Las manifestaciones oculares del SB se consideran parte del fenotipo (clúster) neuroocular4. Según la definición clásica, las uveítis pueden clasificarse por su lateralidad (unilateral o bilateral) y por su patrón de afectación (anterior, intermedia, posterior y panuveítis). El patrón de afectación más frecuente en los pacientes con SB es la panuveítis bilateral que suele presentar un curso recurrente. Aunque la uveítis anterior se describe clásicamente como uveítis hipopiónica, la mayoría de los casos no tienen exudado purulento en cámara anterior. También se pueden observar infiltrados retinianos focales recurrentes («manchas blancas») y papilitis que pueden provocar pérdida visual progresiva13. La vasculitis retiniana oclusiva es la manifestación ocular más grave en el SB debido a la afectación isquémica de la mácula que puede establecer una ceguera permanente. El grupo Standardization of Uveitis Nomenclature publicó sus criterios de clasificación de la uveítis del SB14.

Recientemente, un grupo de reumatólogos y oftalmólogos coordinados por la Unidad de Investigación de la SER ha elaborado un documento de recomendaciones para el tratamiento de las uveítis no infecciosas, no neoplásicas y no asociadas a enfermedad desmielinizante. Por ello, en lo referente al tratamiento de la afectación ocular de los pacientes con SB, aconsejamos consultar dicho documento, cuyas recomendaciones para los pacientes refractarios se detallan en el material suplementario (Anexo II) y pueden consultarse en la web de la SER: https://www.ser.es/wp-content/uploads/2022/11/Recomendaciones-SER-sobre-Tratamiento-de-la-Uve%C3%ADtis_DEF.pdf

Para responder a la pregunta sobre SB entérico no se incluyó ni el vedolizumab ni el apremilast en los medicamentos a revisar. Sin embargo, la búsqueda identificó 2 referencias de interés.

Arbrile et al.15 publicaron el caso de una paciente de 49 años con eritema nudoso, aftas orogenitales y afectación intestinal activa a pesar del tratamiento previo con azatioprina y varios biológicos (adalimumab, infliximab, golimumab y certolizumab), que respondió a vedolizumab15. Este se administró por vía intravenosa a dosis de 300mg a las 0, 2 y 6 semanas, y posteriormente cada 4 semanas. Tras la segunda dosis, la paciente presentó una marcada mejoría de la clínica intestinal, cutánea y articular, consiguiéndose la remisión clínica a los 6 meses de tratamiento.

En una serie multicéntrica de 51 casos de SB tratados con apremilast en España16 se describe una respuesta clínica favorable en 2 pacientes con ileítis.

En la revisión de la literatura de la pregunta de pacientes con SB GI, hemos encontrado una serie de estudios de caso aislado en pacientes que de base padecen síndrome mielodisplásico asociado a trisomía 8 y además tienen manifestaciones de SB GI. Nos preguntamos si este grupo de pacientes estaría dentro de los pacientes sobre los que se deseaba hacer la recomendación. Al revisar los artículos comprobamos que los pacientes se comportaban de forma muy diferente al SB GI, ya que no mejoraban con anticuerpos monoclonales inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y solo mejoran al tratar el síndrome mielodisplásico (con trasplante de médula en muchos casos), por lo que consideramos estos casos fuera del alcance de este documento de recomendaciones17.

Existen datos en la literatura de SB refractario tratado con éxito con alemtuzumab (anti-CD52); un estudio recoge 32 pacientes que alcanzan remisión parcial o completa en el 84% de los casos, con EA no desdeñables (un 27% de reacciones infusionales y un 25% de desarrollo de enfermedad tiroidea sintomática)18. Este fármaco no se ha tenido en cuenta a la hora de elaborar las recomendaciones, ya que en la publicación no diferencian los pacientes en función de sus manifestaciones clínicas, por lo que no podemos valorar la respuesta en los diferentes fenotipos del SB.

En el planteamiento inicial de estas recomendaciones decidimos excluir la población infantojuvenil o menor de 18 años debido a la ausencia de estudios relevantes para su manejo general, y específicamente de los casos difíciles refractarios o recidivantes graves19.

