La primera finalidad de este documento de recomendaciones es proporcionar al clínico la mejor evidencia disponible y, en su defecto, la mejor opinión consensuada por los panelistas para un uso racional y fundado de las diversas opciones de tratamiento con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) sintéticos y biológicos en artropatía psoriásica (APs). El presente documento también incide sobre aspectos importantes en el manejo de la APs, como el diagnóstico precoz, los objetivos terapéuticos, las comorbilidades y la optimización del tratamiento.
MétodosLas recomendaciones se consensuaron a través de un panel de 8 reumatólogos expertos, previamente seleccionados por la Sociedad Española de Reumatología (SER) mediante una convocatoria abierta. Las fases del trabajo fueron: identificación de las áreas claves para la actualización del consenso anterior, análisis y síntesis de la evidencia científica (sistema modificado de Oxford, CEBM, 2009) y formulación de recomendaciones a partir de esta evidencia y de técnicas de consenso.
ResultadosSe emiten un total de 17 recomendaciones para el tratamiento de los pacientes con APs. Seis de ellas de carácter general, que abarcan desde la transcendencia del diagnóstico y tratamiento precoz hasta la importancia de las comorbilidades. El resto, las 11 específicas, se centran en las indicaciones de los FAME y la terapia biológica en las diferentes formas clínicas de la enfermedad. Así mismo, se abordan las situaciones de fracaso a un primer biológico y se incluyen los algoritmos de tratamientos y una tabla con las diferentes terapias biológicas.
ConclusionesSe presenta la actualización de las recomendaciones de la SER para el tratamiento de la APs con FAME y terapia biológica.
The main purpose of this recommendation statement is to provide clinicians with the best available evidence and the best opinion agreed upon by the panelists for a rational use of synthetic disease modifying antirheumatic drugs (DMARDs) and biologicals in psoriatic arthritis (PsA) patients. The present document also focuses on important aspects in the management of PsA, such as early diagnosis, therapeutic objectives, comorbidities and optimization of treatment.
MethodsThe recommendations were agreed by consensus by a panel of 8 expert rheumatologists, previously selected by the Spanish Society of Rheumatology (SER) through an open call. The phases of the work were: identification of key areas for updating the previous consensus, analysis and synthesis of scientific evidence (modified Oxford system, Centre for Evidence-based Medicine, 2009) and formulation of recommendations based on this evidence and by consensus techniques.
ResultsSeventeen recommendations were issued for the treatment of PsA patients. Six of them were of general nature, ranging from the early diagnosis and treatment to the importance of assessing comorbidities. The other 11 were focused on the indications for DMARDs and biological therapy in the distinct clinical forms of the disease. Likewise, the situation of failure of the first biological is addressed and treatment algorithms and a table with the different biological therapies are also included.
ConclusionsWe present the update of SER recommendations for the treatment of PsA with DMARDs and biologics.
La artritis psoriásica (APs) es una enfermedad heterogénea debido a la diversidad de fenotipos músculo-esqueléticos que presenta (artritis periférica, enfermedad axial, entesitis, dactilitis), así como a las manifestaciones extraarticulares, particularmente piel y uñas, pero también de otros órganos (uveítis, enfermedad intestinal inflamatoria)1,2. Aunque la psoriasis cutánea y la APs comparten ciertos procesos fisiopatológicos, como la angiogénesis y el aumento de expresión de citocinas proinflamatorias, presentan diferencias como la desigual eficacia de ciertos fármacos en la piel y la articulación3,4.
Los fármacos sintéticos modificadores de la enfermedad convencionales (FAME-c) que se utilizan fueron ensayados primero en artritis reumatoide (AR) y, en general, cuentan con una limitada evidencia sobre su eficacia en APs5,6. Por otro lado, la incorporación de las terapias biológicas inhibidoras del TNF-alfa (i-TNF) ha supuesto una mejora fundamental en el manejo de esta enfermedad. No obstante, hay un porcentaje considerable de pacientes con APs en los que estas terapias están contraindicadas, pierden su eficacia o desarrollan efectos adversos.
Afortunadamente, la APs ha pasado de ser una enfermedad cuyos tratamientos venían derivados de la AR a ser una enfermedad prioritaria para la investigación y desarrollo de nuevas dianas terapéuticas. Las terapias biológicas dirigidas a modular la vía IL23/IL17 (ustekinumab, secukinumab), así como los fármacos sintéticos modificadores de la enfermedad con una diana específica (FAME-e) (apremilast), son ya una realidad para nuestros pacientes7. Aunque todos ellos han demostrado eficacia y seguridad en el tratamiento de la APs, por la ausencia de ensayos clínicos en los que se comparen directamente (estudios «head to head») o de experiencia clínica recogida en registros, no existen claras recomendaciones sobre en qué orden, etapa o dominio de la enfermedad deberían ser administrados los diferentes fármacos disponibles8.
También resulta muy relevante, en el manejo de la APs, definir bien el objetivo a alcanzar con la terapia, así como utilizar determinadas estrategias de tratamiento (control estricto).
Por todo lo anterior, es preciso establecer unas recomendaciones basadas en la evidencia más reciente y en la opinión de expertos sobre el tratamiento de la APs. Recientemente, EULAR9 y GRAPPA10 han revisado sus recomendaciones de 2011 y 2009, respectivamente. Aquí presentamos la actualización de las recomendaciones de la Sociedad Española de Reumatología (SER)11, que intenta ser un instrumento útil para que los reumatólogos españoles optimicen el manejo terapéutico de la APs. El presente documento no solo recoge los principales aspectos del control y del tratamiento con fármacos biológicos, sino que también incide sobre aspectos importantes en el manejo de la APs, como el diagnóstico precoz, los objetivos terapéuticos, el uso de FAME sintéticos, las comorbilidades y la optimización del tratamiento. No obstante, el foco principal de las recomendaciones se sitúa sobre las estrategias terapéuticas con FAME sintéticos y biológicos. En ningún caso estas recomendaciones pretenden constituirse en un protocolo estricto de manejo y tratamiento de la enfermedad, sino servir de base para incrementar la calidad en la asistencia de los pacientes con APs y ayudar a la toma de decisiones terapéuticas.
Material y métodosEn este proyecto se ha utilizado una síntesis cualitativa de la evidencia científica y técnicas de consenso («juicio razonado» y «Delphi modificado») que recogen el acuerdo de expertos en base a su experiencia clínica y a la evidencia científica.
Fases del procesoEn el desarrollo del documento de Recomendaciones se han seguido una serie de pasos que se describen a continuación:
Creación del grupo de trabajo. La elaboración del documento se inició con la constitución de un panel de expertos elegidos mediante una convocatoria abierta a todos los socios de la SER. La Comisión de Guías de Práctica Clínica (GPC) y Recomendaciones de la SER valoró el currículum vitae de los solicitantes de acuerdo con criterios objetivos de aportación al conocimiento de la APS, principalmente, por la participación en publicaciones en revistas de impacto en los últimos 5 años. El panel de expertos quedó constituido por 8 reumatólogos miembros de la SER. La coordinación de los aspectos clínicos y metodológicos fue realizada por uno de estos reumatólogos, como investigador principal (IP), y por una especialista en metodología, técnico de la Unidad de Investigación (UI) de la SER.
