Registro multicéntrico retrospectivo, de base hospitalaria, de pacientes adultos con LES, con recogida electrónica de datos procedentes de revisión de historias clínicas.

Los objetivos principales de RELESSER-T son:

• 1)

  Describir las características sociodemográficas y clínico-analíticas de los pacientes con LES y LES incompleto (LESi) (<4 criterios ACR) asistidos en los servicios de reumatología de nuestro país, en especial aquellas manifestaciones clínicas poco frecuentes (<1%), así como el estatus de la enfermedad, gravedad, tratamientos, complicaciones y comorbilidad.

• 2)

  Establecer un registro amplio y homogéneo de pacientes bien caracterizados, a partir del cual se puedan seleccionar subgrupos sobre los que desarrollar estudios longitudinales que nos permitan responder a diferentes preguntas de investigación, constituyendo RELESSER-PROS.

Como objetivos secundarios, el registro se propone contribuir a mejorar el nivel de instrucción sobre la valoración sistemática y estandarizada de la enfermedad, a su implantación en la clínica diaria y a impulsar la investigación clínica cooperativa multicéntrica sobre el LES entre los reumatólogos españoles.

Pacientes no seleccionados, ≥16 años, diagnosticados de LES (independientemente de su estatus vital), según los criterios revisados (1997) del ACR30,31, considerados como «LES definidos» (LESd), o pacientes con solo 3 criterios pero diagnosticados de LES según el juicio clínico de un reumatólogo experto, denominados LESi en este registro. Todos los pacientes proceden de los servicios de reumatología de hospitales de la red sanitaria pública (salvo un centro privado concertado) con miembros activos de EAS-SER. Se planificó incluir al menos al 80% de pacientes en seguimiento (con más de una visita en el servicio de reumatología) en algún momento en cada centro. Se excluyen aquellos pacientes de los que no se disponía de al menos el 50% de los datos que han sido definidos como «datos mínimos esenciales» (comprendiendo un total de 151 variables) (tabla 1). El período de reclutamiento se fijó en 10 meses. Con el propósito de minimizar el número de datos ausentes («missing values») y optimizar la representatividad, se estableció un plazo previo de 3 meses antes del inicio de período de inclusión, que permitiese completar los censos de pacientes en cada hospital, rescatando posibles pacientes con LES no identificados como tales y completando, en las bases de datos locales, los valores ausentes recuperables.

La recopilación de datos la han realizado en cada centro reumatólogos con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de pacientes con LES. Para garantizar la homogeneidad en la recogida, se ha creado un manual de operaciones para la fase transversal del registro (procedimientos, instrucciones para el uso adecuado de los índices, glosarios con definiciones precisas de cada variable, manual de instrucciones de la base de datos, comentarios explicativos en la base electrónica, etc.) y se ha llevado a cabo un ejercicio previo, específicamente diseñado para el registro, vía Internet, en el que se ha evaluado la concordancia en el uso de los índices de valoración de enfermedad entre los diferentes investigadores y el patrón oro, usando casos clínicos tipo. El patrón oro de respuestas correctas fue establecido por los dos investigadores principales (IP) (IRF y JMPR), ambos certificados en el empleo de estos índices por la Lupus Foundation of America, tras una revisión de las mismas por el comité científico del registro. Las discrepancias no resolubles usando la definición de los ítems se resolvieron mediante consenso entre los IP y el investigador colaborador. Se ha establecido además un foro, vía Internet, que permite la interlocución directa con los IP. El documento fuente ha sido la historia clínica de los pacientes.

Se ha creado una aplicación electrónica en internet, específica para el registro, sin mediar cuaderno de recogida de datos en papel, con el fin de minimizar errores de transcripción y acelerar el proceso de análisis. Se han evitado en lo posible respuestas de texto libre y puntuaciones compuestas, siendo estas últimas directamente realizadas por la aplicación. La aplicación contiene filtros, rangos no sobrepasables, menús y diálogos de ayuda para maximizar la fiabilidad de los datos. Previamente al inicio de la recogida de datos y bajo la supervisión de la UI-SER, se ha llevado a cabo un estudio piloto en el que han participado 5 centros ajenos a los de los IP, revisándose 4 pacientes por centro, con el propósito de evaluar la plataforma e identificar los posibles errores e inconsistencias o aclarar incertidumbres que pudieran surgir durante su utilización.