Hay pequeñas pero relevantes diferencias entre jóvenes y adultos. En general, los pacientes pediátricos tardan más en desarrollar el fenotipo completo de la enfermedad. La afectación del tracto GI, los hallazgos neurológicos, las artralgias y los antecedentes familiares positivos son más comunes en niños, mientras que las lesiones genitales y vasculares son más frecuentes en pacientes adultos. Las recomendaciones terapéuticas son, hasta ahora, similares a las de los adultos. Aunque se considera que hay un mejor pronóstico, con una puntuación de gravedad y un índice de actividad más bajos en los niños, puede haber casos graves que se pueden beneficiar de las recomendaciones para adultos de este documento.

Hasta ahora, el único conjunto de criterios recomendados para el SB pediátrico es el del grupo de estudio de la enfermedad de Behçet pediátrica (PEDBD)20.

El test de patergia no está incluido y la aftosis oral no se considera un criterio obligatorio. Todas las categorías de síntomas tienen el mismo peso, debido al desconocimiento de sus respectivas frecuencias en la población pediátrica general.

Aunque también se pueden utilizar los criterios aplicados en adultos, tanto los del ISG21 como los ICBD22. Batu et al. informaron una sensibilidad y una especificidad del 52,9 y 100% para los criterios ISG, y del 73,5 y 97,7% para los criterios del PEDBD, respectivamente23. Por otro lado, Ekinci et al. encontraron una sensibilidad y una especificidad del 87,5 y 100% para los criterios ISG, del 93,7 y 98,1% para los criterios ICBD, y del 93,7 y 96,2 para los criterios del PEDBD, respectivamente24. Por último, ante un paciente con rasgos de PFAPA atípico, debemos tener en cuenta tanto el SB como, en pacientes con rasgos de SB en la infancia temprana, considerar la haploinsuficiencia A2025.

En el SB, la afectación cutánea (foliculitis, pseudoeritema nudoso, pioderma gangrenoso, eritema multiforme o púrpura palpable) se puede observar hasta en 3 de cada 4 pacientes. Aunque menos frecuente (30-50%), puede existir afectación articular en forma de artralgias inflamatorias o mono/oligoartritis asimétrica y no erosiva de grandes articulaciones, con predominio en miembros inferiores. El tratamiento debe individualizarse en función de las manifestaciones clínicas predominantes, de la gravedad de las mismas y de las preferencias de cada paciente, con el objetivo de evitar el daño orgánico permanente. Las manifestaciones mucocutáneas y articulares no confieren un aumento en la mortalidad del SB, pero sí una gran morbilidad. En 2008, la EULAR elaboró las primeras recomendaciones para el manejo terapéutico de los pacientes con SB, actualizadas posteriormente en 20186,7.

Recomendación 1: En pacientes con SB con fenotipo mucocutáneo refractario o recidivante tras el tratamiento convencional, se recomienda el uso de apremilast (Recomendación fuerte a favor).

Recomendación 1.1: Como alternativa, especialmente en los pacientes con afectación articular concomitante, se recomienda utilizar anticuerpos monoclonales inhibidores del TNF-α, preferentemente adalimumab o infliximab (Recomendación débil a favor).

Recomendación 2: En aquellos pacientes con SB con fenotipo mucocutáneo y/o articular en los que exista respuesta insuficiente a apremilast y/o a los anticuerpos monoclonales inhibidores del TNF-α (adalimumab e infliximab), se contempla el uso de anticuerpos monoclonales dirigidos a la interleucina (IL) 12/23 (ustekinumab) o a la IL-17 (secukinumab) (Recomendación de BPC).

Recomendación 2.1: Los fármacos dirigidos frente a la IL-1 (anakinra y canakinumab) se recomiendan como una alternativa en casos resistentes a las terapias mencionadas (Recomendación de BPC).

Recomendación 3: En pacientes con SB con predominio de la afectación mucocutánea refractaria, no se recomienda el uso de tocilizumab con base en casos en los que su uso empeoró esta manifestación (Recomendación de BPC).

Consideraciones clínicas relevantes:

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  Consideraciones de implementación

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    Apremilast, a pesar de tratarse del fármaco con mejor evidencia para esta manifestación e incluir indicación para úlceras orales del SB en ficha técnica, no tiene precio de reembolso actualmente en España.