Identificación de las áreas claves para la actualización del consenso anterior. Todos los miembros del grupo de trabajo participaron para estructurar el documento y establecer los contenidos y aspectos claves. Se optó por la actualización de las recomendaciones provenientes tanto del Consenso anterior como de la última versión de la ESPOGUIA201512. Primero se identificaron las preguntas clínicas que podrían tener más impacto en la utilización de terapia biológica en la APs. Después se fijaron aquellos contenidos y resultados que no precisaban responder a la formulación de pregunta de investigación. Se definió también la metodología a seguir en el proceso de elaboración de las recomendaciones.
Búsqueda bibliográfica. Las preguntas clínicas se reformularon en 7 preguntas con formato PICO. Para responder a las preguntas se diseñó una estrategia de búsqueda y se realizó una revisión de la evidencia científica de estudios publicados hasta febrero de 2016. Se utilizaron las bases de datos: PubMed (MEDLINE), EMBASE, y Cochrane Library (Wiley Online). Se completó el proceso con una búsqueda manual de referencias, pósteres y resúmenes de congresos que consideraron de interés los revisores y expertos. Las estrategias de búsquedas bibliográficas, de las 7 revisiones sistemáticas (RS), pueden consultarse en el material suplementario que estará detallado en un anexo metodológico en la página web de la SER.
Análisis y síntesis de la evidencia científica. Varios reumatólogos, del grupo de trabajo de revisores de la evidencia de la SER, se encargaron de revisar sistemáticamente la evidencia científica disponible. Tras la lectura crítica del texto completo de los estudios seleccionados para cada revisión, elaboraron un resumen mediante el uso de un formulario homogeneizado incluyendo tablas y texto para describir la metodología, resultados y calidad de cada estudio. Se detallaron los motivos de exclusión de los artículos no incluidos en la selección. Se evaluó el nivel global de la evidencia científica utilizando la modificación de los niveles de evidencia del Centro Oxford de Medicina basada en la Evidencia (CEBM) (http://www.cebm.net/oxford-centre-evidence-based-medicine-levels-evidence-march-2009).
Formulación de recomendaciones. Finalizada la lectura crítica, el IP y los componentes del grupo de expertos procedieron a la formulación de recomendaciones específicas basadas en la evidencia científica. Esta formulación se ha basado en la «evaluación formal» o «juicio razonado», resumiendo previamente la evidencia para cada una de las preguntas clínicas. Se tuvo en cuenta, también, la calidad, cantidad y consistencia de la evidencia científica, la generalidad de los resultados, su aplicabilidad y su impacto clínico. Para la formulación de las recomendaciones se utilizaron dos rondas de consenso; primero, en una reunión presencial, con el sistema de consenso de «juicio razonado», todos los expertos redactaron y discutieron las recomendaciones y se discutieron en presencia del metodólogo; después, mediante un cuestionario Delphi, se consensuó el grado de acuerdo de los expertos con la redacción de cada una de las recomendaciones usando una escala Likert del 1 al 5 (1: absolutamente en desacuerdo; 2: moderadamente en desacuerdo; 3: ni acuerdo ni desacuerdo; 4: moderadamente de acuerdo; 5: absolutamente de acuerdo). Se definió alto grado de consenso en la redacción cuando el porcentaje de panelistas que otorgaron valores ≥4 en la escala de Likert fue superior al 75%. El nivel de evidencia y la graduación de la fuerza de las recomendaciones se establecieron en base al sistema modificado de Oxford 2009.
Exposición pública. El borrador de este documento de Recomendaciones SER fue sometido a un proceso de exposición pública por parte de socios miembros de la SER y de distintos grupos de interés (industria farmacéutica, otras sociedades científicas y asociaciones de pacientes), con objeto de recoger la valoración y su argumentación científica de la metodología y las recomendaciones.
EstructuraEl documento recoge todas las recomendaciones formuladas subdivididas en dos apartados: principios generales y recomendaciones específicas. A partir de las recomendaciones se ha elaborado un algoritmo terapéutico que presenta de forma resumida la aproximación al tratamiento tras el diagnóstico de APs.
ResultadosEl total de recomendaciones formuladas sobre el tratamiento y uso de terapias biológicas en APs es de 17 (tablas 1 y 2).
Recomendaciones SER sobre el tratamiento y uso de terapias biológicas en la artritis psoriásica. Recomendaciones generales
| Recomendaciones generales | GR | GA≥4 |
|---|---|---|
| Recomendación 1. La artritis psoriásica es una enfermedad musculoesquelética inflamatoria crónica cuyo diagnóstico, tratamiento y control evolutivo debería ser realizado por el reumatólogo | D | 100% |
| Recomendación 2. La artritis psoriásica tiene una presentación clínica muy heterogénea y unas comorbilidades asociadas que, en ocasiones, precisan de un manejo multidisciplinar. El manejo coordinado con el dermatólogo es importante, sobre todo en aquellos pacientes con psoriasis moderada-grave | D | 100% |
| Recomendación 3. El objetivo terapéutico de la artritis psoriásica es controlar la inflamación y preservar la capacidad funcional de los pacientes, alcanzando la remisión clínica o mínima/baja actividad de la enfermedad según los diferentes índices validados | D | 100% |
| Recomendación 4. Establecer un objetivo terapéutico y realizar una monitorización clínica estrecha son cruciales para alcanzar un control óptimo de la actividad clínica y una respuesta terapéutica adecuada. Una vez conseguido el objetivo terapéutico, un seguimiento trimestral parece razonable | D | 100% |
| Recomendación 5. El perfil de riesgo cardiovascular se debe tener en cuenta tanto en la evaluación como en el manejo terapéutico de estos pacientes | D | 100% |
| Recomendación 6. La decisión terapéutica más adecuada dependerá del criterio del especialista y se realizará de forma consensuada con el paciente. Esta decisión se tomará basada principalmente en la evidencia científica y las características del paciente y de su enfermedad | D | 100% |
GA: grado de acuerdo; GR: grado de recomendación; SER: Sociedad Española de Reumatología.
Recomendaciones SER sobre el tratamiento y uso de terapias biológicas en la artritis psoriásica. Recomendaciones específicas
| Recomendaciones específicas | GR | NE | GA≥4 |
|---|---|---|---|
| Recomendación 7. Se recomienda una intervención farmacológica precoz con FAME-c en pacientes con artritis psoriásica, principalmente en aquellos con factores de mal pronóstico basales, con la finalidad de mejorar los signos y los síntomas, la capacidad funcional y la calidad de vida | D | 4 | 100% |
| Recomendación 8. Se recomiendan los FAME-c (metotrexato, leflunomida, sulfasalazina) como tratamiento de primera línea de la artritis psoriásica periférica activa | C | 2b | 100% |
| Recomendación 9. Se recomienda el metotrexato como primera elección, por sus efectos sobre la artritis y la psoriasis | D | 4 | 100% |
| Recomendación 10. Se recomienda la utilización de apremilast para el tratamiento de artritis periférica, tras fracaso o intolerancia a FAME-c, cuando se considere que es más conveniente que la terapia biológica por el perfil del paciente | C | 2b | 100% |
| Recomendación 11. Se recomienda el uso de terapia biológica en pacientes con artritis psoriásica periférica refractarios al menos a un FAME-c | A | 1b | 100% |
| Recomendación 12. Se recomienda la utilización de terapia biológica, tanto en monoterapia como en combinación con FAME-c, para todas las manifestaciones periféricas de la artritis psoriásica. La terapia combinada con metotrexato puede aumentar la supervivencia de los fármacos monoclonales i-TNF, sobre todo los quiméricos | C | 2b | 100% |
| Recomendación 13. Se recomienda, en pacientes con artritis psoriásica periférica y fallo a un i-TNF, cambiar a otra terapia biológica, ya sea otro i-TNF o un fármaco con otro mecanismo de acción, como i-IL12/23 o i-IL17 o FAME-e (apremilast) | B | 1b, 2b | 100% |
| Recomendación 14. Se recomienda, en pacientes con artritis psoriásica y entesitis refractarios a AINE y tratamiento local, el uso de terapia biológica o FAME-e (apremilast) | C | 2b | 100% |
| Recomendación 15. Se recomienda, en pacientes con artritis psoriásica y dactilitis refractaria a AINE y tratamiento local con infiltraciones de corticoides, el uso de terapia biológica o FAME-e (apremilast) | C | 2b | 100% |
| Recomendación 16. Se recomienda, en pacientes con formas predominantemente axiales de artritis psoriásica refractarias a AINE, el uso de terapia biológica (i-TNF o i-IL17) | D | 4 | 100% |
| Recomendación 17. No se recomienda el uso de FAME-c en formas axiales de artritis psoriásica | C | 2b | 100% |
AINE: antiinflamatorios no esteroides; FAME: fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad; FAME-c: FAME sintéticos convencionales; FAME-e: FAME específico; GA: grado de acuerdo; GR: grado de recomendación; i-IL12, i-IL23 o i-IL17: inhibidor de la interleucina 12, 23 o 17; i-TNF: inhibidor del factor de necrosis tumoral; NE: nivel de evidencia; SER: Sociedad Española de Reumatología.
