La biodisponibilidad de MTX parenteral es superior a la de MTX administrado por vía oral, especialmente a dosis ≥15 miligramos (mg)/semana (sem) (NE 2b; GR B-C; GA 100%).

En varios estudios (calidad moderada-baja, Oxford 2a-4) de farmacocinética de corta duración16–22, se ha puesto de manifiesto que, con MTX oral, al aumentar la dosis disminuye su biodisponibilidad, y que alcanza su meseta a partir de los 15mg/sem, fenómeno que no se observa con MTX parenteral (relación positiva del área bajo la curva al incrementar las dosis de MTX parenteral). Es decir que, a partir de 15mg/sem, la biodisponibilidad de MTX parenteral sería superior a la de la vía oral, mientras que son similares a dosis menores.

En pacientes MTX-naïve la eficacia clínica de MTX parenteral es superior a la oral (a dosis de 15mg/sem) (NE 1b; GR A; GA 94%).

En pacientes con respuesta inadecuada a MTX oral (15mg/sem) es más eficaz clínicamente la escalada de dosis utilizando la vía parenteral (NE 2a; GR B; GA 94%).

Un ECA23, realizado en pacientes con AR näive a MTX, muchos de ellos con AR de inicio, comparó la eficacia de MTX oral con MTX parenteral a las mismas dosis (15mg/sem) durante 6 meses (buena calidad, Oxford 1b). Observaron superioridad (estadísticamente significativa) de la vía parenteral en las respuestas del ACR20, ACR70 y en la reducción del número de articulaciones tumefactas, sin diferencias en ACR50, número de articulaciones dolorosas, ni en los cambios del Health Assessment Questionnaire. Por otro lado, del subgrupo de pacientes que fracasaron con la formulación oral y cambiaron a parenteral en la semana 16, el 30% alcanzó el ACR20 a los 6 meses.

En otro ECA24 de 6 meses de duración (Oxford 2c), el MTX parenteral fue significativamente superior a MTX oral en la respuestas ACR20 y 50, entre otras. No hubo diferencias en ACR70, intensidad del dolor, valoración global del paciente y rigidez matutina.

Estudios observacionales de calidad baja-moderada han mostrado que los pacientes que cambian el MTX oral (por ineficacia o toxicidad) por MTX parenteral pueden conseguir una respuesta terapéutica satisfactoria, especialmente a corto plazo25–28.

El perfil de seguridad y tolerabilidad de MTX cuando se usa por vía parenteral es similar al de la vía oral (NE 1b; GR B; GA 100%).

En general, tanto en los ECA23,24 como en los estudios observacionales, el MTX parenteral no incrementa la tasa, tipo ni gravedad de los acontecimientos adversos descritos para la formulación oral9,25,28–34. Las tasas de abandonos o interrupciones con MTX parenteral en los estudios son variables. Hasta un año de seguimiento, la tasa de abandonos fue del 0 al 18%9,25,31,34,35, dependiendo del estudio, y en un artículo con datos a largo plazo esta tasa a los 2 años de seguimiento fue del 25%, y a los 5 años, del 53%35.

Sin embargo, la heterogeneidad en cuanto a las definiciones y codificación de los acontecimientos adversos hace que tengamos que interpretar estos datos con cautela.

Se ha señalado que la administración parenteral de MTX podría reducir la tasa de acontecimientos adversos gastrointestinales descrita con MTX oral. Los resultados de los ECA son contradictorios23,24. Un estudio observacional de baja calidad comparó concretamente la intensidad de los acontecimientos adversos gastrointestinales entre las 2 formulaciones36 y mostró que, en general (aunque depende del tipo de acontecimiento adverso), la intensidad fue mayor con la formulación oral.

Se recomienda valorar el uso de MTX parenteral en pacientes con alta actividad de la enfermedad y en pacientes con mal cumplimiento de la medicación oral, polimedicados, obesos y para evitar errores posológicos, teniendo en cuenta siempre las preferencias del paciente (NE 4; GR D; GA 100%).

El MTX parenteral se ha mostrado eficaz en distintos perfiles de pacientes, incluyendo pacientes MTX-näive (con/sin FAME previos)32,37,38, en pacientes näive a biológicos23,38,39, así como en pacientes refractarios a la vía oral por ineficacia o toxicidad13,25,40,41.

