&#44; y al criterio del GE&#44; se contemplan como alternativa terap&#233;utica para el fenotipo mucocut&#225;neo-articular otros f&#225;rmacos biol&#243;gicos como ustekinumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span></a> y secukinumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span></a>&#44; y&#44; en &#250;ltimo lugar&#44; anakinra<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">41&#8211;44</span></a> y canakinumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0825"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Las recomendaciones EULAR 2018 afirman que la inhibici&#243;n de IL-17 no es eficaz en el dominio mucocut&#225;neo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; al basarse en un ensayo cl&#237;nico en uve&#237;tis que finaliz&#243; de forma precoz al no conseguir el objetivo primario&#46; Sin embargo&#44; la RS de la literatura en la que se sustentan estas recomendaciones identific&#243; 2 EO posteriores a las recomendaciones EULAR que&#44; a pesar de su baja calidad&#44; inducen al GE a concluir que secukinumab podr&#237;a ser una alternativa eficaz en el dominio mucocut&#225;neo y articular sin afectaci&#243;n ocular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span></a>&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las recomendaciones EULAR 2018 afirman que la inhibici&#243;n de IL-6 &#40;tocilizumab&#41; no es eficaz en el dominio mucocut&#225;neo&#44; pudiendo incluso empeorar las lesiones&#44; sobre todo las aftas orales y genitales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Igualmente&#44; el GE recomienda no utilizar tocilizumab en la afectaci&#243;n mucocut&#225;nea refractaria bas&#225;ndose en los pocos casos publicados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0830"><span class="elsevierStyleSup">46&#8211;48</span></a>&#46;</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">EULAR recomienda el uso de interfer&#243;n alfa en casos seleccionados de afectaci&#243;n mucocut&#225;nea y artritis recurrente&#44; pero debido a la antig&#252;edad y baja calidad de los estudios&#44; el alto porcentaje de EA y la gran variabilidad en posolog&#237;a y dosis empleadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0845"><span class="elsevierStyleSup">49&#8211;53</span></a>&#44; as&#237; como la escasa experiencia en el uso de este f&#225;rmaco en nuestro &#225;mbito&#44; el GE no establece ninguna recomendaci&#243;n al respecto&#44; ya que existen otras alternativas terap&#233;uticas m&#225;s seguras y eficaces&#46; As&#237; mismo&#44; la ausencia de evidencia sobre rituximab&#44; limitada a un &#250;nico caso identificado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0870"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#44; y la escasa experiencia cl&#237;nica&#44; tampoco permiten establecer una recomendaci&#243;n sobre su uso en pacientes con fenotipo mucocut&#225;neo y articular del SB refractario&#46;</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Manifestaciones vasculares</span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">En pacientes con fenotipo vascular refractario del s&#237;ndrome de Beh&#231;et&#44; &#191;cu&#225;l es la eficacia y seguridad de los tratamientos farmacol&#243;gicos sist&#233;micos&#63;</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevalencia de afectaci&#243;n vascular en personas con SB oscila entre un 8&#37; &#40;Jap&#243;n&#41; y un 62&#44;3&#37; &#40;Marruecos&#41;&#46; Las manifestaciones vasculares pueden suponer una complicaci&#243;n grave del SB&#44; con una considerable morbimortalidad sobre todo en varones j&#243;venes&#46; Se estima que entre el 18 y el 29&#37; de los pacientes con SB presentan este tipo de manifestaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0875"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#44; mientras otras estimaciones hablan de un 15-50&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0880"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; El SB puede afectar a todo el &#225;rbol vascular&#44; venas y arterias de todos los tama&#241;os&#44; provocando eventos vasculares recurrentes&#44; principalmente trombosis venosa superficial y trombosis venosa profunda de miembros inferiores &#40;TVP&#41;&#59; pero tambi&#233;n puede originar trombosis en localizaciones at&#237;picas&#44; como el seno venoso cerebral&#44; las venas suprahep&#225;ticas &#40;Budd-Chiari&#41;&#44; trombos intracardiacos y trombosis arteriales&#46;</p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este contexto&#44; una comprensi&#243;n m&#225;s profunda de los riesgos derivados de las complicaciones cardiovasculares y tromboemb&#243;licas permitir&#225; un mejor manejo&#44; a largo plazo&#44; de los pacientes con SB&#46; Una de las principales dificultades para valorar la evidencia es la ausencia de ensayos cl&#237;nicos y estudios que comparen los distintos f&#225;rmacos&#46; Aunque se han realizado varias RS&#44; no hay unas directrices ni recomendaciones a este respecto&#46;</p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 4&#58;</span> En pacientes con SB con fenotipo vascular refractario o recidivante tras el tratamiento convencional&#44; se recomienda el uso de anticuerpos monoclonales inhibidores del TNF-&#945;&#44; preferentemente infliximab&#46; Otra opci&#243;n podr&#237;a ser adalimumab &#40;Recomendaci&#243;n fuerte a favor&#41;&#46;</p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 4&#46;1&#58;</span> Tambi&#233;n se valorar&#225; su utilizaci&#243;n en pacientes con afectaci&#243;n vascular grave de inicio que precisen de un control r&#225;pido de la inflamaci&#243;n &#40;Recomendaci&#243;n de BPC&#41;&#46;</p><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 4&#46;2&#58;</span> En caso de ineficacia de los inhibidores del TNF-&#945;&#44; se recomienda tocilizumab como alternativa &#40;Recomendaci&#243;n de BPC&#41;&#46;</p><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 5&#58;</span> En pacientes con SB con fenotipo vascular&#44; con manifestaciones tromb&#243;ticas&#44; adem&#225;s del tratamiento inmunosupresor&#44; se recomienda&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0035"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En caso de <span class="elsevierStyleItalic">enfermedad tromb&#243;tica venosa&#44;</span> anticoagulaci&#243;n seg&#250;n las gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica generales del tratamiento del tromboembolismo venoso &#40;Recomendaci&#243;n de BPC&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En caso de <span class="elsevierStyleItalic">trombosis en territorios arteriales&#44;</span> antiagregaci&#243;n seg&#250;n las gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica y consensos sobre el diagn&#243;stico y tratamiento de eventos isqu&#233;micos agudos &#40;Recomendaci&#243;n de BPC&#41;&#46;</p></li></ul></p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Consideraciones cl&#237;nicas relevantes&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0040"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Consideraciones de implementaci&#243;n<ul class="elsevierStyleList" id="lis0045"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de los tratamientos inhibidores del TNF-&#945;&#44; el GE considera que los EA no son tan frecuentes&#44; pero s&#237; pueden llegar a ser graves&#46; No obstante&#44; se pueden minimizar con protocolos de despistaje de infecciones cr&#243;nicas y un programa de vacunaci&#243;n del paciente inmunodeprimido&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0050"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080"><span class="elsevierStyleLabel">&#8728;</span><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Previamente al inicio de f&#225;rmacos inhibidores del TNF-&#945;&#44; y por extensi&#243;n al resto de los biol&#243;gicos&#44; es muy importante el despistaje de tuberculosis con radiograf&#237;a de t&#243;rax&#44; prueba de la tuberculina y&#47;o IGRA seg&#250;n el caso&#44; as&#237; como serolog&#237;as de l&#250;es y virus de hepatitis B y C&#44; y VIH&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085"><span class="elsevierStyleLabel">&#8728;</span><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe valorar la vacunaci&#243;n previa para neumococo&#44; hepatitis B&#44; gripe estacional y herpes z&#243;ster&#44; antes del inicio del tratamiento&#44; sin que esto retrase su administraci&#243;n en casos graves&#46;</p></li></ul></p></li></ul></p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0090"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Monitorizaci&#243;n y evaluaci&#243;n<ul