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    En el caso de los tratamientos inhibidores del TNF-α, el GE considera que los EA no son tan frecuentes, pero sí pueden llegar a ser graves. No obstante, se pueden minimizar con protocolos de despistaje de infecciones crónicas y un programa de vacunación del paciente inmunodeprimido:

    • ∘

      Previamente al inicio de fármacos inhibidores del TNF-α, y por extensión al resto de los biológicos, es muy importante el despistaje de tuberculosis con radiografía de tórax, prueba de la tuberculina y/o IGRA según el caso, así como serologías de lúes y virus de hepatitis B y C, y VIH.

    • ∘

      Se debe valorar la vacunación previa para neumococo, hepatitis B, gripe estacional y herpes zóster, antes del inicio del tratamiento, sin que esto retrase su administración en casos graves.

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  Monitorización y evaluación

  • -

    Se deben realizar analíticas periódicas y valorar posteriormente la posibilidad de optimización del tratamiento en caso de alcanzar mejoría o remisión, así como la monitorización estrecha de los potenciales EA, principalmente infecciones.

Los resultados positivos en el ECA RELIEF26, apoyados por estudios observacionales (EO) con balance de los resultados también a favor de su uso16,27–29, y el hecho de que se trata del único fármaco aprobado con indicación en ficha técnica desde 2019 para el tratamiento de las aftas orales del SB, han llevado al GE a emitir una recomendación fuerte a favor del uso de apremilast como primera línea de tratamiento para la clínica mucocutánea refractaria. Además, se posiciona a los inhibidores del TNF-α como alternativa, preferentemente adalimumab30–33 o infliximab32,34–36, especialmente en pacientes con afectación articular concomitante. Es necesario resaltar la dificultad de implementación de apremilast en nuestro medio, ya que actualmente, pese a tener indicación para un dominio específico del SB, no tiene precio de reembolso en España. Asimismo, con base en la evidencia identificada en la RS, a la que se le determina una baja certeza, y al criterio del GE, se contemplan como alternativa terapéutica para el fenotipo mucocutáneo-articular otros fármacos biológicos como ustekinumab37,38 y secukinumab39,40, y, en último lugar, anakinra41–44 y canakinumab45. Las recomendaciones EULAR 2018 afirman que la inhibición de IL-17 no es eficaz en el dominio mucocutáneo7, al basarse en un ensayo clínico en uveítis que finalizó de forma precoz al no conseguir el objetivo primario. Sin embargo, la RS de la literatura en la que se sustentan estas recomendaciones identificó 2 EO posteriores a las recomendaciones EULAR que, a pesar de su baja calidad, inducen al GE a concluir que secukinumab podría ser una alternativa eficaz en el dominio mucocutáneo y articular sin afectación ocular39,40.

Las recomendaciones EULAR 2018 afirman que la inhibición de IL-6 (tocilizumab) no es eficaz en el dominio mucocutáneo, pudiendo incluso empeorar las lesiones, sobre todo las aftas orales y genitales7. Igualmente, el GE recomienda no utilizar tocilizumab en la afectación mucocutánea refractaria basándose en los pocos casos publicados46–48.

EULAR recomienda el uso de interferón alfa en casos seleccionados de afectación mucocutánea y artritis recurrente, pero debido a la antigüedad y baja calidad de los estudios, el alto porcentaje de EA y la gran variabilidad en posología y dosis empleadas49–53, así como la escasa experiencia en el uso de este fármaco en nuestro ámbito, el GE no establece ninguna recomendación al respecto, ya que existen otras alternativas terapéuticas más seguras y eficaces. Así mismo, la ausencia de evidencia sobre rituximab, limitada a un único caso identificado54, y la escasa experiencia clínica, tampoco permiten establecer una recomendación sobre su uso en pacientes con fenotipo mucocutáneo y articular del SB refractario.

La prevalencia de afectación vascular en personas con SB oscila entre un 8% (Japón) y un 62,3% (Marruecos). Las manifestaciones vasculares pueden suponer una complicación grave del SB, con una considerable morbimortalidad sobre todo en varones jóvenes. Se estima que entre el 18 y el 29% de los pacientes con SB presentan este tipo de manifestaciones55, mientras otras estimaciones hablan de un 15-50%56. El SB puede afectar a todo el árbol vascular, venas y arterias de todos los tamaños, provocando eventos vasculares recurrentes, principalmente trombosis venosa superficial y trombosis venosa profunda de miembros inferiores (TVP); pero también puede originar trombosis en localizaciones atípicas, como el seno venoso cerebral, las venas suprahepáticas (Budd-Chiari), trombos intracardiacos y trombosis arteriales.