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Recomendación 1. La APs es una enfermedad musculoesquelética inflamatoria crónica cuyo diagnóstico, tratamiento y control evolutivo debería ser realizado por el reumatólogo.
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Recomendación 2. La APs tiene una presentación clínica muy heterogénea y unas comorbilidades asociadas que, en ocasiones, precisan de un manejo multidisciplinar. El manejo coordinado con el dermatólogo es importante, sobre todo en aquellos pacientes con psoriasis moderada-grave.
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Recomendación 3. El objetivo terapéutico de la APs es controlar la inflamación y preservar la capacidad funcional de los pacientes, alcanzando la remisión clínica o mínima/baja actividad de la enfermedad según los diferentes índices validados.
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Recomendación 4. Establecer un objetivo terapéutico y realizar una monitorización clínica estrecha son cruciales para alcanzar un control óptimo de la actividad clínica y una respuesta terapéutica adecuada. Una vez conseguido el objetivo terapéutico, un seguimiento trimestral parece razonable.
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Recomendación 5. El perfil de riesgo cardiovascular se debe tener en cuenta tanto en la evaluación como en el manejo terapéutico de estos pacientes.
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Recomendación 6. La decisión terapéutica más adecuada dependerá del criterio del especialista y se realizará de forma consensuada con el paciente. Esta decisión se tomará basada principalmente en la evidencia científica y las características del paciente y de su enfermedad.
La APs es una enfermedad con una presentación clínica muy heterogénea que incluye manifestaciones articulares y extraarticulares1,4. El médico responsable de su diagnóstico y tratamiento debe ser el reumatólogo, puesto que es el especialista con mayor conocimiento y experiencia en el manejo clínico y terapéutico de esta enfermedad9,13,14. Sin embargo, debido a la diversidad de su expresión clínica y a las comorbilidades asociadas, es importante realizar un manejo multidisciplinar del paciente15–17.
El objetivo clínico al tratar pacientes con APs no está tan bien definido como en la AR18–22. Independientemente del índice de actividad que se use para monitorizar la actividad clínica, la prioridad debe ser controlar la inflamación lo antes posible y mejorar la capacidad funcional y calidad de vida de los pacientes con APs23–25. La remisión clínica puede ser difícil de alcanzar principalmente en APs de larga evolución26–28. En este subgrupo puede ser suficiente obtener mínima/baja actividad de la enfermedad —conseguir 5 de los 7 criterios propuestos, que abarcan desde manifestaciones musculoesqueléticas y cutáneas hasta valoración del propio paciente—24,29,30. Aunque no hay consenso sobre la mejor herramienta para monitorizar la actividad clínica, se recomienda el uso de índices validados y cuantificables que tengan en cuenta tanto parámetros de actividad inflamatoria (afectación articular [periférica y/o axial], dactilitis, entesitis y reactantes de fase aguda) como parámetros más subjetivos que repercuten en la función y calidad de vida del paciente (dolor, fatiga, evaluación global del paciente, capacidad funcional y calidad de vida)22,23,31–34.
Un ensayo clínico reciente ha demostrado mejores desenlaces cuando se realiza una monitorización estrecha (control estricto, cada 4 semanas) frente a la práctica clínica habitual (cada 12 semanas)35. Aunque, actualmente, no está claro el mejor intervalo de monitorización de los pacientes, parece razonable realizar un control más estrecho (cada 4 semanas) tras el diagnóstico de la enfermedad o siempre que sea necesaria la evaluación de la respuesta a un tratamiento. Una vez alcanzado el objetivo terapéutico, se puede realizar una monitorización trimestral9,35.
Se dispone, actualmente, de varias guías para el manejo de pacientes con APs que suponen una herramienta crucial para el abordaje terapéutico de estos enfermos9,36. En práctica clínica, sin embargo, se recomienda tener en cuenta, a la hora de tomar decisiones terapéuticas, las comorbilidades asociadas a la enfermedad, así como la opinión del paciente, explicando el riesgo/beneficio de cada una de ellas, ya que esto puede favorecer una mayor adherencia y cumplimentación del tratamiento.
El abordaje del riesgo cardiovascular en los pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas es importante desde que se conoce la conexión entre la inflamación, la disfunción del endotelio y el incremento de la aterogénesis37. Asociado al papel de la inflamación se ha observado, en los pacientes con APs, un aumento de los factores de riesgo cardiovascular (hipertensión, diabetes, dislipidemia, etc.) cuya consecuencia es una mayor prevalencia de eventos cardiovasculares38. Otro aspecto significativo en el que tenemos que incidir es la prevención de la obesidad, ya que además de ser un factor de riesgo cardiovascular puede asociarse a una peor respuesta a los tratamientos inmunosupresores y a una mayor dificultad de alcanzar un estado de mínima actividad de la enfermedad39.
De la revisión sistemática en este campo, se infiere que los datos epidemiológicos son insuficientes para llegar a conclusiones definitivas sobre los efectos de los fármacos biológicos y FAME-c en eventos cardiovasculares en los pacientes con APs. Sin embargo, los i-TNF y metotrexato (MTX), actuando como inhibidores de la inflamación, pueden tener efectos cardioprotectores40.
Por otra parte, la decisión terapéutica del especialista debe ser lo más costo-eficiente posible con el mayor beneficio clínico para el paciente, sin que ello suponga una carga extra para el sistema nacional sanitario.
Recomendaciones específicasIntervención precoz- •
Recomendación 7. Se recomienda una intervención farmacológica precoz con FAME-c en pacientes con APs, principalmente en aquellos con factores de mal pronóstico basales, con la finalidad de mejorar los signos y los síntomas, la capacidad funcional y la calidad de vida (NE: 4, GR: D).
Aunque la evidencia científica es escasa y controvertida en este campo, se encontraron 6 estudios que responden de forma indirecta a esta pregunta. Entre los factores que influyen sobre la progresión de la lesión estructural articular destacan la mayor duración de la enfermedad41,42 y el retraso diagnóstico en pacientes con APs precoz43.