class="elsevierStyleList" id="lis0060"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0095"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se deben realizar anal&#237;ticas peri&#243;dicas y valorar posteriormente la posibilidad de optimizaci&#243;n del tratamiento en caso de alcanzar mejor&#237;a o remisi&#243;n&#44; as&#237; como la monitorizaci&#243;n estrecha de los potenciales EA&#44; principalmente infecciones en la terapia biol&#243;gica y eventos hemorr&#225;gicos en el tratamiento anticoagulante&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0100"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de los antagonistas de la vitamina K&#44; se debe realizar la monitorizaci&#243;n peri&#243;dica del INR para ajuste de la dosis de anticoagulante necesaria para mantener el INR entre 2 y 3&#46;</p></li></ul></p></li></ul></p><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La b&#250;squeda sistem&#225;tica de la literatura no identific&#243; ning&#250;n ECA&#46; El manejo de las manifestaciones vasculares del SB var&#237;a seg&#250;n el &#225;rea afectada&#44; y la evidencia de las terapias se basa en EO&#46; Por otro lado&#44; no hay una definici&#243;n clara de refractariedad en el SB vascular&#46; En trombosis de repetici&#243;n o refractarias&#44; el GE ha emitido una recomendaci&#243;n fuerte a favor de utilizar inhibidores del TNF-&#945;&#44; preferentemente infliximab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;34&#44;57&#8211;74</span></a>&#44; aunque tambi&#233;n puede emplearse adalimumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;66&#44;67&#44;75&#44;76</span></a>&#44; a pesar de la baja calidad de la evidencia identificada&#46; La experiencia cl&#237;nica de uso favorable y la situaci&#243;n de gravedad de estos pacientes&#44; en muchos casos abocados a un potencial desenlace fatal&#44; han llevado al GE a llegar a este acuerdo&#46; Si existe fallo a los inhibidores del TNF-&#945;&#44; algunas series de casos parecen indicar que tocilizumab puede ser una alternativa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0985"><span class="elsevierStyleSup">77&#44;78</span></a>&#46; En las TVP de repetici&#243;n la terapia inmunosupresora es crucial para prevenir reca&#237;das y reducir el riesgo de complicarse con s&#237;ndrome postromb&#243;tico &#40;s&#237;ntomas y signos de insuficiencia venosa cr&#243;nica e incapacitante&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0995"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#46; No hay consenso sobre la duraci&#243;n del tratamiento inhibidor del TNF-&#945; tras alcanzar remisi&#243;n cl&#237;nica en SB y las reca&#237;das pueden ocurrir en cualquier momento&#44; lo que justifica un seguimiento estrecho&#44; y parece prudente prolongar el tratamiento inhibidor del TNF-&#945;&#44; especialmente en pacientes con manifestaciones vasculares y neurol&#243;gicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0980"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#46; El GE&#44; con base en su experiencia cl&#237;nica y en estudios de baja calidad&#44; ha considerado emitir una recomendaci&#243;n de BPC a favor del uso de los inhibidores del TNF-&#945; en casos con afectaci&#243;n vascular grave de inicio&#44; y otra a favor del uso de tocilizumab como tratamiento alternativo cuando se produzca ineficacia de estos&#46;</p><p id="par0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento anticoagulante de las manifestaciones tromb&#243;ticas del SB sigue siendo controvertido&#46; Las recomendaciones EULAR 2018 no aconsejan anticoagulantes para prevenir reca&#237;das de TVP&#59; solo en casos refractarios y trombosis del seno cerebral&#46; Tras realizar una RS al respecto y teniendo en cuenta la opini&#243;n de un hemat&#243;logo experto en coagulaci&#243;n&#44; el GE consens&#250;a anticoagular a largo plazo a pacientes con SB y trombosis venosas recurrentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1000"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#44; mientras que se opta por antiagregar a los pacientes con trombosis en territorios arteriales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">81&#44;82</span></a>&#46; Las situaciones donde debemos a&#241;adir terapia anticoagulante al tratamiento inmunosupresor son TVP&#44; Budd-Chiari&#44; trombosis del seno venoso cerebral y trombosis intracardiaca&#44; siempre tras despistaje de riesgo de sangrado &#40;descartar aneurismas pulmonares asociados&#41;&#46; La duraci&#243;n de la anticoagulaci&#243;n no est&#225; clara&#59; tras un per&#237;odo inicial de 3-6 meses&#44; debe ponderarse el riesgo tromb&#243;tico y&#47;o hemorr&#225;gico de forma individualizada y tener en cuenta que el SB puede considerarse factor de riesgo para prolongar la terapia de forma indefinida&#44; al menos mientras la enfermedad est&#233; activa&#46; Las terapias de reperfusi&#243;n &#40;tromb&#243;lisis mec&#225;nica o farmacol&#243;gica&#41; en casos graves de trombosis y la cirug&#237;a reparadora o embolizaci&#243;n en aneurismas arteriales pueden ser necesarias y deben realizarse&#44; siempre que sea posible&#44; despu&#233;s de que la inflamaci&#243;n est&#233; controlada con inmunosupresores para reducir las complicaciones postoperatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1015"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Manifestaciones neurol&#243;gico-parenquimatosas</span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">En pacientes con fenotipo neurol&#243;gico-parenquimatoso refractario del s&#237;ndrome de Beh&#231;et&#44; &#191;cu&#225;l es la eficacia y seguridad de los tratamientos farmacol&#243;gicos sist&#233;micos&#63;</span><p id="par0385" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La afectaci&#243;n del sistema nervioso en la enfermedad de Beh&#231;et oscila entre un 5&#44;3 y un 10&#37; de los pacientes en funci&#243;n de la serie<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1020"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#44; y est&#225; habitualmente precedida por otras formas de la enfermedad&#46; El sistema nervioso central es el lugar de afectaci&#243;n neurol&#243;gica m&#225;s frecuente&#46; Tambi&#233;n se puede afectar el sistema nervioso perif&#233;rico&#44; habitualmente de forma subcl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#46;</p><p id="par0390" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n la localizaci&#243;n principal de las lesiones en el sistema nervioso central&#44; se distinguen 2 patrones principales&#58; el patr&#243;n parenquimatoso y el patr&#243;n vascular &#40;no parenquimatoso&#41;&#46; El tipo parenquimatoso es m&#225;s prevalente&#44; aparece en un 20-60&#37; de los casos&#46; Se caracteriza por lesiones inflamatorias de peque&#241;o tama&#241;o en el tronco del enc&#233;falo&#44; los hemisferios&#44; los ganglios de la base&#44; la m&#233;dula espinal y las meninges&#46; Estas lesiones pueden provocar s&#237;ntomas por afectaci&#243;n cortical&#44; piramidalismo o trastornos de conducta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1030"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a>&#46; Se han descrito cl&#237;nica sensitiva&#44; trastornos del movimiento y epilepsia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1035"><span class="elsevierStyleSup">87&#44;88</span></a>&#46; Su instauraci&#243;n aguda se asocia a una buena respuesta al tratamiento&#44; pero su cronicidad puede provocar atrofia cerebral y predice una evoluci&#243;n m&#225;s agresiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1045"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>&#46; Tambi&#233;n puede verse afectada la m&#233;dula espinal&#44; bien por contig&#252;idad de las lesiones o de forma aislada&#44; lo que constituye un factor de mal pron&#243;stico y cuya forma m&#225;s frecuente es la mielitis transversa multifocal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1050"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&#46; El tratamiento de la afectaci&#243;n neurol&#243;gica-parenquimatosa en el SB es prioritario para evitar secuelas neurol&#243;gicas y cognitivas&#46;</p><p id="par0395" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 6&#58;</span> En pacientes con SB con fenotipo neurol&#243;gico-parenquimatoso refractario o recidivante tras el tratamiento convencional&#44; se recomienda el uso de anticuerpos monoclonales inhibidores del TNF-&#945;&#44; preferentemente adalimumab o infliximab &#40;Recomendaci&#243;n fuerte a favor&#41;&#46;</p><p id="par0400" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 6&#46;1&#58;</span> En caso de