En este contexto, una comprensión más profunda de los riesgos derivados de las complicaciones cardiovasculares y tromboembólicas permitirá un mejor manejo, a largo plazo, de los pacientes con SB. Una de las principales dificultades para valorar la evidencia es la ausencia de ensayos clínicos y estudios que comparen los distintos fármacos. Aunque se han realizado varias RS, no hay unas directrices ni recomendaciones a este respecto.

Recomendación 4: En pacientes con SB con fenotipo vascular refractario o recidivante tras el tratamiento convencional, se recomienda el uso de anticuerpos monoclonales inhibidores del TNF-α, preferentemente infliximab. Otra opción podría ser adalimumab (Recomendación fuerte a favor).

Recomendación 4.1: También se valorará su utilización en pacientes con afectación vascular grave de inicio que precisen de un control rápido de la inflamación (Recomendación de BPC).

Recomendación 4.2: En caso de ineficacia de los inhibidores del TNF-α, se recomienda tocilizumab como alternativa (Recomendación de BPC).

Recomendación 5: En pacientes con SB con fenotipo vascular, con manifestaciones trombóticas, además del tratamiento inmunosupresor, se recomienda:

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  En caso de enfermedad trombótica venosa, anticoagulación según las guías de práctica clínica generales del tratamiento del tromboembolismo venoso (Recomendación de BPC).

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  En caso de trombosis en territorios arteriales, antiagregación según las guías de práctica clínica y consensos sobre el diagnóstico y tratamiento de eventos isquémicos agudos (Recomendación de BPC).

Consideraciones clínicas relevantes:

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  Consideraciones de implementación

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    En el caso de los tratamientos inhibidores del TNF-α, el GE considera que los EA no son tan frecuentes, pero sí pueden llegar a ser graves. No obstante, se pueden minimizar con protocolos de despistaje de infecciones crónicas y un programa de vacunación del paciente inmunodeprimido:

    • ∘

      Previamente al inicio de fármacos inhibidores del TNF-α, y por extensión al resto de los biológicos, es muy importante el despistaje de tuberculosis con radiografía de tórax, prueba de la tuberculina y/o IGRA según el caso, así como serologías de lúes y virus de hepatitis B y C, y VIH.

    • ∘

      Se debe valorar la vacunación previa para neumococo, hepatitis B, gripe estacional y herpes zóster, antes del inicio del tratamiento, sin que esto retrase su administración en casos graves.

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  Monitorización y evaluación

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    Se deben realizar analíticas periódicas y valorar posteriormente la posibilidad de optimización del tratamiento en caso de alcanzar mejoría o remisión, así como la monitorización estrecha de los potenciales EA, principalmente infecciones en la terapia biológica y eventos hemorrágicos en el tratamiento anticoagulante.

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    En el caso de los antagonistas de la vitamina K, se debe realizar la monitorización periódica del INR para ajuste de la dosis de anticoagulante necesaria para mantener el INR entre 2 y 3.

La búsqueda sistemática de la literatura no identificó ningún ECA. El manejo de las manifestaciones vasculares del SB varía según el área afectada, y la evidencia de las terapias se basa en EO. Por otro lado, no hay una definición clara de refractariedad en el SB vascular. En trombosis de repetición o refractarias, el GE ha emitido una recomendación fuerte a favor de utilizar inhibidores del TNF-α, preferentemente infliximab32,34,57–74, aunque también puede emplearse adalimumab32,66,67,75,76, a pesar de la baja calidad de la evidencia identificada. La experiencia clínica de uso favorable y la situación de gravedad de estos pacientes, en muchos casos abocados a un potencial desenlace fatal, han llevado al GE a llegar a este acuerdo. Si existe fallo a los inhibidores del TNF-α, algunas series de casos parecen indicar que tocilizumab puede ser una alternativa77,78. En las TVP de repetición la terapia inmunosupresora es crucial para prevenir recaídas y reducir el riesgo de complicarse con síndrome postrombótico (síntomas y signos de insuficiencia venosa crónica e incapacitante)79. No hay consenso sobre la duración del tratamiento inhibidor del TNF-α tras alcanzar remisión clínica en SB y las recaídas pueden ocurrir en cualquier momento, lo que justifica un seguimiento estrecho, y parece prudente prolongar el tratamiento inhibidor del TNF-α, especialmente en pacientes con manifestaciones vasculares y neurológicas76. El GE, con base en su experiencia clínica y en estudios de baja calidad, ha considerado emitir una recomendación de BPC a favor del uso de los inhibidores del TNF-α en casos con afectación vascular grave de inicio, y otra a favor del uso de tocilizumab como tratamiento alternativo cuando se produzca ineficacia de estos.