Diversos estudios han evaluado la capacidad funcional tanto en APs precoz como en APs establecida35,43,44. Se ha objetivado que el retraso diagnóstico, el hábito tabáquico, la edad avanzada, el sexo femenino y una historia previa de tratamientos i-TNF se asocian con una peor capacidad funcional41,43.
En el registro sueco de APs precoz se encontró que una menor duración de los síntomas, un HAQ basal bajo y la enfermedad axial en varones fueron factores predictivos independientes de mínima actividad de la enfermedad44. Los autores sugieren que el diagnóstico precoz en pacientes con afectación poliarticular puede ser importante para iniciar tratamiento específico de forma más anticipada44. Por tanto, aunque no existen muchos estudios que incidan sobre este tema, podemos considerar como factores de mal pronóstico las formas poliarticulares con reactantes inflamatorios elevados, el retraso diagnóstico y terapéutico, la dactilitis, la presencia de erosiones basales y el hábito tabáquico.
En el estudio TICOPA se demostró que la intervención terapéutica precoz y el seguimiento clínico estrecho (cada 4 semanas) consiguieron mejores respuestas clínicas (medidas por ACR y MDA) que la práctica clínica habitual (cada 12 semanas) en una cohorte de APs precoz, aunque no encontraron diferencias en la progresión radiográfica a las 48 semanas35, en gran medida por la poca progresión global de ambas cohortes. Por otra parte, un estudio abierto realizado en 35 pacientes con APs observó que un retraso de 3 meses en el inicio del tratamiento con MTX no tenía un impacto clínico relevante45.
Artritis periféricaLos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y corticoides orales, usados a la dosis mínima necesaria durante el menor tiempo posible, pueden ser útiles como tratamiento sintomático de la APs periférica, sin que esto suponga un retraso en el inicio del tratamiento modificador de la enfermedad en aquellos pacientes en los que esté indicado. El uso de terapia local en forma de infiltraciones de corticoides se recomienda especialmente en el caso de entesitis y dactilitis, y también tiene utilidad en la artritis periférica mono-oligoarticular. El empleo de la ecografía puede ser de utilidad en la guía de estos procedimientos.
Fármacos antirreumáticos sintéticos modificadores de enfermedad (FAME)Fármacos antirreumáticos sintéticos modificadores de enfermedad convencionales (FAME-c)- •
Recomendación 8. Se recomiendan los FAME-c (MTX, leflunomida, sulfasalazina) como tratamiento de primera línea de la APs periférica activa (NE: 2b, GR: C).
- •
Recomendación 9. Se recomienda el MTX como primera elección, por sus efectos sobre la artritis y la psoriasis (NE: 4, GR: D).
En los pacientes con APs periférica, se recomienda el uso de FAME-c como primera opción terapéutica, entre los cuales el MTX debería ser el de elección, siendo la leflunomida y la sulfasalazina otras opciones válidas. Los ensayos clínicos de MTX, por diferentes circunstancias de carácter metodológico, no han conseguido mostrar datos concluyentes sobre su eficacia en APs46. Sin embargo, la amplia experiencia en la práctica clínica habitual y los datos procedentes de estudios observacionales y registros sugieren que MTX es eficaz en APs. Así, en el registro noruego, la supervivencia de MTX a los 2 años fue del 65%47 y en el estudio TICOPA35 el 22% de los pacientes con MTX en monoterapia alcanzaron la mínima actividad de la enfermedad. Respecto al papel de los FAME-c en la inhibición del daño estructural, por el momento no hay suficiente evidencia48, aunque quizás el MTX a dosis altas pueda tener algún efecto49. Por todo lo expuesto, se aconseja la utilización de MTX como primera línea terapéutica en base a la amplia experiencia clínica, su eficacia, también, en dominios como la piel50, su bajo coste y su acceso universal.
Fármacos antirreumáticos sintéticos modificadores de enfermedad con diana específica (FAME-e): apremilast- •
Recomendación 10. Se recomienda la utilización de apremilast para el tratamiento de artritis periférica, tras fracaso o intolerancia a FAME-c, cuando se considere que es más conveniente que la terapia biológica por el perfil del paciente (NE: 2b, GR: C).
Apremilast es una pequeña molécula que inhibe a la fosfodiesterasa4 (PDE-4). La inhibición de la PDE-4 provoca un aumento de los niveles intracelulares de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) modulando la expresión de citocinas inflamatorias51. Los datos de eficacia de apremilast en artritis periférica, en base a resultados de los ensayos clínicos, parecen inferiores a la terapia biológica52–54. La ausencia de datos sobre progresión radiográfica, la falta de experiencia en su uso, y de estudios comparativos con FAME-c o biológicos, hace que actualmente haya dudas sobre su lugar en el algoritmo terapéutico de la APs periférica. Por otra parte, su perfil de seguridad es bueno apoyando su utilización en aquellos pacientes en los que, por la presencia de comorbilidades o antecedentes de infecciones severas, no se aconseja el uso de otras opciones terapéuticas55. Además, puede favorecer la pérdida de peso (entre 5-10%), aspecto interesante en los pacientes con APs y sobrepeso/obesidad.
Terapias biologicas (i-TNF, anti-IL12/23, anti-IL17)- •
Recomendación 11. Se recomienda el uso de terapia biológica en pacientes con APs periférica refractarios al menos a un FAME-c (NE: 1b, GR: A).
En aquellos pacientes con APs periférica en los que los FAME hayan sido ineficaces, o hayan tenido que retirarse por intolerancia, estaría indicado el uso de la terapia biológica. En relación con los agentes i-TNF, diferentes ensayos clínicos han demostrado que son eficaces en todos los dominios de la APs. Se ha evidenciado, también, que poseen un efecto significativo sobre la inhibición del daño estructural48,56–58. Disponemos, además, de 2 nuevos agentes con mecanismo de acción diferente, el ustekinumab (i-IL12/23)59–61 y secukinumab (i-IL17)62,63, los cuales han demostrado, recientemente, ser eficaces en controlar las manifestaciones de la APs y en la inhibición del daño radiográfico, por lo que son opciones igualmente válidas para los pacientes con APs y respuesta inadecuada a FAME, especialmente en aquellos casos con afectación cutánea grave.
A pesar de la ausencia de ensayos clínicos que comparen de manera directa la eficacia de las diversas moléculas disponibles, no parece que las diferencias entre ellas sean significativas. Todas son una buena opción de tratamiento en el caso de fracaso a FAME sintético. Sin embargo, basándonos en los años de experiencia en la práctica clínica y la que reflejan los distintos registros internacionales, el panel de expertos sugiere como primera opción los inhibidores de TNF, siendo los demás fármacos opciones igualmente válidas por lo que en último caso debe ser el criterio médico el que prevalezca.
En la tabla 3 se representan las terapias biológicas con indicación actual para el tratamiento de la APs en nuestro país.