ineficacia de los inhibidores del TNF-&#945;&#44; el GE recomienda el uso de tocilizumab&#44; a pesar de la escasa evidencia disponible&#46; Otra opci&#243;n terap&#233;utica posible es rituximab &#40;Recomendaci&#243;n de BPC&#41;&#46;</p><p id="par0405" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Consideraciones cl&#237;nicas relevantes&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0065"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0105"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0410" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Consideraciones de implementaci&#243;n<ul class="elsevierStyleList" id="lis0070"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0110"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0420" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de los tratamientos inhibidores del TNF-&#945;&#44; el GE considera que los EA no son tan frecuentes&#44; pero s&#237; pueden llegar a ser graves&#46; No obstante&#44; se pueden minimizar con protocolos de despistaje de infecciones cr&#243;nicas y un programa de vacunaci&#243;n del paciente inmunodeprimido&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0075"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0115"><span class="elsevierStyleLabel">&#8728;</span><p id="par0430" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Previamente al inicio de f&#225;rmacos inhibidores del TNF-&#945;&#44; y por extensi&#243;n al resto de los biol&#243;gicos&#44; es muy importante el despistaje de tuberculosis con radiograf&#237;a de t&#243;rax&#44; prueba de la tuberculina y&#47;o IGRA seg&#250;n el caso&#44; as&#237; como serolog&#237;as de l&#250;es y virus de hepatitis B y C&#44; y VIH&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0120"><span class="elsevierStyleLabel">&#8728;</span><p id="par0435" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe valorar la vacunaci&#243;n previa para neumococo&#44; hepatitis B&#44; gripe estacional y herpes z&#243;ster&#44; antes del inicio del tratamiento&#44; sin que esto retrase su administraci&#243;n en casos graves&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0125"><span class="elsevierStyleLabel">&#8728;</span><p id="par0440" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antes del inicio de rituximab y en su seguimiento&#44; se deben determinar los niveles de inmunoglobulinas&#46;</p></li></ul></p></li></ul></p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0130"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0450" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Monitorizaci&#243;n y evaluaci&#243;n<ul class="elsevierStyleList" id="lis0085"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0135"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0460" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se deben realizar anal&#237;ticas peri&#243;dicas y valorar posteriormente la posibilidad de optimizaci&#243;n del tratamiento en caso de alcanzar mejor&#237;a o remisi&#243;n&#44; as&#237; como la monitorizaci&#243;n estrecha de los potenciales EA&#44; principalmente infecciones&#46;</p></li></ul></p></li></ul></p><p id="par0465" class="elsevierStylePara elsevierViewall">EULAR 2018 recomienda f&#225;rmacos inhibidores del TNF-&#945; como primera l&#237;nea en enfermedad grave o en pacientes refractarios&#44; sin ofrecer alternativas terap&#233;uticas&#46; Por nuestra parte&#44; con base en la escasa evidencia identificada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0940"><span class="elsevierStyleSup">68&#44;91&#8211;95</span></a> y en la experiencia cl&#237;nica del GE&#44; se recomiendan los inhibidores del TNF-&#945; en SB con fenotipo neurol&#243;gico-parenquimatoso refractario&#44; sin poder establecer prioridad a la hora de elegir entre ellos&#44; ya que no se han identificado estudios que comparen el uso de diferentes inhibidores del TNF-&#945; en la poblaci&#243;n de estudio&#44; aunque existen m&#225;s datos con adalimumab o infliximab&#46; De manera diferencial y tras revisar la literatura existente&#44; se recomienda el empleo de tocilizumab como segunda l&#237;nea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1080"><span class="elsevierStyleSup">96&#8211;99</span></a>&#46; Rituximab se contempla como &#250;ltima opci&#243;n terap&#233;utica&#44; pese a los escasos pacientes descritos en la literatura y las diversas pautas de administraci&#243;n del f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1100"><span class="elsevierStyleSup">100&#8211;103</span></a>&#44; no equivalentes a las empleadas en nuestro contexto sanitario&#46; Por &#250;ltimo&#44; el GE considera que la escasa evidencia disponible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1075"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a> y la poca experiencia en este grupo de pacientes sobre etanercept no permiten hacer una recomendaci&#243;n sobre su uso&#46;</p><p id="par0470" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El GE considera que todos los f&#225;rmacos biol&#243;gicos descritos&#44; al no estar aprobados en ficha t&#233;cnica para la condici&#243;n de salud analizada y ser necesaria la autorizaci&#243;n de la direcci&#243;n del hospital para su uso&#44; pueden presentar complicaciones a la hora de su implementaci&#243;n&#44; que pueden variar en cada centro&#46;</p></span></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Manifestaciones gastrointestinales</span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">En pacientes con fenotipo gastrointestinal refractario del s&#237;ndrome de Beh&#231;et&#44; &#191;cu&#225;l es la eficacia y seguridad de los tratamientos farmacol&#243;gicos sist&#233;micos&#63;</span><p id="par0475" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevalencia de manifestaciones GI en el SB var&#237;a ampliamente seg&#250;n la distribuci&#243;n geogr&#225;fica&#44; oscilando entre el 3&#37; &#40;Turqu&#237;a&#44; India&#41; y el 35-50&#37; &#40;Reino Unido y Jap&#243;n&#41;&#46; Desde un punto de vista patog&#233;nico&#44; se han descrito 2 tipos de afectaci&#243;n&#58; una vasculitis preferentemente de capilares y v&#233;nulas que conduce a la formaci&#243;n de &#250;lceras por inflamaci&#243;n de la mucosa digestiva&#44; y el compromiso vascul&#237;tico de las arterias mesent&#233;ricas que provoca un cuadro de isquemia intestinal &#40;&#225;ngor o infarto intestinal&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1120"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a>&#46; La complicaci&#243;n m&#225;s frecuente es la aparici&#243;n de &#250;lceras &#250;nicas o m&#250;ltiples&#44; t&#237;picamente en forma de volc&#225;n&#44; que suelen localizarse en la regi&#243;n ileal o ileocecal &#40;aunque tambi&#233;n se han descrito en el es&#243;fago y el colon&#41;&#46; Cursan con dolor abdominal y episodios de diarrea&#44; a veces hem&#225;tica&#44; y pueden causar complicaciones agudas o cr&#243;nicas &#40;perforaci&#243;n&#44; hemorragia masiva&#44; obstrucci&#243;n y desarrollo de f&#237;stulas&#41;&#46; Por lo general&#44; suelen presentarse entre 4&#44;5 y 6 a&#241;os despu&#233;s de la aparici&#243;n de las &#250;lceras orales&#46;</p><p id="par0480" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aparici&#243;n de manifestaciones GI en el SB se asocia a un peor pron&#243;stico&#44; con un incremento significativo de la morbimortalidad&#46; Entre un 33 y un 62&#37; de los pacientes no responden adecuadamente al tratamiento convencional con glucocorticoides sist&#233;micos&#44; mesalazina y azatioprina &#40;tambi&#233;n hay experiencia limitada con inhibidores de la calcineurina&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1125"><span class="elsevierStyleSup">105&#8211;107</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; entre los pacientes que responden a esta primera l&#237;nea de tratamiento&#44; un 25&#37; recae a los 2 a&#241;os&#44; porcentaje que aumenta al 43-49&#37; a los 5 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1125"><span class="elsevierStyleSup">105&#8211;107</span></a>&#46;</p><p id="par0485" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con el tratamiento convencional&#44; se estima que alrededor de un tercio de los pacientes con afectaci&#243;n GI acaban precisando cirug&#237;a debido a perforaci&#243;n&#44; hemorragia masiva&#44; obstrucci&#243;n o desarrollo de f&#237;stulas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1140"><span class="elsevierStyleSup">108&#8211;110</span></a>&#46; De ah&#237; la necesidad de identificar tratamientos alternativos que sean eficaces en los casos refractarios o recidivantes&#46;</p><p