El primer paciente ha sido incluido el 27-10-2011 y el último el 13-08-2012, con una duración del período de inclusión efectivo de 10 meses. Una vez introducidos, revisados y editados los datos, se ha procedido a bloquear los cuadernos de recogida de datos electrónicos para impedir su ulterior edición.

Se ha realizado vía Internet, llevada a cabo por un monitor profesional acreditado, con experiencia en el área de reumatología. Para ello y mediante el programa estadístico Stata®, se han monitorizado las inconsistencias, descritas como valores perdidos (p. ej., edad, sexo), lógicas (p. ej., estado en seguimiento activo pero con causa de exitus), revisión entre distintos módulos del cuaderno electrónico, criterios de inclusión (p. ej.,<16 años) y cumplimiento estricto de los criterios de LES, índices de daño, de actividad, de gravedad y demás definiciones recogidas en el protocolo. Todo ha sido revisado por los IP y consensuado con el monitor tras varias revisiones del panel de detección de inconsistencias. Las inconsistencias de todos los centros se han enviado como discrepancias a los investigadores respectivos y se ha llevado a cabo un seguimiento hasta su total resolución.

Se han incluido 359 variables por paciente, agrupadas en: 1) datos demográficos; 2) cronológicos; 3) clínicos generales, incluyendo estatus vital; 4) manifestaciones acumuladas del LES, definidas según glosarios de los criterios ACR de clasificación del LES30,31 y de los índices de actividad Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI)32 y British Isles Lupus Assessment Group (BILAG)33,34 y del índice de daño Systemic Lupus International Collaborative Clinics/American College of Rheumatology Damage Index (SLICC/ACR DI)35; 5) situación del LES con el índice de actividad Safety of Estrogens in Systemic Lupus Erythematosus National Assessment (SELENA)-SLEDAI36, daño (SLICC/ACR DI)35 y gravedad (índice de Katz) (IGK)37; 6) manifestaciones infrecuentes (<1%); 7) comorbilidad incluyendo infecciones que precisan hospitalización o causan la muerte (agente causal, localización y tratamiento en el momento de la infección) así como el índice de comorbilidad de Charlson, versión modificada por Deyo38; 8) pruebas de laboratorio; 9) estudios de imagen o pruebas histológicas cuando fueron necesarias; 10) tratamientos, con causa de suspensión del tratamiento en su caso (problema clínico resuelto, ineficacia, reacción adversa u otra) (tabla 1).

Se define el síndrome antifosfolipídico según los criterios de Sidney39; enfermedad mixta del tejido conectivo según criterios de Alarcón-Segovia40 y síndrome de Sjögren en presencia de síndrome sicca y prueba de Schirmer positiva, gammagrafía salival o biopsia glandular compatibles. Se considera LES refractario si cumple uno o más de las siguientes criterios: ineficacia de la ciclofosfamida, ineficacia de al menos 2 de los siguientes tratamientos inmunosupresores: metotrexato, leflunomida, azatioprina o micofenolato, administración de rituximab o esplenectomía, en cualquier momento de la evolución de la enfermedad y sea cual sea la manifestación que motivó su uso. Se registran manifestaciones inhabituales (prevalencia <1% en la literatura), no incluidas en las definiciones previamente mencionadas, mediante lista de variables por aparato más un apartado de texto libre.

La información ha sido recogida como presente si lo ha estado en cualquier momento de la evolución (incidencia acumulada). En el caso de los tratamientos, se recoge también si están presentes en la última evaluación disponible. Se ha recogido la presencia de las variables que constituyen el índice de actividad SELENA-SLEDAI en cualquier momento del curso de la enfermedad y también en los 10 días previos a la última evaluación del paciente.

Se ha creado un libro de códigos, con definiciones operacionales claras e inequívocas, como guía del proceso de codificación y para facilitar la localización de las variables e interpretación de los datos durante el análisis.