Terapias biológicas disponibles para el tratamiento de la artritis psoriásica, según ficha técnica
| Terapia biológica | Principio activo | Posología y administración | Indicaciones | Contraindicaciones | Eventos adversosa |
|---|---|---|---|---|---|
| i-TNF alfa | Adalimumab | -Dosis: 40mg -Vía: subcutánea -Frecuencia: cada 2 semanas | Artritis psoriásica activa y progresiva en adultos cuando la respuesta a la terapia previa con FAME haya sido insuficiente | -Hipersensibilidad al principio activo o excipientes | -Muy frecuentes: reacción en el lugar de inyección (dolor, enrojecimiento) |
| -TBC activa, infecciones graves como sepsis e infecciones oportunistas | -Frecuentes: cefalea, infección respiratoria, urinaria, herpes, diarrea | ||||
| -IC moderada a grave (NYHA clasesIII/IV) | -Poco frecuentes: LES, TBC, arritmia, sepsis, citopenia | ||||
| -Raros: ICC, esclerosis múltiple, linfoma, tumor sólido maligno | |||||
| Certolizumab | -Dosis: 200mg o 400mg -Vía: subcutánea -Frecuencia: inicial (400mg en las semanas 0, 2 y 4), mantenimiento (200mg cada 2 semanas o 400mg cada 4 semanas) | Artritis psoriásica activa en adultos, cuando la respuesta previa al tratamiento con FAME haya sido inadecuada | -Hipersensibilidad al principio activo o excipientes | -Muy frecuentes: ninguno | |
| -TBC activa, infecciones graves como sepsis e infecciones oportunistas | -Frecuentes: infecciones bacterianas y víricas, leucopenias, cefalea, HTA, náuseas | ||||
| -IC moderada a grave (NYHA clasesIII/IV) | -Poco frecuentes: sepsis, TBC, infecciones fúngicas, neoplasias del sistema linfático, tumores sólidos, cánceres de piel no melanoma | ||||
| -Raros: pancitopenia, esplenomegalia, melanoma, pericarditis, EPI, neumonitis | |||||
| Etanercept | -Dosis: 25 o 50mg -Vía: subcutánea -Frecuencia: 25mg 2 veces por semana (intervalo de 72-96h); 50mg una vez a la semana | Artritis psoriásica activa y progresiva en adultos cuando la respuesta a una terapia previa con FAME ha sido inadecuada | -Hipersensibilidad al principio activo o excipientes | -Muy frecuentes: reacción en el lugar de inyección, infección respiratoria, urinaria, cutánea | |
| -Sepsis o riesgo de sepsis | -Frecuentes: alergia, autoanticuerpos | ||||
| -Infecciones activas (incluyendo crónicas o localizadas) | -Poco frecuentes: infecciones graves, trombocitopenia, psoriasis | ||||
| -Raros: pancitopenia, TBC, LES | |||||
| Golimumab | -Dosis: 50mg -Dosis: 100mg en pacientes con artritis psoriásica, con un peso corporal de más de 100kg y que no alcancen una respuesta clínica adecuada después de 3 o 4 dosis, se puede considerar el aumentar la dosis de golimumab a 100 mg administrados una vez al mes -Vía: subcutánea -Frecuencia: 1 vez al mes, el mismo día de cada mes | Solo, o en combinación con MTX, está indicado en el tratamiento de la artritis psoriásica activa y progresiva en adultos, cuando la respuesta al tratamiento previo con FAME no ha sido adecuada | -Hipersensibilidad al principio activo o excipientes | -Muy frecuentes: infección tracto respiratorio superior | |
| -TBC activa, infecciones graves como sepsis o infecciones oportunistas | -Frecuentes: celulitis, herpes, bronquitis, sinusitis, HTA, infecciones fúngicas superficiales, anemia, anticuerpos, reacción alérgica, depresión, insomnio, cefalea | ||||
| -IC moderada o grave (NYHA clasesIII/IV) | -Poco frecuentes: TBC, ICC, sepsis, neoplasias, ↑ glucosa, lípidos, trombosis, arritmia, trastornos oculares | ||||
| -Raros: reactivación hepatitis B, linfoma, pancitopenia | |||||
| Infliximab | -Dosis (según peso corporal): 5mg/kg -Vía: perfusión i.v. durante 2h -Frecuencia: tras primera dosis, otras a las 2 y 6 semanas. Después, 1 cada 6-8 semanas | Artritis psoriásica activa y progresiva en pacientes adultos cuando la respuesta a la terapia previa con FAME no ha sido adecuada Deberá administrarse en combinación con MTX, o usarse en monoterapia si hay contraindicación o intolerancia al mismo | -Hipersensibilidad al principio activo, excipientes u otras proteínas murinas | -Muy frecuentes: reacción infusional | |
| -TBC activa, infecciones graves como septicemia, abscesos e infecciones oportunistas | -Frecuentes: cefalea, infección respiratoria, herpes, diarrea | ||||
| -IC moderada a grave (NYHA clasesIII/IV) | -Poco frecuentes: LES, TBC, sepsis, citopenia | ||||
| -Raros: ICC, esclerosis múltiple, linfoma | |||||
| i-IL17A | Secukinumab | -Dosis: 150mg -Dosis refractaria a terapia biológica previa: 300mg -Vía: subcutánea -Frecuencia: inicio en la semana 0, 1, 2 y 3. Luego, mensualmente de mantenimiento, comenzando en la semana 4 | Artritis psoriásica activa en pacientes adultos que han mostrado una respuesta inadecuada a tratamientos previos con fármacos FAME | -Hipersensibilidad grave al principio activo, o a algunos de sus excipientes | -Muy frecuentes: infecciones de vías respiratorias altas |
| -Infecciones activas clínicamente relevantes (p.ej., TBC activa) | -Frecuentes: herpes oral, rinorrea, diarrea | ||||
| -Poco frecuentes: urticaria, conjuntivitis, neutropenia, candidiasis oral, pie de atleta, otitis externa | |||||
| -Raros: reacciones anafilácticas | |||||
| i-IL12/23 | Ustekinumab | -Dosis inicial de 45mg administra da por vía subcutánea, seguida de otra dosis de 45mg 4 semanas después y posteriormente cada 12 semanas -Como alternativa se puede utilizar una dosis de 90mg en los pacientes con un peso superior a 100kg | Artritis psoriásica activa en pacientes adultos cuando la respuesta a tratamientos previos no biológicos con FAME ha sido inadecuada | -Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes | -Muy frecuentes: nasofaringitis y cefalea |
| -Infecciones activas clínicamente importantes (p.ej., TBC activa) | -Frecuentes: mialgias, dolor de espalda, cansancio, diarrea, mareos | ||||
| -Poco frecuente: infecciones víricas vías respiratorias, infección micótica, depresión, psoriasis pustular, reacciones lugar infección | |||||
| -Raros: reacciones anafilácticas |
Los datos de la presente tabla están obtenidos de la ficha técnica de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS).
EPI: enfermedad pulmonar intersticial; FAME: fármacos modificadores de la enfermedad; HTA: hipertensión arterial; IC: insuficiencia cardíaca; ICC: insuficiencia cardíaca congestiva; i.v.: intravenoso; LES: lupus eritematoso sistémico; MTX: metotrexato; NYHA: New York Heart Association; TBC: tuberculosis; TNF: factor de necrosis tumoral.
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Recomendación 12. Se recomienda la utilización de terapia biológica, tanto en monoterapia como en combinación con FAME-c, para todas las manifestaciones periféricas de la APs. La terapia combinada con MTX puede aumentar la supervivencia de los fármacos monoclonales i-TNF, sobre todo los quiméricos (NE: 2b, GR: C).
Así como en la AR se ha demostrado la utilidad de la terapia biológica en combinación con FAME y la SER recomienda específicamente su uso64, en APs hay más controversia. No existen comparaciones directas de eficacia y seguridad entre el tratamiento combinado de MTX y terapia biológica frente al tratamiento con terapia biológica en monoterapia en APs. Los datos procedentes de los ensayos clínicos no objetivan diferencias significativas en cuanto a desenlaces de eficacia (respuestas ACR) o de seguridad entre los pacientes en tratamiento combinado y pacientes con tratamiento biológico en monoterapia55,57,63–76.