id="par0490" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 7&#58;</span> En pacientes con SB con afectaci&#243;n GI refractaria o recidivante tras el tratamiento convencional&#44; se recomienda el uso de anticuerpos monoclonales inhibidores del TNF-&#945;&#44; preferentemente adalimumab o infliximab &#40;Recomendaci&#243;n fuerte a favor&#41;&#46;</p><p id="par0495" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 7&#46;1&#58;</span> Tambi&#233;n se valorar&#225; su utilizaci&#243;n en pacientes con afectaci&#243;n GI grave de inicio que precisen de un control r&#225;pido de la inflamaci&#243;n &#40;Recomendaci&#243;n de BPC&#41;&#46;</p><p id="par0500" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 7&#46;2&#58;</span> En casos refractarios a los inhibidores del TNF-&#945;&#44; se recomienda valorar el uso de tofacitinib&#44; individualizando la decisi&#243;n &#40;Recomendaci&#243;n de BPC&#41;&#46;</p><p id="par0505" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Consideraciones cl&#237;nicas relevantes&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0090"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0140"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0510" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Consideraciones de implementaci&#243;n<ul class="elsevierStyleList" id="lis0095"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0145"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0520" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de los tratamientos inhibidores del TNF-&#945;&#44; el GE considera que los EA no son tan frecuentes&#44; pero s&#237; pueden llegar a ser graves&#46; No obstante&#44; se pueden minimizar con protocolos de despistaje de infecciones cr&#243;nicas y un programa de vacunaci&#243;n del paciente inmunodeprimido&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0100"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0150"><span class="elsevierStyleLabel">&#8728;</span><p id="par0530" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Previamente al inicio de f&#225;rmacos inhibidores del TNF-&#945;&#44; y por extensi&#243;n al resto de los biol&#243;gicos&#44; es muy importante el despistaje de tuberculosis con radiograf&#237;a de t&#243;rax&#44; prueba de la tuberculina y&#47;o IGRA seg&#250;n el caso&#44; as&#237; como serolog&#237;as de l&#250;es y virus de hepatitis B y C&#44; y VIH&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0155"><span class="elsevierStyleLabel">&#8728;</span><p id="par0535" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe valorar la vacunaci&#243;n previa para neumococo&#44; hepatitis B&#44; gripe estacional y herpes z&#243;ster&#44; antes del inicio del tratamiento&#44; sin que esto retrase su administraci&#243;n en casos graves&#46;</p></li></ul></p></li></ul></p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0160"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0545" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Monitorizaci&#243;n y evaluaci&#243;n<ul class="elsevierStyleList" id="lis0110"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0165"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0555" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se deben realizar anal&#237;ticas peri&#243;dicas y valorar posteriormente la posibilidad de optimizaci&#243;n del tratamiento en caso de alcanzar mejor&#237;a o remisi&#243;n&#44; as&#237; como la monitorizaci&#243;n estrecha de los potenciales EA&#44; principalmente infecciones&#46;</p></li></ul></p></li></ul></p><p id="par0560" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las recomendaciones EULAR en 2018<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> y la Sociedad Japonesa de Gastroenterolog&#237;a en 2020<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1155"><span class="elsevierStyleSup">111</span></a> recomiendan el uso de inhibidores del TNF-&#945; en pacientes con afectaci&#243;n GI refractaria o recidivante&#46; Las recomendaciones EULAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> tambi&#233;n contemplan su uso como primer escal&#243;n terap&#233;utico en casos graves de inicio que precisen un control r&#225;pido de la inflamaci&#243;n&#44; ya que se ha observado mejor&#237;a cl&#237;nica y endosc&#243;pica en un alto porcentaje de los casos&#46; En el mismo sentido&#44; el GE ha emitido una recomendaci&#243;n fuerte a favor de su uso en estos pacientes&#44; bas&#225;ndose en la evidencia proveniente de un metaan&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1160"><span class="elsevierStyleSup">112</span></a> y varios EO<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1165"><span class="elsevierStyleSup">113&#8211;115</span></a>&#44; y en su experiencia cl&#237;nica&#46; En aquellos pacientes con un curso refractario o recidivante a pesar del tratamiento con inhibidores del TNF-&#945; &#40;adalimumab o infliximab&#41;&#44; el GE recomienda el uso de tofacitinib&#44; individualizando siempre la decisi&#243;n&#46; Aunque la evidencia es escasa&#44; en la mayor&#237;a de los casos con SB intestinal refractario o recidivante publicados hasta la fecha se consigue una respuesta favorable&#44; tanto cl&#237;nica como endosc&#243;pica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1180"><span class="elsevierStyleSup">116-118</span></a>&#46;</p><p id="par0565" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En opini&#243;n del GE&#44; es previsible que el tratamiento de rescate en los casos refractarios conlleve un ahorro sustancial de los recursos al conseguir un mejor control de la actividad de la enfermedad&#44; evitando el desarrollo de complicaciones y la necesidad de cirug&#237;a debido a perforaci&#243;n&#44; hemorragia masiva&#44; obstrucci&#243;n o f&#237;stulas&#44; e ingresos hospitalarios&#46; Adem&#225;s&#44; actualmente se dispone de biosimilares de infliximab y adalimumab con un coste econ&#243;mico asumible&#46; El GE considera que es probable que el tratamiento de las manifestaciones GI con inhibidores del TNF-&#945; &#40;adalimumab e infliximab&#41; sea generalmente aceptada por los pacientes y los prescriptores&#44; ya que se trata de f&#225;rmacos con experiencia en su uso en otras enfermedades&#44; con un perfil de seguridad aceptable y que generalmente se utilizan en pacientes con afectaci&#243;n refractaria y&#47;o grave que precisan de un control r&#225;pido de la inflamaci&#243;n&#46; En t&#233;rminos de factibilidad&#44; la indicaci&#243;n de los f&#225;rmacos biol&#243;gicos &#40;infliximab y adalimumab&#41; y de tofacitinib est&#225; fuera de ficha t&#233;cnica&#46; Al ser necesaria la autorizaci&#243;n de la direcci&#243;n del hospital para su uso&#44; puede haber trabas a la hora de la implementaci&#243;n de estas recomendaciones&#46; El GE considera que la disponibilidad de unas recomendaciones como las presentes&#44; avaladas por sociedades cient&#237;ficas&#44; es un argumento de autoridad para justificar la solicitud&#46;</p></span></span></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">Discusi&#243;n</span><p id="par0570" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El SB es una situaci&#243;n cl&#237;nica compleja que se caracteriza por la presencia simult&#225;nea o secuencial de diferentes manifestaciones cl&#237;nicas&#44; con un curso cr&#243;nico y recurrente-remitente&#46; Inicialmente se describi&#243; como &#171;complejo trisintom&#225;tico&#187; por la presencia de la tr&#237;ada cl&#237;nica caracter&#237;stica de aftas orales&#44; aftas genitales y uve&#237;tis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1195"><span class="elsevierStyleSup">119</span></a>&#44; pero pueden aparecer tambi&#233;n manifestaciones articulares&#44; vasculares&#44; neurol&#243;gicas y&#47;o GI&#46;</p><p id="par0575" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe un cuerpo creciente de literatura que respalda que&#44; dentro del SB&#44; se pueden identificar diferentes cl&#250;steres de pacientes que incluyen 4 fenotipos cl&#237;nicos predominantes &#40;mucocut&#225;neo&#44; articular&#44; ocular y vascular&#41;&#44; a los que se les puede sumar otros 2 fenotipos posibles &#40;neurol&#243;gico y GI&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1200"><span class="elsevierStyleSup">120</span></a>&#46;</p><p id="par0580" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta gran heterogeneidad cl&#237;nica dificulta el manejo terap&#233;utico del SB&#46; La estrategia terap&#233;utica podr&#237;a adaptarse a las necesidades espec&#237;ficas del paciente&#44; en funci&#243;n de fenotipos cl&#237;nicos y de su gravedad&#44; ya que con frecuencia encontramos