Con base en una prevalencia aproximada del 1% (la mínima esperable entre las manifestaciones del LES que se pretenden estimar), una precisión del 2% y un intervalo de confianza del 95% se ha calculado un tamaño muestral mínimo de 815 pacientes. No obstante, se ha decidido incluir el mayor número posible de pacientes de cada centro, con objeto de conseguir un registro lo más exhaustivo posible. Se estimó, con base en una encuesta previa (sobre posibles pérdidas y otras variables), una muestra diana de 2.500, suficiente para alcanzar el objetivo principal del registro y posibilitar la realización de análisis de subgrupos.

Se ha llevado a cabo un análisis descriptivo básico mediante tablas de frecuencias absolutas y relativas de variables cualitativas, medidas de posición media, mediana y medidas de dispersión (DE: desviación estándar, RI: rango intercuartil).

El proyecto cumple con los principios de la Declaración de Helsinki41 y el Convenio de Oviedo42. Se ha respetado la confidencialidad de acuerdo con el RD 1720/2007 y la Ley 15/1999 de Protección de Datos43. El proyecto ha obtenido la autorización de las gerencias de los centros participantes y la aprobación por un Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) de referencia así como la del CEIC de cada centro, en caso de ser requerido. Todos los investigadores implicados han firmado el correspondiente documento de compromiso del investigador.

Han participado 45 centros hospitalarios, con representación de la práctica totalidad de las comunidades autónomas (fig. 1), niveles asistenciales y dimensiones. La media de pacientes incluidos por centro ha sido 89±99, rango: 1-534. La mayoría de los centros (n=41,91%) aportaron ≤5% de los pacientes y solo un hospital sobrepasó el 10% del total (tabla 2).

Figura 1.

Distribución de centros participantes en RELESSER, por comunidades autónomas.

(0.32MB).

Se han incluido 4.024 pacientes: 3.679 (91%) con LESd y 345 (9%) con LESi. Se encuentran en seguimiento activo 3.222 pacientes (81%) y 591 (14%) han sido perdidos para seguimiento en el momento de la inclusión en el registro. El porcentaje medio de «no seguimiento» inicial a los pacientes (respecto al tiempo de seguimiento global en reumatología), entendido como el tiempo que transcurre desde la aparición del primer criterio de LES hasta la primera valoración por un servicio de reumatología, ha sido del 27,4% (DE: 29,2%). El 50% de los pacientes no han sido seguidos durante el 14,2% del tiempo de su enfermedad, con un RI de (3,1%-47,5%). Se ha establecido la coincidencia en fecha de nacimiento y sexo como mecanismo para identificar posibles duplicados.

Solo en 7 de las 359 variables recogidas han faltado ≥20% de los valores (antecedentes familiares de enfermedad autoinmune, menopausia, uso de anticonceptivos, anticuerpos antiβ2 glucoproteína I IgG e IgM, anticoagulante lúpico y creatinina máxima). En el 92% de las variables, el porcentaje de pérdidas ha resultado inferior al 5%.

Los datos sociodemográficos se muestran en la tabla 3. El 90% de los pacientes son mujeres, 93% caucásicos (n=3.905), mediana (RI) de edad al diagnóstico de 33 [25–45] años, mediana (RI) de duración del LES, desde el diagnóstico, de 120 [60,201] meses. En la tabla 4 figura el porcentaje de pacientes que presenta cada uno de los criterios de clasificación del ACR. Las comorbilidades más frecuentes se muestran en la tabla 5.

La mediana (RI) del grado de actividad en pacientes con LESd (N=3.679), de acuerdo con SELENA-SLEDAI es 2 [0,4]; mediana (RI) de SLICC/ACR DI: 1 [0,2] y mediana (RI) del IGK 2 [1,3]. Para los pacientes en seguimiento activo actual (N=3.222), las medianas (RI) de los valores de los citados índices han resultado muy similares: 2 [0,4], 0 [0,1] y 2 [1,3] respectivamente. La mediana (RI) del índice de comorbilidad de Charlson ha sido de 2 (1,3) en una escala de 0 a 37. Un total de 211 pacientes incluidos (6%) han fallecido, 55 (26%) a causa del LES, 53 (25%) por infecciones, 53 (25%) por eventos cardiovasculares y 32 (15%) por cáncer.

Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes y que todos los pacientes incluidos en el estudio han recibido información suficiente y han dado su consentimiento informado por escrito para participar en dicho estudio.

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.