El tratamiento anticoagulante de las manifestaciones trombóticas del SB sigue siendo controvertido. Las recomendaciones EULAR 2018 no aconsejan anticoagulantes para prevenir recaídas de TVP; solo en casos refractarios y trombosis del seno cerebral. Tras realizar una RS al respecto y teniendo en cuenta la opinión de un hematólogo experto en coagulación, el GE consensúa anticoagular a largo plazo a pacientes con SB y trombosis venosas recurrentes80, mientras que se opta por antiagregar a los pacientes con trombosis en territorios arteriales81,82. Las situaciones donde debemos añadir terapia anticoagulante al tratamiento inmunosupresor son TVP, Budd-Chiari, trombosis del seno venoso cerebral y trombosis intracardiaca, siempre tras despistaje de riesgo de sangrado (descartar aneurismas pulmonares asociados). La duración de la anticoagulación no está clara; tras un período inicial de 3-6 meses, debe ponderarse el riesgo trombótico y/o hemorrágico de forma individualizada y tener en cuenta que el SB puede considerarse factor de riesgo para prolongar la terapia de forma indefinida, al menos mientras la enfermedad esté activa. Las terapias de reperfusión (trombólisis mecánica o farmacológica) en casos graves de trombosis y la cirugía reparadora o embolización en aneurismas arteriales pueden ser necesarias y deben realizarse, siempre que sea posible, después de que la inflamación esté controlada con inmunosupresores para reducir las complicaciones postoperatorias83.

La afectación del sistema nervioso en la enfermedad de Behçet oscila entre un 5,3 y un 10% de los pacientes en función de la serie84, y está habitualmente precedida por otras formas de la enfermedad. El sistema nervioso central es el lugar de afectación neurológica más frecuente. También se puede afectar el sistema nervioso periférico, habitualmente de forma subclínica85.

Según la localización principal de las lesiones en el sistema nervioso central, se distinguen 2 patrones principales: el patrón parenquimatoso y el patrón vascular (no parenquimatoso). El tipo parenquimatoso es más prevalente, aparece en un 20-60% de los casos. Se caracteriza por lesiones inflamatorias de pequeño tamaño en el tronco del encéfalo, los hemisferios, los ganglios de la base, la médula espinal y las meninges. Estas lesiones pueden provocar síntomas por afectación cortical, piramidalismo o trastornos de conducta86. Se han descrito clínica sensitiva, trastornos del movimiento y epilepsia87,88. Su instauración aguda se asocia a una buena respuesta al tratamiento, pero su cronicidad puede provocar atrofia cerebral y predice una evolución más agresiva89. También puede verse afectada la médula espinal, bien por contigüidad de las lesiones o de forma aislada, lo que constituye un factor de mal pronóstico y cuya forma más frecuente es la mielitis transversa multifocal90. El tratamiento de la afectación neurológica-parenquimatosa en el SB es prioritario para evitar secuelas neurológicas y cognitivas.

Recomendación 6: En pacientes con SB con fenotipo neurológico-parenquimatoso refractario o recidivante tras el tratamiento convencional, se recomienda el uso de anticuerpos monoclonales inhibidores del TNF-α, preferentemente adalimumab o infliximab (Recomendación fuerte a favor).

Recomendación 6.1: En caso de ineficacia de los inhibidores del TNF-α, el GE recomienda el uso de tocilizumab, a pesar de la escasa evidencia disponible. Otra opción terapéutica posible es rituximab (Recomendación de BPC).