casos de SB refractarios a las terapias convencionales con manifestaciones cl&#237;nicas aisladas o solapamiento de diferentes formas de afectaci&#243;n&#46;</p><p id="par0585" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2018 se public&#243; la actualizaci&#243;n de las recomendaciones de la EULAR de 2008 para el manejo de pacientes con SB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; basadas en datos de una revisi&#243;n bibliogr&#225;fica hasta el a&#241;o 2016&#44; por lo que se han quedado obsoletas&#46; Adem&#225;s&#44; estas recomendaciones no recogen la actitud terap&#233;utica ante casos de SB complejos y refractarios&#44; ni plantean l&#237;neas de tratamiento&#44; como propusieron Bettiol et al&#46; en 2019&#44; teniendo en cuenta los diferentes fenotipos cl&#237;nicos recientemente descritos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1205"><span class="elsevierStyleSup">121</span></a>&#46;</p><p id="par0590" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ausencia de recomendaciones estandarizadas y homog&#233;neas para el tratamiento de los pacientes con SB que no responden a la terapia inicial nos ha animado a revisar la evidencia cient&#237;fica existente&#46; Ello se ha llevado a cabo aplicando una metodolog&#237;a estricta y validada de evaluaci&#243;n de la calidad de la evidencia y establecimiento de recomendaciones&#44; con el fin de elaborar un documento actualizado y con aplicaci&#243;n en nuestro &#225;mbito sanitario sobre c&#243;mo tratar a estos pacientes&#46; Se han elaborado 7 recomendaciones que recogen el manejo de 4 fenotipos cl&#237;nicos refractarios o recidivantes en el SB&#58; 1&#41; mucocut&#225;neo-articular&#59; 2&#41; vascular&#59; 3&#41; neurol&#243;gico-parenquimatoso&#44; y 4&#41; GI&#44; e intentan establecer l&#237;neas de estrategia terap&#233;utica&#46;</p><p id="par0595" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La afectaci&#243;n mucocut&#225;nea del SB es la m&#225;s prevalente y se puede observar hasta en el 75&#37; de los pacientes&#46; Las manifestaciones articulares aparecen en el 30-50&#37; de los casos y la artritis puede asociarse con lesiones acneiformes&#47;papulopustulosas y una mayor frecuencia de entesopat&#237;a&#44; seg&#250;n han demostrado estudios previos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1200"><span class="elsevierStyleSup">120</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> La afectaci&#243;n mucocut&#225;nea y articular impacta de forma importante en la calidad de vida de los pacientes con SB&#46; La aftosis oral y&#47;o genital puede ser con frecuencia recidivante y refractaria a la terapia convencional&#44; con un aumento significativo de la morbilidad&#46;</p><p id="par0600" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las recomendaciones EULAR 2018 proponen una &#250;nica recomendaci&#243;n para la cl&#237;nica mucocut&#225;nea y otra para la afectaci&#243;n articular&#44; sin especificar el manejo de casos refractarios ni priorizar el empleo de los diferentes f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; De manera diferencial&#44; las recomendaciones de la SER se centran en los casos de SB refractarios&#46;</p><p id="par0605" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las manifestaciones vasculares son la causa principal de morbimortalidad en SB&#44; sobre todo en varones j&#243;venes&#46; El SB puede afectar a todo el &#225;rbol vascular&#44; venas y arterias&#44; de todos los tama&#241;os&#46; La afectaci&#243;n arterial es rara &#40;3-5&#37;&#41; y predominan los aneurismas arteriales &#40;pulmonares&#44; viscerales y perif&#233;ricos&#41;&#46;</p><p id="par0610" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de trombosis venosa superficial y&#47;o TVP en varones j&#243;venes de forma recidivante es caracter&#237;stica&#46; El trombo se adhiere con fuerza a la pared inflamada del vaso con una baja probabilidad de migrar&#44; por lo que el desarrollo de embolia pulmonar es raro&#46; La patogenia de la trombosis en el SB es especialmente relevante para dirigir el tratamiento espec&#237;fico&#44; que se basa en la inmunosupresi&#243;n m&#225;s que en la anticoagulaci&#243;n&#44; ya que la afectaci&#243;n vascular es inducida por una respuesta inflamatoria alterada a nivel local vascular que define un modelo natural de tromboinflamaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1210"><span class="elsevierStyleSup">122</span></a>&#46;</p><p id="par0615" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La afectaci&#243;n neurol&#243;gica en el SB marca el pron&#243;stico de la enfermedad&#46; El sistema nervioso central es el lugar de afectaci&#243;n neurol&#243;gica m&#225;s frecuente&#44; aunque tambi&#233;n se puede afectar el sistema nervioso perif&#233;rico&#46; Tiene 2 formas de presentaci&#243;n&#58; parenquimatosa en 3 de cada 4 casos y vascular neurol&#243;gica&#46; El tipo parenquimatoso se caracteriza por lesiones inflamatorias de peque&#241;o tama&#241;o en el tronco del enc&#233;falo&#44; los hemisferios&#44; los ganglios de la base&#44; la m&#233;dula espinal y las meninges&#46; Seg&#250;n la localizaci&#243;n y la forma de instauraci&#243;n&#44; las manifestaciones cl&#237;nicas y el pron&#243;stico pueden ser muy diversos&#46; El tratamiento de la afectaci&#243;n neurol&#243;gica-parenquimatosa en el SB es prioritario para evitar secuelas neurol&#243;gicas y cognitivas&#46;</p><p id="par0620" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aparici&#243;n de manifestaciones GI en el SB se asocia a un peor pron&#243;stico&#44; con un incremento significativo de la morbimortalidad&#46; El principal s&#237;ntoma es el dolor abdominal y la complicaci&#243;n m&#225;s frecuente es la aparici&#243;n de &#250;lceras intestinales &#250;nicas o m&#250;ltiples de predominio en el &#225;rea ileocecal&#46; Entre un 33 y un 62&#37; de los pacientes no responden adecuadamente al tratamiento convencional con glucocorticoides sist&#233;micos&#44; mesalazina y azatioprina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1125"><span class="elsevierStyleSup">105&#8211;107</span></a>&#46; Las reca&#237;das son frecuentes y&#44; con el tratamiento convencional&#44; se estima que alrededor de un tercio de los pacientes con afectaci&#243;n GI acaba precisando cirug&#237;a debido a perforaci&#243;n&#44; hemorragia masiva&#44; obstrucci&#243;n o desarrollo de f&#237;stulas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1140"><span class="elsevierStyleSup">108&#8211;110</span></a>&#46; De ah&#237; la necesidad de identificar tratamientos alternativos que sean eficaces en los casos refractarios o recidivantes&#46;</p><p id="par0625" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La principal limitaci&#243;n de estas recomendaciones es la escasa evidencia disponible sobre el manejo del SB refractario y la falta de ECA de calidad&#44; sobre todo en las manifestaciones que implican mayor mortalidad&#44; como las vasculares&#44; las neurol&#243;gicas o las GI&#46; Otra limitaci&#243;n que nos ha impedido ser m&#225;s precisos es la ausencia de una definici&#243;n clara en la literatura de SB &#171;dif&#237;cil de tratar&#187; o &#171;refractario&#187;&#44; as&#237; como la dificultad para interpretar resultados de los estudios seleccionados al no existir puntos de corte universalmente aceptados o consensuados para los &#237;ndices empleados&#44; que impide definir adecuadamente los conceptos de baja actividad&#44; alta actividad o refractariedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1215"><span class="elsevierStyleSup">123</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la RS de la literatura ha puesto de manifiesto una gran variabilidad en los estudios analizados&#46; Por todo ello&#44; una parte importante de las recomendaciones emitidas se basan principalmente en la experiencia y el criterio del GE&#46;</p><p id="par0630" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0125">Anexo III del material suplementario</a> se proponen algoritmos de tratamiento para cada fenotipo cl&#237;nico refractario de SB&#46; Estos algoritmos se sustentan en la evidencia disponible actual y&#44; al igual que las recomendaciones&#44; deben ser considerados como una ayuda a la toma de decisiones de los cl&#237;nicos directamente implicados en el cuidado de estos enfermos&#46; El GE quiere destacar que en ning&#250;n caso los algoritmos y las recomendaciones deben ser considerados como normas restrictivas u obligatorias de uso&#44; sino como recomendaciones de actuaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0160">Conclusiones</span><p