Además, se dispone de evidencia indirecta para ciertos perfiles. Por ejemplo, en pacientes no cumplidores con la medicación oral, el uso de jeringuillas precargadas con entrenamiento previo consigue unos porcentajes de adherencia y satisfacción muy importantes33. Por ello, sería plausible considerar que el MTX parenteral puede mejorar la adherencia en pacientes no cumplidores con la medicación oral. Este mismo principio podríamos aplicarlo a pacientes polimedicados/comórbidos (evitaría la medicación oral), con sobrepeso u obesidad (por su mejor biodisponibilidad), preferencias del paciente, para evitar errores de medicación, o por cuestiones económicas del sistema sanitario (evitar/retrasar la pauta de terapias biológicas).

Se recomienda seguir las mismas indicaciones de dosis de inicio, incremento y reducción aplicables de la formulación oral (NE 5; GR D; GA 81%).

No hay ninguna dosis de inicio o escalada que haya demostrado ser claramente superior a otras. En pacientes MTX-näive, en un ECA el MTX parenteral se inició a una dosis de 15mg/sem23, y en otro ECA de buena calidad, Oxford 1b42 a 7,5mg/sem durante 2 semanas para luego incrementarlo a 15mg/sem. Por ello, el panel recomienda, en pacientes MTX-naïve, iniciar con una dosis de 15mg/sem. En los estudios observacionales la dosis de inicio en pacientes MTX-näive varía enormemente desde los 5mg/sem hasta dosis de ≥25mg/sem19,31,43.

En pacientes refractarios a MTX oral, las dosis de inicio descritas en los ECA son diversas: a veces es la misma dosis alcanzada con la formulación oral44, en otros se sigue un esquema de dosis prefijado24,39,45, aunque la mayoría pautan la vía parenteral inicialmente a dosis de al menos 15mg/sem. En los estudios observacionales a veces se inicia la vía parenteral con la misma dosis que la oral; en otras ocasiones se sigue un esquema preestablecido19,31,43. Por ello, el panel recomienda, en pacientes que cambian desde la vía oral, comenzar con la misma dosis teniendo en cuenta que, dependiendo de esta, hay que hacer una conversión para calcular la dosis parenteral. De igual manera se recomienda valorar dosis menores de MTX parenteral a las recomendadas en cierto tipo de pacientes/circunstancias como pacientes de avanzada edad, con bajo IMC, insuficiencia renal, etc.

Con relación a la escalada de dosis, algunos estudios proponen incrementos de 2,5mg/2 sem o 5mg/mes; otros, pautas de escalada siguiendo un esquema prefijado, y hay artículos que escalan en función de la respuesta clínica23–25,38.

Finalmente, en cuanto a la pauta de descenso, está poco descrita y, cuando existe, se realiza con base en la evolución clínica una vez conseguido el objetivo terapéutico43.

Se recomienda pautar MTX parenteral hasta una dosis de 25-30mg/sem (NE 5; GR D; GA 88%).

Las dosis máximas publicadas varían dependiendo del estudio y de la vía de administración: por ejemplo alcanzan los 10-45mg con la vía im, 10-30mg en la vía sc, y hasta de 50mg con la formulación iv. Las dosis máximas más descritas (por su frecuencia) de MTX parenteral están en torno a los 20-25mg/sem19,23–25,31,38,43.

Por otro lado, no hay una dosis máxima clara limitante por toxicidad, falta de eficacia clínica o por fenómenos de tolerancia.

De acuerdo a los datos farmacocinéticos disponibles, las equivalencias de dosis serían: hasta 15mg, las mismas; para 20mg de MTX oral, la dosis equivalente de MTX parenteral sería de 15mg y para 25mg de MTX oral, 20mg de MTX parenteral (NE 2b; GR B; GA 100%).

La mayoría de los estudios publicados utilizan la misma dosis oral o siguen un esquema prefijado para el cambio. Sin embargo, hay 2 estudios que, aunque de una forma intuitiva, proponen una conversión. Uno es un ECA42 en el que se hace el cambio de MTX oral a im asumiendo una biodisponibilidad media del 70%, con lo que 15mg im serían 21,4mg de MTX oral. Otro estudio observacional18 de calidad moderada-baja, Oxford 3b, de igual manera, consideró una biodisponibilidad de 2/3 sobre la vía parenteral.