Consideraciones clínicas relevantes:

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  Consideraciones de implementación

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    En el caso de los tratamientos inhibidores del TNF-α, el GE considera que los EA no son tan frecuentes, pero sí pueden llegar a ser graves. No obstante, se pueden minimizar con protocolos de despistaje de infecciones crónicas y un programa de vacunación del paciente inmunodeprimido:

    • ∘

      Previamente al inicio de fármacos inhibidores del TNF-α, y por extensión al resto de los biológicos, es muy importante el despistaje de tuberculosis con radiografía de tórax, prueba de la tuberculina y/o IGRA según el caso, así como serologías de lúes y virus de hepatitis B y C, y VIH.

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      Se debe valorar la vacunación previa para neumococo, hepatitis B, gripe estacional y herpes zóster, antes del inicio del tratamiento, sin que esto retrase su administración en casos graves.

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      Antes del inicio de rituximab y en su seguimiento, se deben determinar los niveles de inmunoglobulinas.

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  Monitorización y evaluación

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    Se deben realizar analíticas periódicas y valorar posteriormente la posibilidad de optimización del tratamiento en caso de alcanzar mejoría o remisión, así como la monitorización estrecha de los potenciales EA, principalmente infecciones.

EULAR 2018 recomienda fármacos inhibidores del TNF-α como primera línea en enfermedad grave o en pacientes refractarios, sin ofrecer alternativas terapéuticas. Por nuestra parte, con base en la escasa evidencia identificada68,91–95 y en la experiencia clínica del GE, se recomiendan los inhibidores del TNF-α en SB con fenotipo neurológico-parenquimatoso refractario, sin poder establecer prioridad a la hora de elegir entre ellos, ya que no se han identificado estudios que comparen el uso de diferentes inhibidores del TNF-α en la población de estudio, aunque existen más datos con adalimumab o infliximab. De manera diferencial y tras revisar la literatura existente, se recomienda el empleo de tocilizumab como segunda línea96–99. Rituximab se contempla como última opción terapéutica, pese a los escasos pacientes descritos en la literatura y las diversas pautas de administración del fármaco100–103, no equivalentes a las empleadas en nuestro contexto sanitario. Por último, el GE considera que la escasa evidencia disponible95 y la poca experiencia en este grupo de pacientes sobre etanercept no permiten hacer una recomendación sobre su uso.

El GE considera que todos los fármacos biológicos descritos, al no estar aprobados en ficha técnica para la condición de salud analizada y ser necesaria la autorización de la dirección del hospital para su uso, pueden presentar complicaciones a la hora de su implementación, que pueden variar en cada centro.

La prevalencia de manifestaciones GI en el SB varía ampliamente según la distribución geográfica, oscilando entre el 3% (Turquía, India) y el 35-50% (Reino Unido y Japón). Desde un punto de vista patogénico, se han descrito 2 tipos de afectación: una vasculitis preferentemente de capilares y vénulas que conduce a la formación de úlceras por inflamación de la mucosa digestiva, y el compromiso vasculítico de las arterias mesentéricas que provoca un cuadro de isquemia intestinal (ángor o infarto intestinal)104. La complicación más frecuente es la aparición de úlceras únicas o múltiples, típicamente en forma de volcán, que suelen localizarse en la región ileal o ileocecal (aunque también se han descrito en el esófago y el colon). Cursan con dolor abdominal y episodios de diarrea, a veces hemática, y pueden causar complicaciones agudas o crónicas (perforación, hemorragia masiva, obstrucción y desarrollo de fístulas). Por lo general, suelen presentarse entre 4,5 y 6 años después de la aparición de las úlceras orales.

La aparición de manifestaciones GI en el SB se asocia a un peor pronóstico, con un incremento significativo de la morbimortalidad. Entre un 33 y un 62% de los pacientes no responden adecuadamente al tratamiento convencional con glucocorticoides sistémicos, mesalazina y azatioprina (también hay experiencia limitada con inhibidores de la calcineurina)105–107. Además, entre los pacientes que responden a esta primera línea de tratamiento, un 25% recae a los 2 años, porcentaje que aumenta al 43-49% a los 5 años105–107.