Por lo tanto, no se pueden extraer conclusiones válidas de eficacia ni de seguridad para cada fármaco biológico combinado con MTX comparado con terapia biológica en monoterapia. En general, la combinación con MTX no mostró una mejoría clínica significativa65. Sin embargo, la terapia combinada con MTX en algunos registros aporta mayor supervivencia del fármaco, especialmente en anticuerpos monoclonales, sobre todo con infliximab, por lo que se podría considerar su uso en esta circunstancia77–80.
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Recomendación 13. Se recomienda, en pacientes con APs periférica y fallo a un i-TNF, cambiar a otra terapia biológica, ya sea otro i-TNF o un fármaco con otro mecanismo de acción, como i-IL12/23 o i-IL17 o FAME-e (apremilast) (NE: 1b, 2b; GR: B).
Los datos procedentes de los ensayos clínicos indican que la respuesta a un segundo agente i-TNF es buena, aunque inferior en general a la que se obtiene en pacientes no expuestos previamente a estos fármacos. Los registros muestran una ligera reducción de la supervivencia del segundo biológico en comparación con el primero, y claramente peor en el caso del tercero.
No existen estudios que comparen la utilidad de usar un segundo i-TNF frente a un cambio de diana terapéutica (IL12/23 o IL17), por lo que en la actualidad ambas opciones terapéuticas son igualmente válidas. Tanto en los estudios de ustekinumab como en los de secukinumab, al igual que ocurre con los fármacos i-TNF, se demuestra que la respuesta a dichos fármacos en los pacientes que no han sido expuestos previamente a biológicos es superior si se compara con la que se obtiene en los pacientes que ya han fallado a un i-TNF, por lo que la eficacia esperada siempre será mejor cuanto antes utilicemos el fármaco biológico, independientemente de cuál sea este63,81–90. Apremilast también demostró mayores respuestas ACR20 en pacientes que no habían sido expuestos previamente a terapia biológica53.
La figura 1 representa un algoritmo para el manejo de la artritis periférica.
Algoritmo de tratamiento de la artritis periférica.
FAME: fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad; FAME-c: FAME convencionales; FAME-e: FAME específicos; i-TNF: inhibidor del factor de necrosis tumoral; i-IL12, i-IL23 o i-IL17: inhibidor de la interleucina 12, 23 o 17; i-PDE4: inhibidor de la fosfodiesterasa 4. LFN: leflunomida; MTX: metotrexato; SSZ: sulfasalazina.
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Recomendación 14. Se recomienda, en pacientes con APs y entesitis refractarios a AINE y tratamiento local, el uso de terapia biológica o FAME-e (apremilast) (NE: 2b, GR: C).
En aquellas formas de APs con afectación predominantemente entesítica se recomienda el uso en primer lugar de AINE, fisioterapia e infiltraciones locales perientésicas con corticoides, pese a que hasta la fecha no hay estudios aleatorizados y controlados con placebo que avalen su eficacia. No existe evidencia que apoye el uso de FAME-c en entesitis. No obstante, en los pacientes con APs y entesitis se podría valorar el uso de FAME-c siempre que haya artritis periférica asociada. Si a pesar del tratamiento anterior no se consigue una buena respuesta, el uso de terapia biológica o apremilast sería la opción correcta91. Los fármacos i-TNF92 y posteriormente ustekinumab59,60, secukinumab63,82 y apremilast54 han demostrado eficacia en el tratamiento de las entesitis, sin que existan datos que objetiven superioridad clara de un fármaco respecto al resto. Por este motivo, todos ellos serían una buena opción de tratamiento en caso de refractariedad a AINE y/o tratamientos locales. Sin embargo, basándonos en los años de experiencia en la práctica clínica y la que reflejan los distintos registros internacionales, el panel de expertos sugiere como primera opción los i-TNF, siendo los demás fármacos opciones igualmente válidas por lo que en último caso debe ser el criterio médico el que prevalezca.
La figura 2 representa un algoritmo para el manejo de la entesitis.
Algoritmo de tratamiento de la entesitis.
AINE: antiinflamatorios no esteroides; FAME: fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad; FAME-e: FAME específicos; i-TNF: inhibidor del factor de necrosis tumoral; i-IL12, i-IL23 o i-IL17: inhibidor de la interleucina 12, 23 o 17; i-PDE4: inhibidor de la fosfodiesterasa 4.
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Recomendación 15. Se recomienda, en pacientes con APs y dactilitis refractaria a AINE y tratamiento local con infiltraciones de corticoides, el uso de terapia biológica o FAME-e (apremilast) (NE: 2b, GR: C).
En aquellas formas de APs con presencia de dactilitis se recomienda el uso, en primer lugar, de AINE e infiltraciones locales con corticoides, aunque por el momento no disponemos de estudios aleatorizados y controlados con placebo que avalen su eficacia. En los pacientes con APs y dactilitis se podría valorar el uso de FAME-c siempre que haya artritis periférica asociada. Los FAME-c tienen un tamaño de efecto en general pequeño en dactilitis puras92. Los fármacos i-TNF92, ustekinumab59,60, secukinumab63,82 y apremilast54 tienen datos favorables en dactilitis, sin evidenciar superioridad ninguna de unas moléculas frente a las otras. Estos fármacos son una opción terapéutica en aquellos pacientes en los que las medidas locales hayan fracasado. Sin embargo, basándonos en los años de experiencia en la práctica clínica y la que reflejan los distintos registros internacionales, el panel de expertos sugiere como primera opción los i-TNF, siendo los demás fármacos opciones igualmente válidas por lo que en último caso debe ser el criterio médico el que prevalezca.
La figura 3 representa un algoritmo para el manejo de la dactilitis.
Algoritmo de tratamiento de la dactilitis.
AINE: antiinflamatorios no esteroides; FAME: fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad; FAME-c: FAME convencionales; FAME-e: FAME específicos; i-TNF: inhibidor del factor de necrosis tumoral; i-IL12, i-IL23 o i-IL17: inhibidor de la interleucina 12, 23 o 17; i- PDE4: inhibidor de la fosfodiesterasa 4.
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Recomendación 16. Se recomienda, en pacientes con formas predominantemente axiales de APs refractarias a AINE, el uso de terapia biológica (i-TNF o i-IL17) (NE: 4, GR: D).
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Recomendación 17. No se recomienda el uso de FAME-c en formas axiales de APs (NE: 2b, GR: C).
A falta de estudios específicos en APs con predominio de afectación axial, se siguen las recomendaciones generales para espondiloartritis axial (EspA axial), que incluyen, además del ejercicio físico, el uso de al menos 2 AINE a dosis máximas durante un periodo de 4 semanas cada uno93. En aquellos pacientes en los que estas medidas sean ineficaces se puede iniciar terapia biológica. El uso de FAME-c no está justificado, por falta de evidencia sobre su eficacia a nivel axial. No existe, por el momento, evidencia científica suficiente para indicar el uso de apremilast en pacientes con EspA axial. Un estudio piloto en faseII doble ciego, controlado con placebo y realizado en un solo centro, valoró la eficacia de apremilast 30mg frente a placebo durante 12 semanas, en 36 pacientes con espondilitis anquilosante activa94. Aunque existían diferencias a favor de los pacientes tratados con apremilast, estas no alcanzaron significación estadística, incluido el cambio en BASDAI a la semana 12 que fue el objetivo principal del estudio.