id="par0635" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de las manifestaciones cl&#237;nicas m&#225;s graves o refractarias del SB es un escenario cl&#237;nico particularmente dif&#237;cil y complejo&#44; donde la escasa evidencia cient&#237;fica publicada no es s&#243;lida&#44; sin que tampoco existan hasta la fecha recomendaciones consensuadas por sociedades cient&#237;ficas&#46; Con el fin de dar respuesta a esta necesidad&#44; presentamos el primer documento multidisciplinar de recomendaciones de la SER espec&#237;ficas para el abordaje terap&#233;utico de estos pacientes en los escenarios m&#225;s frecuentes en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46;</p><p id="par0640" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El GE que ha redactado estas recomendaciones tiene amplia experiencia en el uso de las diferentes terapias contempladas en este documento&#44; as&#237; como en otras enfermedades reumatol&#243;gicas complejas&#44; y extrapola su experiencia para emitir estas recomendaciones en SB refractario valorando siempre el riesgo&#47;beneficio&#46; La importancia de estas recomendaciones reside en el esfuerzo de un grupo multidisciplinar por establecer la mejor estrategia terap&#233;utica para pacientes con SB de dif&#237;cil manejo&#44; con el fin de reforzar las decisiones de los cl&#237;nicos implicados y homogeneizar la atenci&#243;n y la aplicabilidad en nuestro &#225;mbito sanitario&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0165">Agenda de investigaci&#243;n</span><p id="par0645" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente documento de recomendaciones est&#225; basado en una RS de la literatura&#44; que ha ayudado a los autores a localizar &#225;reas de evidencia cient&#237;fica donde el GE considera que se debe hacer un esfuerzo investigador en el futuro&#46; Entre otros&#44; se pueden mencionar los siguientes&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0115"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0170"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0650" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El GE considera fundamental el estudio de la eficacia de los diferentes f&#225;rmacos biol&#243;gicos en el tratamiento de las diferentes afectaciones del SB&#44; para lo cual ser&#237;a preciso llevar a cabo ensayos cl&#237;nicos comparativos entre f&#225;rmacos que evaluaran distintas poblaciones de pacientes&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0175"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0655" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son necesarios estudios poblacionales en vida real con seguimiento prolongado que permitan conocer las dosis y la duraci&#243;n de las terapias biol&#243;gicas y la anticoagulaci&#243;n&#44; y los resultados en eficacia y seguridad en estos pacientes&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0180"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0660" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son necesarias definiciones ampliamente consensuadas de remisi&#243;n&#44; m&#237;nima actividad y persistencia&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0185"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0665" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son necesarias definiciones ampliamente consensuadas de respuesta terap&#233;utica&#44; completa&#44; parcial y refractariedad&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0190"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0670" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se necesita mayor conocimiento sobre factores de riesgo de desarrollo de manifestaciones graves y refractarias al tratamiento convencional&#44; con el fin de identificar a estos pacientes y evitar el retraso de inicio de las terapias recomendadas en estos casos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0195"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0675" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El GE considera necesaria la realizaci&#243;n de un estudio controlado que avale la eficacia de los anti-TNF&#945; en el tratamiento de las diferentes manifestaciones&#46; Mientras tanto&#44; se aconseja potenciar el desarrollo de un registro nacional sobre el uso de biol&#243;gicos en el SB&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0170">Autor&#237;a</span><p id="par0680" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores han hecho contribuciones sustanciales seg&#250;n&#58; a&#41; la concepci&#243;n y el dise&#241;o del estudio y el an&#225;lisis de los datos&#59; el borrador del art&#237;culo o la revisi&#243;n cr&#237;tica del contenido intelectual&#44; y la aprobaci&#243;n definitiva de la versi&#243;n que se presenta&#44; y b&#41; la revisi&#243;n de la evidencia y la elaboraci&#243;n del informe de revisi&#243;n sistem&#225;tica&#46;</p></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0175">Financiaci&#243;n</span><p id="par0685" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fundaci&#243;n Espa&#241;ola de Reumatolog&#237;a&#46;</p></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0180">Conflicto de intereses</span><p id="par0690" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Jenaro Gra&#241;a Gil ha recibido financiaci&#243;n de Lilly&#44; Pfizer&#44; Roche&#44; Novartis&#44; Amgen&#44; Abbvie y Janssen para la asistencia a cursos&#47;congresos y honorarios en concepto de ponencias&#44; para la financiaci&#243;n de programas educativos o participaci&#243;n en investigaci&#243;n por parte de Lilly y Amgen&#44; y en concepto de consultor&#237;a por Janssen&#46;</p><p id="par0695" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Clara Moriano Morales ha recibido financiaci&#243;n de Lilly&#44; Pfizer&#44; Roche&#44; Theramex&#44; Stada y Boehringer Ingelheim para la asistencia a cursos&#47;congresos&#44; honorarios en concepto de ponencias o consultor&#237;a de GSK&#44; AstraZeneca&#44; Lilly&#44; Amgen y Gr&#252;nenthal&#44; y financiaci&#243;n en investigaci&#243;n de Roche&#46;</p><p id="par0700" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Jos&#233; Luis Mart&#237;n Varillas ha recibido financiaci&#243;n de Lilly&#44; Pfizer&#44; Janssen&#44; Nordic y UCB Pharma para la asistencia a cursos&#47;congresos y honorarios en concepto de ponencias&#46;</p><p id="par0705" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Vanesa Calvo del R&#237;o ha recibido financiaci&#243;n de Lilly&#44; Pfizer&#44; MSD&#44; Abbvie&#44; UCB Pharma&#44; Gr&#252;nenthal y Celgene para la asistencia a cursos&#47;congresos y honorarios en concepto de ponencias&#46;</p><p id="par0710" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Patricia Moya Alvarado ha recibido financiaci&#243;n de Pfizer&#44; Roche y Novartis para la asistencia a cursos&#47;congresos&#44; honorarios en concepto de ponencias y para la financiaci&#243;n de programas educativos o cursos&#46;</p><p id="par0715" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Francisco Javier Narv&#225;ez Garc&#237;a ha recibido financiaci&#243;n de Roche&#44; Bristol&#44; Lilly&#44; Abbvie&#44; Pfizer&#44; Boehringer&#44; Sanofi&#44; GSK&#44; Gebro Pharma&#44; Kern y Sobi para la asistencia a cursos&#47;congresos u honorarios en concepto de ponencias&#44; as&#237; como en concepto de consultor&#237;a&#46;</p><p id="par0720" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Gerard Espinosa ha recibido honorarios en concepto de ponencias de GSK&#44; Boehringer&#44; Otsuka y Gebro&#44; de GSK por financiaci&#243;n en investigaci&#243;n&#44; y de Otsuka&#44; AstraZeneca y GSK en concepto de consultor&#237;a&#46;</p><p id="par0725" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No&#233; Brito Garc&#237;a&#44; Jos&#233; Mateo Arranz&#44; Petra D&#237;az del Campo Fontecha&#44; Mercedes Guerra Rodr&#237;guez y Manuela L&#243;pez G&#243;mez han declarado la ausencia de conflicto de intereses&#46;</p><p id="par0745" class="elsevierStylePara elsevierViewall">F&#233;lix Manuel Francisco Hern&#225;ndez&#44; Raquel Dos Santos Sobr&#237;n&#44; Jes&#250;s Maese Manzano&#44; Julio Su&#225;rez Cuba&#44; Mar Trujillo Mart&#237;n y Juan Ignacio Mart&#237;n S&#225;nchez presentan ausencia de intereses en relaci&#243;n con su labor en este documento de recomendaciones&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Aumentar si<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Alta&#8853;&#8853;&#8853;&#8853;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">ECA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Limitaci&#243;n en la calidad &#40;dise&#241;o&#41;&#58;Importante &#40;&#8722;1&#41;Muy importante &#40;&#8722;2&#41;Inconsistencia&#58;importante &#40;&#8722;1&#41;Muy importante &#40;&#8722;2&#41;Evidencia directa&#58;Importante &#40;&#8722;1&#41;Muy importante &#40;&#8722;2&#41;Imprecisi&#243;n&#58;Importante &#40;&#8722;1&#41;Muy importante &#40;&#8722;2&#41;Alta probabilidad de sesgo de publicaci&#243;n&#58; &#40;&#8722;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Asociaci&#243;n&#58;Evidencia cient&#237;fica de una fuerte asociaci&#243;n &#40;RR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 o &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;5 basado en estudios observacionales sin factores de confusi&#243;n&#41; &#40;&#43;1&#41;Evidencia cient&#237;fica de una muy fuerte asociaci&#243;n &#40;RR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5 o &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;2 basado en estudios sin posibilidad de sesgos&#41; &#40;&#43;2&#41;Gradiente dosis-respuesta &#40;&#43;1&#41;Los posibles factores de confusi&#243;n podr&#237;an haber reducido el efecto observado &#40;&#43;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Moderada&#8853;&#8853;&#8853;&#8854;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Baja &#8853;&#8853;&#8854;&#8854;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Estudios observacionales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Muy baja &#8853;&#8854;&#8854;&#8854;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Otros tipos de dise&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Recomendaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pacientes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Cl&#237;nicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Gestores&#47;planificadores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Fuerte&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">La mayor&#237;a de las personas estar&#237;an de acuerdo con la acci&#243;n recomendada y &#250;nicamente una peque&#241;a parte no lo estar&#237;an&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">La mayor&#237;a de los pacientes deber&#237;an recibir la intervenci&#243;n recomendada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">La recomendaci&#243;n puede ser adoptada como pol&#237;tica sanitaria en la mayor&#237;a de las situaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">D&#233;bil o condicional&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">La mayor&#237;a de las personas estar&#237;an de acuerdo con la acci&#243;n recomendada&#44; pero un n&#250;mero importante no&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reconoce que diferentes opciones ser&#225;n apropiadas para diferentes pacientes y que el&#47;la m&#233;dico tiene que ayudar a cada paciente a llegar a la decisi&#243;n m&#225;s consistente con sus valores y preferencias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Existe necesidad de un debate importante y la participaci&#243;n de los grupos de inter&#233;s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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          "leyenda" => "<p id="spar0080" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">IGRA&#58; ensayo de liberaci&#243;n de interfer&#243;n gamma&#59; INR&#58; raz&#243;n normalizada internacional&#59; SER&#58; Sociedad Europea de Reumatolog&#237;a&#59; TNF-&#945;&#58; factor de necrosis tumoral alfa&#59; VIH&#58; virus de la inmunodeficiencia humana&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Recomendaciones s&#237;ndrome de Beh&#231;et refractario</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Recomendaciones fenotipo mucocut&#225;neo y articular</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fuerza de la recomendaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 1&#58;</span> En pacientes con s&#237;ndrome de Beh&#231;et con fenotipo mucocut&#225;neo refractario o recidivante tras el tratamiento convencional&#44; se recomienda el uso de apremilast<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 1&#46;1&#58;</span> Como alternativa&#44; especialmente en los pacientes con afectaci&#243;n articular concomitante&#44; se recomienda utilizar anticuerpos monoclonales inhibidores del TNF-&#945;<span class="elsevierStyleBold">&#44;</span> preferentemente adalimumab o infliximab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Fuerte a favor</span><span class="elsevierStyleItalic">D&#233;bil a favor</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 2</span>&#58; En aquellos pacientes con s&#237;ndrome de Beh&#231;et con fenotipo mucocut&#225;neo y&#47;o articular en los que exista respuesta insuficiente a apremilast y&#47;o a los anticuerpos monoclonales inhibidores del TNF-&#945; &#40;adalimumab e infliximab&#41;&#44; se contempla el uso de anticuerpos monoclonales dirigidos a la interleucina 12&#47;23 &#40;ustekinumab&#41; o a la interleucina 17 &#40;secukinumab&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 2&#46;1&#58;</span> Los f&#225;rmacos dirigidos frente a la interleucina 1 &#40;anakinra y canakinumab&#41; se aconsejan como una alternativa en casos resistentes a las terapias mencionadas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Buena pr&#225;ctica cl&#237;nica</span><span class="elsevierStyleItalic">Buena pr&#225;ctica cl&#237;nica</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 3&#58;</span> En pacientes con s&#237;ndrome de Beh&#231;et con predominio de la afectaci&#243;n mucocut&#225;nea refractaria&#44; no se recomienda el uso de tocilizumab con base en casos en los que su uso empeor&#243; esta manifestaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Buena pr&#225;ctica cl&#237;nica</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Consideraciones cl&#237;nicas relevantes</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Consideraciones de implementaci&#243;n</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- Apremilast&#44; a pesar de tratarse del f&#225;rmaco con mejor evidencia para esta manifestaci&#243;n e incluir indicaci&#243;n para &#250;lceras orales del s&#237;ndrome de Beh&#231;et en ficha t&#233;cnica&#44; no tiene precio de reembolso actualmente en Espa&#241;a&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- En el caso de los tratamientos inhibidores del TNF-&#945;&#44; el grupo elaborador considera que los efectos adversos no son tan frecuentes&#44; pero s&#237; pueden llegar a ser graves&#46; No obstante&#44; se pueden minimizar con protocolos de despistaje de infecciones cr&#243;nicas y un programa de vacunaci&#243;n del paciente inmunodeprimido&#58;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Previamente al inicio de f&#225;rmacos inhibidores del TNF-&#945;&#44; y por extensi&#243;n al resto de los biol&#243;gicos&#44; es muy importante realizar despistaje de tuberculosis con radiograf&#237;a de t&#243;rax&#44; prueba de la tuberculina y&#47;o IGRA seg&#250;n el caso&#44; as&#237; como serolog&#237;as de l&#250;es y virus de hepatitis B y C&#44; y VIH<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Se debe valorar la vacunaci&#243;n previa para neumococo&#44; hepatitis B&#44; gripe estacional y herpes z&#243;ster&#44; antes del inicio del tratamiento&#44; sin que esto retrase su administraci&#243;n en casos graves<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Monitorizaci&#243;n y evaluaci&#243;n</span>- Se deben realizar anal&#237;ticas peri&#243;dicas y valorar posteriormente la posibilidad de optimizaci&#243;n del tratamiento en caso de alcanzar mejor&#237;a o remisi&#243;n&#44; as&#237; como la monitorizaci&#243;n estrecha de los potenciales efectos adversos&#44; principalmente infecciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Recomendaciones fenotipo vascular</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fuerza de la recomendaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 4&#58;</span> En pacientes con s&#237;ndrome de Beh&#231;et con fenotipo vascular refractario o recidivante tras el tratamiento convencional&#44; se recomienda el uso de anticuerpos monoclonales inhibidores del TNF-&#945;&#44; preferentemente infliximab&#46; Otra opci&#243;n podr&#237;a ser adalimumab<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 4&#46;1&#58;</span> Tambi&#233;n se valorar&#225; su utilizaci&#243;n en pacientes con afectaci&#243;n vascular grave de inicio que precisen de un control r&#225;pido de la inflamaci&#243;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 4&#46;2&#58;</span> En caso de ineficacia de los inhibidores del TNF-&#945;&#44; se recomienda tocilizumab como alternativa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Fuerte a favorBuena pr&#225;ctica