Con el tratamiento convencional, se estima que alrededor de un tercio de los pacientes con afectación GI acaban precisando cirugía debido a perforación, hemorragia masiva, obstrucción o desarrollo de fístulas108–110. De ahí la necesidad de identificar tratamientos alternativos que sean eficaces en los casos refractarios o recidivantes.

Recomendación 7: En pacientes con SB con afectación GI refractaria o recidivante tras el tratamiento convencional, se recomienda el uso de anticuerpos monoclonales inhibidores del TNF-α, preferentemente adalimumab o infliximab (Recomendación fuerte a favor).

Recomendación 7.1: También se valorará su utilización en pacientes con afectación GI grave de inicio que precisen de un control rápido de la inflamación (Recomendación de BPC).

Recomendación 7.2: En casos refractarios a los inhibidores del TNF-α, se recomienda valorar el uso de tofacitinib, individualizando la decisión (Recomendación de BPC).

Consideraciones clínicas relevantes:

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  Consideraciones de implementación

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    En el caso de los tratamientos inhibidores del TNF-α, el GE considera que los EA no son tan frecuentes, pero sí pueden llegar a ser graves. No obstante, se pueden minimizar con protocolos de despistaje de infecciones crónicas y un programa de vacunación del paciente inmunodeprimido:

    • ∘

      Previamente al inicio de fármacos inhibidores del TNF-α, y por extensión al resto de los biológicos, es muy importante el despistaje de tuberculosis con radiografía de tórax, prueba de la tuberculina y/o IGRA según el caso, así como serologías de lúes y virus de hepatitis B y C, y VIH.

    • ∘

      Se debe valorar la vacunación previa para neumococo, hepatitis B, gripe estacional y herpes zóster, antes del inicio del tratamiento, sin que esto retrase su administración en casos graves.

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  Monitorización y evaluación

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    Se deben realizar analíticas periódicas y valorar posteriormente la posibilidad de optimización del tratamiento en caso de alcanzar mejoría o remisión, así como la monitorización estrecha de los potenciales EA, principalmente infecciones.

Las recomendaciones EULAR en 20187 y la Sociedad Japonesa de Gastroenterología en 2020111 recomiendan el uso de inhibidores del TNF-α en pacientes con afectación GI refractaria o recidivante. Las recomendaciones EULAR7 también contemplan su uso como primer escalón terapéutico en casos graves de inicio que precisen un control rápido de la inflamación, ya que se ha observado mejoría clínica y endoscópica en un alto porcentaje de los casos. En el mismo sentido, el GE ha emitido una recomendación fuerte a favor de su uso en estos pacientes, basándose en la evidencia proveniente de un metaanálisis112 y varios EO113–115, y en su experiencia clínica. En aquellos pacientes con un curso refractario o recidivante a pesar del tratamiento con inhibidores del TNF-α (adalimumab o infliximab), el GE recomienda el uso de tofacitinib, individualizando siempre la decisión. Aunque la evidencia es escasa, en la mayoría de los casos con SB intestinal refractario o recidivante publicados hasta la fecha se consigue una respuesta favorable, tanto clínica como endoscópica116-118.

En opinión del GE, es previsible que el tratamiento de rescate en los casos refractarios conlleve un ahorro sustancial de los recursos al conseguir un mejor control de la actividad de la enfermedad, evitando el desarrollo de complicaciones y la necesidad de cirugía debido a perforación, hemorragia masiva, obstrucción o fístulas, e ingresos hospitalarios. Además, actualmente se dispone de biosimilares de infliximab y adalimumab con un coste económico asumible. El GE considera que es probable que el tratamiento de las manifestaciones GI con inhibidores del TNF-α (adalimumab e infliximab) sea generalmente aceptada por los pacientes y los prescriptores, ya que se trata de fármacos con experiencia en su uso en otras enfermedades, con un perfil de seguridad aceptable y que generalmente se utilizan en pacientes con afectación refractaria y/o grave que precisan de un control rápido de la inflamación. En términos de factibilidad, la indicación de los fármacos biológicos (infliximab y adalimumab) y de tofacitinib está fuera de ficha técnica. Al ser necesaria la autorización de la dirección del hospital para su uso, puede haber trabas a la hora de la implementación de estas recomendaciones. El GE considera que la disponibilidad de unas recomendaciones como las presentes, avaladas por sociedades científicas, es un argumento de autoridad para justificar la solicitud.