A falta de estudios comparativos, el primer agente biológico debería ser, atendiendo a la práctica clínica habitual, un i-TNF. No obstante, los datos recientemente publicados de secukinumab en espondilitis anquilosante son igualmente óptimos95, aunque en la actualidad no existe indicación de este fármaco en la forma no radiográfica.
Una reciente publicación de ustekinumab96 de un análisis post-hoc de sus 2 ensayos clínicos en APs demostró, en el subgrupo de pacientes con espondilitis psoriásica, una mejoría significativa de los índices BASDAI y ASDAS-PCR a la semana 24.
En referencia al efecto de las terapias biológicas sobre el daño estructural en APs axial, por el momento no disponemos de ensayos que demuestren efecto significativo, aunque hay datos a favor de un posible efecto enlentecedor de la progresión radiográfica espinal asociado a la terapia biológica en EspA axial97,98.
La figura 4 representa un algoritmo para el manejo de la enfermedad axial.
Discusión
Este nuevo documento de Recomendaciones de la SER pretende servir de guía en el tratamiento con FAME sintéticos y terapia biológica para los profesionales que atienden a pacientes con APs. Estas recomendaciones, basadas en la mejor evidencia científica disponible y en la experiencia clínica de expertos en APs, toman como base las recomendaciones provenientes tanto del Consenso anterior como de la última versión de la ESPOGUIA201512.
La APs representa una de las artritis crónicas más heterogéneas desde el punto de vista clínico, lo cual supone que las distintas aproximaciones terapéuticas y las diferentes modalidades de evaluación de resultados en esta entidad son un reto actual para cualquier clínico que diagnostique y trate a esta población8. A pesar de que en los últimos años se han ido incorporando nuevos fármacos con mecanismos de acción distintos, y se han testado diferentes modalidades de tratamiento (estrategias T2T), el manejo global de los pacientes con APs sigue siendo un reto. Por tanto, la primera finalidad de este documento de recomendaciones es proporcionar al clínico la mejor evidencia disponible (y, en su defecto, la mejor opinión consensuada por los panelistas) para un uso racional y fundado de las diversas opciones de tratamiento con FAME sintéticos y biológicos en APs.
Se han mantenido aquellas aportaciones valiosas del documento previo de consenso en APs, por tanto, lo dicho en aquel documento sobre los FAME-c se mantienen en el presente11. A diferencia del anterior documento de consenso para el uso de biológicos en APs, en el presente documento se proporcionan una serie de principios jerárquicos de manejo de la enfermedad, se revisa la mejor evidencia sobre las nuevas moléculas surgidas y aprobadas desde el anterior consenso, y se aporta un algoritmo de manejo de la APs. Con todo ello, el grupo de expertos espera que el manejo de la APs en nuestro país se guíe por la mejor evidencia, reduciendo a un mínimo la variabilidad propia del manejo de cualquier proceso médico complejo como lo es la APs.
Recientemente se han publicado las recomendaciones EULAR y GRAPPA para el manejo de la APs9,10. Nuestro documento, si bien puede solapar algunos aspectos contenidos en dichas recomendaciones, se ha adaptado al máximo a la realidad asistencial de los pacientes con APs en España, aspecto que puede resultar clave para la generalización de las recomendaciones contenidas en el mismo.
A diferencia de las recomendaciones de GRAPPA que tocan aspectos relativos a la afectación cutáneo-ungueal de la enfermedad psoriásica, nuestro documento no aborda estos aspectos, pues estimamos que ambos procesos en su manejo corresponden al dermatólogo, y la Academia Española de Dermatología y Venereología (AEDV) publica con regularidad documentos consenso parecidos al nuestro, pero obviamente centrados en el manejo de estos 2 dominios99.
En los últimos años se han ido incorporando al arsenal terapéutico de la APs terapias novedosas por su mecanismo de acción. Este documento ha incorporado estas nuevas evidencias, sobre todo en lo referente a la inhibición de la ruta IL12/23 e IL17 (ustekinumab y secukinumab, respectivamente). A este respecto se ha decidido situar a los i-TNF, i-IL12/23 e i-IL17 al mismo nivel, aspecto que se plasma también en el algoritmo terapéutico. Este hecho se basa en que, a pesar de la ausencia de ensayos clínicos que comparen de manera directa la eficacia de las diversas moléculas disponibles, no parece que las diferencias entre ellas sean significativas. En el apartado de nuevos fármacos también hemos incorporado un nuevo FAME con diana específica, el inhibidor de PDE-4 (apremilast). Solo la experiencia clínica despejará las dudas que existen sobre su lugar en el algoritmo terapéutico de la APs7. Las recomendaciones referentes a estos nuevos fármacos para la APs se basan en la mejor evidencia disponible, pero deben ser valoradas desde la cautela que impone el que son fármacos de reciente incorporación. Por tanto, los aspectos de efectividad y seguridad a medio-largo plazo son aún desconocidos desde una perspectiva «real world evidence» (RWE) o de práctica cotidiana.
La APs y la psoriasis son entidades con un numeroso grupo de comorbilidades asociadas, lo que ha llevado a algunos expertos a proponer el concepto de enfermedad psoriásica para capturar mejor ese carácter sistémico de ambas entidades100. Dentro de esas comorbilidades, quizá la más relevante sea la de índole cardiovascular. Es por ello que en este documento se han incorporado recomendaciones concretas al respecto, si bien reconociendo que este dominio de la enfermedad está en plena evolución y las posibles bondades de los FAME sintéticos y biológicos sobre la reducción del riesgo cardiovascular necesitan ser sustentadas con más evidencias.
Uno de los aspectos más presentes en la literatura reciente es el de optimización de las terapias biológicas. En el presente documento no se hace una recomendación concreta al respecto ya que no existen datos publicados que sean consistentes, pero sí se recoge la necesidad de evaluar de modo individualizado este tipo de estrategia. La optimización de las terapias biológicas se ha incorporado a la rutina de manejo de estos pacientes en nuestro país, existiendo razones de seguridad, efectividad, costes y equidad asistencial para apoyar este tipo de aproximación. Recientemente, la SER y la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria han publicado un documento de posicionamiento para la optimización de la terapia biológica en distintas enfermedades reumatológicas, incluyendo la APs101. Con todo, este aspecto va dirigido principalmente a los i-TNF, pues dada la muy reciente incorporación de otros biológicos no i-TNF, no es posible hacer una extrapolación sobre optimización a estos nuevos agentes.
En el momento actual solo se ha publicado un ensayo sobre aproximación T2T en APs (estudio TICOPA) que parece indicar que esta modalidad de manejo puede conseguir mejores resultados en los desenlaces cutáneos y articulares en comparación con un manejo estándar, si bien a costa de más eventos adversos35. Creemos que aún se precisa de más información sobre este tipo de abordaje de la enfermedad antes de realizar una recomendación positiva al respecto. Por otra parte, aunque la evidencia para una intervención precoz con FAME en APs no se apoya en evidencias muy sólidas, resulta obvio que un diagnóstico temprano de la enfermedad, un reconocimiento de los factores de pronóstico adverso o de mala evolución, y la consiguiente instauración de intervenciones farmacológicas precoces, deben sentar las bases de un mejor manejo de la enfermedad en todos sus dominios, y, por ende, una mejora general en la evolución de la APs102.