cl&#237;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 5</span>&#58; En pacientes con s&#237;ndrome de Beh&#231;et con fenotipo vascular&#44; con manifestaciones tromb&#243;ticas&#44; adem&#225;s del tratamiento inmunosupresor se recomienda&#58;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; En caso de <span class="elsevierStyleItalic">enfermedad tromb&#243;tica venosa recurrente&#44;</span> anticoagulaci&#243;n seg&#250;n las gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica generales del tratamiento del tromboembolismo venoso<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; En caso de trombosis en territorios arteriales&#44; antiagregaci&#243;n seg&#250;n las gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica y consensos sobre el diagn&#243;stico y tratamiento de eventos isqu&#233;micos agudos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Buena pr&#225;ctica cl&#237;nicaBuena pr&#225;ctica cl&#237;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Consideraciones cl&#237;nicas relevantes</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Consideraciones de implementaci&#243;n</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- En el caso de los tratamientos inhibidores del TNF-&#945;&#44; el grupo elaborador considera que los efectos adversos no son tan frecuentes&#44; pero s&#237; pueden llegar a ser graves&#46; No obstante&#44; se pueden minimizar con protocolos de despistaje de infecciones cr&#243;nicas y un programa de vacunaci&#243;n del paciente inmunodeprimido&#58;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Previamente al inicio de f&#225;rmacos inhibidores del TNF-&#945;&#44; y por extensi&#243;n al resto de los biol&#243;gicos&#44; es muy importante realizar el despistaje de tuberculosis con radiograf&#237;a de t&#243;rax&#44; prueba de la tuberculina y&#47;o IGRA seg&#250;n el caso&#44; as&#237; como serolog&#237;as de l&#250;es y virus de hepatitis B y C&#44; y VIH<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Se debe valorar la vacunaci&#243;n previa para neumococo&#44; hepatitis B&#44; gripe estacional y herpes z&#243;ster&#44; antes del inicio del tratamiento&#44; sin que esto retrase su administraci&#243;n en casos graves<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Monitorizaci&#243;n y evaluaci&#243;n</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- Se deben realizar anal&#237;ticas peri&#243;dicas y valorar posteriormente la posibilidad de optimizaci&#243;n del tratamiento en caso de alcanzar mejor&#237;a o remisi&#243;n&#44; as&#237; como la monitorizaci&#243;n estrecha de los potenciales efectos adversos&#44; principalmente infecciones en la terapia biol&#243;gica y eventos hemorr&#225;gicos en el tratamiento anticoagulante<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- En el caso de los antagonistas de la vitamina K&#44; se debe realizar la monitorizaci&#243;n peri&#243;dica del INR para ajuste de la dosis de anticoagulante necesaria para mantener el INR entre 2 y 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Recomendaciones fenotipo neurol&#243;gico-parenquimatoso</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fuerza de la recomendaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 6&#58;</span> En pacientes con s&#237;ndrome de Beh&#231;et con fenotipo neurol&#243;gico-parenquimatoso refractario o recidivante tras el tratamiento convencional&#44; se recomienda el uso de anticuerpos monoclonales inhibidores del TNF-&#945;&#44; preferentemente adalimumab o infliximab<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 6&#46;1&#58;</span> En caso de ineficacia de los inhibidores del TNF-&#945;&#44; el grupo elaborador recomienda el uso de tocilizumab&#44; a pesar de la escasa evidencia disponible&#46; Otra opci&#243;n terap&#233;utica posible es rituximab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Fuerte a favorBuena pr&#225;ctica cl&#237;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Consideraciones cl&#237;nicas relevantes</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Consideraciones de implementaci&#243;n</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- En el caso de los tratamientos inhibidores del TNF-&#945;&#44; el grupo elaborador considera que los efectos adversos no son tan frecuentes&#44; pero s&#237; pueden llegar a ser graves&#46; No obstante&#44; se pueden minimizar con protocolos de despistaje de infecciones cr&#243;nicas y un programa de vacunaci&#243;n del paciente inmunodeprimido&#58;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Previamente al inicio de f&#225;rmacos inhibidores del TNF-&#945; y por extensi&#243;n al resto de los biol&#243;gicos&#44; es muy importante realizar despistaje de tuberculosis con radiograf&#237;a de t&#243;rax&#44; prueba de la tuberculina y&#47;o IGRA seg&#250;n el caso&#44; as&#237; como serolog&#237;as de l&#250;es y virus de hepatitis B y C&#44; y VIH<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Se debe valorar la vacunaci&#243;n previa para neumococo&#44; hepatitis B&#44; gripe estacional y herpes z&#243;ster&#44; antes del inicio del tratamiento&#44; sin que esto retrase su administraci&#243;n en casos graves<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Antes del inicio de rituximab y en su seguimiento&#44; se deben determinar los niveles de inmunoglobulinas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Monitorizaci&#243;n y evaluaci&#243;n</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- Se deben realizar anal&#237;ticas peri&#243;dicas y valorar posteriormente la posibilidad de optimizaci&#243;n del tratamiento en caso de alcanzar mejor&#237;a o remisi&#243;n&#44; as&#237; como la monitorizaci&#243;n estrecha de los potenciales efectos adversos&#44; principalmente infecciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Recomendaciones fenotipo gastrointestinal</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fuerza de la recomendaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 7&#58;</span> En pacientes con s&#237;ndrome de Beh&#231;et con afectaci&#243;n gastrointestinal refractaria o recidivante tras el tratamiento convencional&#44; se recomienda el uso de anticuerpos monoclonales inhibidores del TNF-&#945;&#44; preferentemente adalimumab o infliximab<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 7&#46;1&#58;</span> Tambi&#233;n se valorar&#225; su utilizaci&#243;n en pacientes con afectaci&#243;n gastrointestinal grave de inicio que precisen de un control r&#225;pido de la inflamaci&#243;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaci&#243;n 7&#46;2&#58;</span> En casos refractarios a inhibidores del TNF-&#945;&#44; se recomienda valorar el uso de tofacitinib&#44; individualizando la decisi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Fuerte a favorBuena pr&#225;ctica cl&#237;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Consideraciones cl&#237;nicas relevantes</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Consideraciones de implementaci&#243;n</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- En el caso de los tratamientos inhibidores del TNF-&#945;&#44; el grupo elaborador considera que los efectos adversos no son tan frecuentes&#44; pero s&#237; pueden llegar a ser graves&#46; No obstante&#44; se pueden minimizar con protocolos de despistaje de infecciones cr&#243;nicas y un programa de vacunaci&#243;n del paciente inmunodeprimido&#58;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Previamente al inicio de f&#225;rmacos inhibidores del TNF-&#945;&#44; y por extensi&#243;n al resto de los biol&#243;gicos&#44; es muy importante realizar despistaje de tuberculosis con radiograf&#237;a de t&#243;rax&#44; prueba de la tuberculina y&#47;o IGRA seg&#250;n el caso&#44; as&#237; como serolog&#237;as de l&#250;es y virus de hepatitis B y C&#44; y VIH<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Se debe valorar la vacunaci&#243;n previa para neumococo&#44; hepatitis B&#44; gripe estacional y herpes z&#243;ster&#44; antes del inicio del tratamiento&#44; sin que esto retrase su administraci&#243;n en casos graves<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Monitorizaci&#243;n y evaluaci&#243;n</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- Se deben realizar anal&#237;ticas peri&#243;dicas y valorar posteriormente la posibilidad de optimizaci&#243;n del tratamiento en caso de alcanzar mejor&#237;a o remisi&#243;n&#44; as&#237; como la monitorizaci&#243;n estrecha de los potenciales efectos adversos&#44; principalmente infecciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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