Más recientemente, con base en un estudio de biodisponibilidad (farmacocinética)47, se ha propuesto una tabla de conversión de dosis que es la recomendada por el panel (ver tabla 3).

El MTX subcutáneo puede ser coste-efectivo en AR de inicio sin MTX previo (NE 2a; GR B; GA 94%).

Un estudio de calidad sobre la costo-efectividad del MTX parenteral en AR näve a MTX ajustado a las circunstancias (incluyendo los costes) de nuestro Sistema Nacional de Salud48, encontró un coste/AVAC (farmacológico) a los 5 años de 25.173-35.807 € y, si se ponía como horizonte temporal la vida del paciente, de 19.056-25.351 €.

Por otro lado, en estudios de minimización de costes11,12, se ha visto por ejemplo que, utilizando costes del Reino Unido, el uso de MTX parenteral en pacientes refractarios a MTX oral puede ahorrar 7.197 libras por paciente el 1.er año y 9,3 millones de libras por año en pacientes nuevos, por retraso en la indicación de las terapias biológicas.

Otros estudios13, con base en sus resultados, han calculado que cada 1.000 AR hay 40 con MTX parenteral, y, teniendo en cuenta que en 36 de estos pacientes se obtiene una respuesta equivalente a la de un anti-TNFα, el ahorro (por no pautar un biológico) sería de 306.000 libras esterlinas o lo que es lo mismo, 300 libras esterlinas por paciente-año.

La administración parenteral puede aumentar la adherencia al MTX (NE 2b; GR B; GA 94%).

Un estudio (de calidad buena-moderada, Oxford 2b) evaluó la adherencia a fármacos parenterales en 40 pacientes con AR y artritis psoriásica, de los que 20 iniciaron MTX parenteral. Todos recibieron educación y entrenamiento para la autoadministración29. Se observó una adherencia al tratamiento ≥80% en el 92,5% de los pacientes. En otro estudio49 de calidad moderada-baja (Oxford 3b), con 12 pacientes con enfermedad reumática que cambiaron la vía oral por la im, a los 6 meses no hubo diferencias en la adherencia por el hecho de haber interrumpido el MTX por ineficacia o por toxicidad. En otro artículo28 tras analizar 30 AR que cambiaron el MTX oral por parenteral, solo encontraron un paciente no adherente a los 6 meses.

Por otro lado, varios estudios evaluaron el efecto de la autoadministración con jeringa precargada, muchos con educación para la autoadministración29,30,33,38,39, en los que, a corto plazo, se observó una alta adherencia al tratamiento.

Además, en una revisión sistemática que analizó la supervivencia o interrupción de MTX parenteral9,49 se objetivó que la retención del fármaco disminuye con el tiempo, y que la supervivencia parenteral es superior a la oral.

Con relación al MTX parenteral, también existe una solución concentrada (50mg/ml), que, a corto plazo33,38, se ha mostrado como la preferida tanto por pacientes como por profesionales de la salud porque proporciona pocos errores en la administración y mayor independencia, calidad de vida y satisfacción en los pacientes.

Finalmente, es importante tener en cuenta el papel que pueda tener la educación y entrenamiento para la autoadministración o las agujas prepuestas o el menor volumen precargado29,33,38 sobre la adherencia.

La educación en la autoadministración proporciona alta adherencia al tratamiento, satisfacción, autonomía, y favorece una adecuada administración (NE 2b; GR B; GA 100%).

Distintos estudios29,30,33,38,39 de calidad variable han puesto de manifiesto que, al menos a corto plazo, la educación en la autoadministración proporciona una alta adherencia al tratamiento, gran satisfacción, independencia, calidad de vida en los pacientes y buena tolerancia local. Esto, a su vez, puede repercutir en un control más satisfactorio del paciente.

Finalmente, cabe indicar que hay una gran variación en la forma, formato, contenidos de la educación. En general, es la enfermera la encargada de ilustrar a los pacientes. Y además, en algunos programas de formación, se entregan materiales en papel.