Tampoco estas recomendaciones señalan nada con respecto al uso de biosimilares en APs. Un biosimilar es un fármaco biológico que contiene una versión de la sustancia activa de un producto biológico original ya autorizado (fármaco de referencia). En relación con su producto original, un biosimilar debe demostrar una alta similitud en cuanto a calidad, actividad biológica, seguridad y eficacia, aspectos que deben ser contrastados por medio de los correspondientes ensayos clínicos aleatorizados. Actualmente, el uso seguro de estos productos en nuestro país está garantizado gracias al marco regulatorio establecido en términos de calidad, criterios preclínicos y clínicos por autoridades reguladoras como la EMA. La intercambiabilidad y sustitución terapéutica de estos medicamentos no debería hacerse de forma automática y bajo criterios puramente económicos, pues el beneficio del paciente debe primar siempre en nuestras decisiones. Por tanto, el panel de expertos de estas recomendaciones está en la línea con lo ya expresado por la SER en su documento de posicionamiento al respecto103.
En resumen, este nuevo documento de recomendaciones reúne la mejor evidencia disponible, incorporando aquella referida a nuevas moléculas y nuevos enfoques de tratamiento en APs, junto con la visión de reumatólogos expertos en esta enfermedad. La esencia de este manuscrito ha sido recoger todos aquellos aspectos que ayuden al clínico a tomar una decisión terapéutica razonada ante un caso de APs. Esto significa que, a la hora de elegir un determinado fármaco, dicha decisión debería incorporar aspectos propios de la enfermedad (fenotipo clínico, severidad, factores de mal pronóstico) junto con otros propios de cada molécula (evidencia, experiencia, eficacia, seguridad, optimización). En algunos casos los costes económicos podrían ser una circunstancia a tener en cuenta, sobre todo cuando no se puedan establecer diferencias en base a una evidencia científica, sin que ello suponga una limitación absoluta del criterio médico, que es la base de la decisión final.
Necesariamente, en un futuro próximo será preciso revisar y actualizar las recomendaciones contenidas en este documento, pues en el horizonte cercano están nuevas moléculas, nuevos modos de tratamiento, y seguramente contaremos con mejores evidencias sobre aspectos que aún la demandan, como el rol terapéutico de los actuales y futuros tratamientos sobre el riesgo cardiovascular, el uso de biosimilares, o la optimización de las actuales y futuras terapias biológicas.
Agenda de investigaciónA pesar de que estas recomendaciones deberían resultar útiles para un mejor abordaje de la APs, el panel de expertos reconoce que quedan múltiples aspectos por cubrir en la futura agenda de investigación. Entre otros se pueden mencionar los siguientes:
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Evaluar desde una visión RWE la verdadera efectividad y seguridad de las nuevas moléculas aprobadas para la APs.
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Estudiar si existe un fenotipo particular de la APs en la que quepa el uso inicial de terapia biológica sin necesidad previa de FAME sintéticos.
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Analizar el papel terapéutico de combinación de nuevos FAME sintéticos (apremilast) con la terapia biológica o FAME sintéticos convencionales.
- •
Valorar biomarcadores farmacogenómicos de respuesta terapéutica.
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Profundizar en los efectos terapéuticos de las actuales y futuras moléculas sobre la reducción del riesgo cardiovascular de esta población.
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Buscar las evidencias que apoyen el uso terapéutico precoz de los FAME actuales y futuros sobre los distintos dominios de la enfermedad psoriásica.
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Estudiar en profundidad el nicho terapéutico que las nuevas moléculas pueden ocupar en los algoritmos de tratamiento de la APs.
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Mejorar las estrategias de optimización de las terapias biológicas en APs.
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Ampliar las evidencias para poder recomendar con solidez las estrategias T2T.
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Analizar el efecto de las terapias biológicas sobre la inhibición progresión radiográfica en las formas APs axial.
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Evaluar el papel de los biosimilares en el manejo de la APs.
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Desarrollar estudios fisiopatológicos en los distintos fenotipos de la enfermedad, para entender qué células y moléculas predominan en cada uno de ellos de forma que mejoremos nuestra estrategia terapéutica.
Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datosLos autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informadoLos autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
FinanciaciónFundación Española de Reumatología.
Conflicto de interesesChamaida Plasencia Rodríguez ha recibido una beca sin restricciones de Pfizer; honorarios como ponente de Pfizer.
Juan Carlos Torre Alonso ha recibido financiación de MSD, Abbvie, Pfizer, Celgene, Janssen para la asistencia a cursos/congresos; y ha recibido honorarios como ponente y consultoría de MSD, Abbvie, Pfizer, UCB, Celgene y Novartis.
Juan D Cañete Crespillo ha recibido financiación de Novartis, Janssen y Celgene para la asistencia a reuniones, congresos y cursos; honorarios de Abbvie, Janssen y Celgene en concepto de ponencias; y ha recibido financiación de Abbvie, Celgene, Boehringer, Janssen y Novartis en concepto de consultoría para compañías farmacéuticas u otras tecnologías.
Ruben Queiro Silva ha recibido financiación de Abbvie, Celgene, Pfizer, MSD, Janssen y UCB para la asistencia a reuniones, congresos, cursos y en concepto de ponencias; financiación de Janssen y Celgene por participar en una investigación; y ha recibido ayuda económica de Novartis, Abbvie, UCB, Celgene y Pfizer en concepto de consultoría para compañías farmacéuticas u otras tecnologías.
Mireia Moreno Martínez-Losa ha recibido financiación de Abbvie, Pfizer, MSD, Janssen, Celgene, MSD, Roche y UCB para la asistencia a reuniones, congresos, cursos y en concepto de ponencias; y ha recibido ayuda económica de Janssen en concepto de consultoría para compañías farmacéuticas u otras tecnologías.
Raquel Almodóvar González ha recibido financiación de Abbvie, Pfizer, MSD, Roche para la asistencia a reuniones, congresos y cursos; honorarios de Abbvie, Celgene, Novartis, Pfizer, Roche, UCB en concepto de ponencias; y ha recibido financiación de Abbvie, Jansen, MSD, Novartis, Pfizer, Roche para la realización de programas educativos o cursos. Y ha recibido ayuda económica de Abbvie, Celgene, Janssen, MSD, Pfizer, UCB en concepto de consultoría para compañías farmacéuticas u otras tecnologías.
Carlos Montilla Morales ha recibido financiación de Abbvie, MSD y Janssen para la asistencia a reuniones, congresos, cursos y en concepto de ponencias. Ha recibido ayuda económica de Janssen en concepto de consultoría.
Julio Ramírez García ha recibido financiación de MSD, Abbvie, Pfizer, Bristol, UCB, Novartis, Janssen, Celgene y Roche en concepto de ponencias científicas y para la asistencia a reuniones, congresos y cursos de formación.
Petra Díaz del Campo Fontecha ha declarado su ausencia de conflicto de intereses.
El grupo de expertos del presente trabajo quiere manifestar su agradecimiento a los facultativos de reumatología que han participado en la fase de revisión de la evidencia: Miguel Ángel Abad Hernández, José de la Mata Llord, Félix M Francisco Hernández, Jesús Maese Manzano, María Betina Nishishniya Aquino y Ana Ortiz García. También quieren agradecer al Dr. Federico Diaz Gonzalez, director de la Unidad de Investigación de la SER, por su participación en la revisión del manuscrito final y por contribuir a preservar la independencia de este documento. También agradecen a Daniel Seoane, metodólogo de la SER, y Mercedes Guerra, documentalista de la SER, por su colaboración en el presente trabajo.
