Las propiedades terapéuticas de la adormidera se conocen desde hace al menos 6.000 años, de acuerdo con escritos hallados en tablillas de arcilla que datan de la época sumeria. Las referencias escritas que indican que es el jugo de la amapola, el opio, el responsable de sus efectos analgésicos se hallan en múltiples escritos: desde textos del imperio chino (Huang Ti Nei Ching, 3000 a. C.) o del mundo egipcio (Papiro Ebers, 2000 a. C.), hasta referencias en la Grecia Clásica (escritos de Teofrasto, siglo iii a. C.)1.

Igualmente, el uso terapéutico del cáñamo se conoce desde hace más de 3.000 años, según se indica en la farmacopea más antigua hallada hasta la fecha, denominada PenT'sao Ching. Asimismo, existen numerosos escritos que certifican su empleo como analgésico en la India, el Tíbet o entre los asirios, aunque, sin embargo, su uso en Grecia y Roma no fue nunca muy habitual2.

Este uso tradicional recibió respaldo científico con el descubrimiento y la identificación de los principios activos de ambos remedios. En el caso del opio, fue la morfina, aislada por Sertürner en 1805, la sustancia identificada como principal responsable del efecto analgésico3, mientras que fue necesario esperar hasta bien entrado el siglo xx , en 1964, para que Gaoni y Mechoulam identificaran al Δ9-Tetrahidrocannabinol como el principal alcaloide del hachís4.

A partir del conocimiento de ambos principios activos se pudo desarrollar el estudio de los sistemas endógenos responsables de sus efectos farmacológicos, descubriéndose la existencia de importantes similitudes tanto en el mecanismo de acción como en los efectos fisiológicos mediados por ambos sistemas.

Para definir un sistema endógeno es necesaria la presencia simultánea en el organismo de tres factores: la existencia de sustancias endógenas, que sean sintetizadas por el propio organismo, uno o varios receptores para estas sustancias, capaces de desencadenar una respuesta en el organismo, y un sistema de metabolización de estas sustancias que garantice la existencia de un control modulador de la respuesta derivada de la activación o inhibición de dicho sistema biológico endógeno.

1. Características de los sistemas endógenos:

1.1 Sistema opioide

El sistema opioide endógeno está formado por una familia de péptidos opioides endógenos que se pueden agrupar en, al menos, tres familias: las endorfinas, las encefalinas y las dinorfinas3. Más recientemente se han identificado otros opioides endógenos: la nociceptina y las endomorfinas5, cuya relevancia y papel en el funcionamiento del sistema opioide endógeno están aún siendo evaluados. Estos péptidos, una vez sintetizados, se almacenan en vesículas neuronales y son liberados al espacio intersináptico en respuesta a un estímulo nervioso (figura 1A).

Figura 1. Modulación de la transmisión nerviosa por activación de los sistemas endógenos opioide (A) y cannabinoide (B). En el esquema, el estímulo nervioso se origina en la zona superior de la figura.

Los péptidos opioides endógenos se unen a tres tipos de receptores selectivos denominados μ (mu), δ (delta) y κ (kappa), los tres con 7 segmentos transmembrana y acoplados a proteínas G. Al igual que con los péptidos, se han descrito otros receptores (ORL-1) opioides, pero su repercusión fisiológica y farmacológica está aún siendo estudiada3. Es a los receptores opioides de tipo μ a los que se unen la mayoría de los fármacos analgésicos con interés en clínica.

La metabolización pone fin a la interacción del opioide endógeno con su receptor y ello se produce por la acción de las encefalinasas, que son las enzimas capaces de destruir los péptidos opioides3. La posible inhibición de estas encefalinasas ha sido considerada, durante años, una posible diana terapéutica, aunque, por el momento, sin resultados clínicos de importancia6.

1.2 Sistema cannabinoide

Una organización endógena similar, con pequeñas pero importantes diferencias, existe para el caso de los cannabinoides. Los cannabinoides endógenos se sintetizan a partir de los lípidos de membrana, pero sólo en respuesta a una señal celular, es decir, no se almacenan como los péptidos opioides. Cuando un neurotransmisor liberado presinápticamente interacciona con la neurona postsináptica, se produce la abertura de los canales de calcio, que es la señal para la síntesis y la posterior liberación de los cannabinoides endógenos7 (figura 1B).

Cuando se liberan al espacio intersináptico, los cannabinoides endógenos pueden unirse, al menos, a 2 tipos de receptores cannabinoides, denominados CB1 y CB2, ambos receptores de siete segmentos transmembrana y acoplados a proteínas G8; aunque, al igual que para los péptidos opioides, se ha propuesto la existencia de otros tipos de receptores a los que podrían unirse9.

El sistema de metabolización de los cannabinoides también difiere del opioide, en tanto y cuanto para que los primeros sean metabolizados deben ser reintroducidos en la célula y, ya una vez dentro, son metabolizados por enzimas específicas, siendo la más importante la denominada FAAH, o hidrolasa de ácidos grasos; aunque también se ha descrito la participación de la isoforma 2 de la ciclooxigenasa (COX-2) en la metabolización de algunos de estos cannabinoides endógenos10.

2. Distribución receptorial

No sólo la organización endógena de ambos sistemas es similar, sino que la distribución, tanto de los péptidos como de los receptores, muestra también grandes similitudes. En lo que refiere a su distribución en el sistema nervioso central (SNC), ambos sistemas están ampliamente representados (los receptores cannabinoides tipo CB1 son, de hecho, el tipo receptorial acoplado a proteínas G más abundante de todos los existentes) en el hipocampo, corteza, ganglios basales, cerebelo, etc., así como en la médula espinal o en los ganglios raquídeos, entre otros núcleos y centros de integración nerviosa6,8. Más recientemente se ha descrito la presencia tanto de receptores opioides como cannabinoides en células gliales11,12 donde podrían participar de forma importante en la regulación y cronificación del fenómeno doloroso.

3. Participación en la modulación de la señal dolorosa

En todos los sitios donde se han localizado receptores de estos sistemas, se ha descrito su papel modulador de la transmisión de las señales nociceptivas. Está bien documentado que, por lo general, la estimulación tanto del sistema opioide como del cannabinoide provoca una respuesta similar a un fenómeno de analgesia endógena. En efecto, la unión de opioides y cannabinoides endógenos a sus respectivos receptores provoca una hiperpolarización de las neuronas, lo que supone una menor frecuencia de disparo, una menor conducción nerviosa y, por lo tanto, una menor activación de las neuronas que transmiten la información dolorosa.

La revisión detallada de la participación de ambos sistemas endógenos en los mecanismos de transmisión y modulación del dolor va más allá de las posibilidades de esta presentación, por lo que se revisará únicamente su implicación a nivel periférico, debido al interés que esto puede tener en el tratamiento del dolor músculo-esquelético.

3.1. Efectos periféricos

Como se comentó en la introducción, ambos sistemas han sido modulados farmacológicamente desde hace siglos para intentar aliviar el dolor. Clásicamente, ninguno de ellos se ha considerado especialmente útil para el tratamiento del dolor músculo-esquelético con componente inflamatorio. Sin embargo, la evidencia científica reciente sobre el papel que juegan estos sistemas endógenos en la modulación de la respuesta inflamatoria podría cambiar esta percepción clínica.

Tradicionalmente se ha considerado que la estimulación de los receptores opioides periféricos no es capaz de producir una analgesia eficaz. Datos recientes han demostrado que, efectivamente, la presencia de receptores opioides periféricos es escasa, salvo, y esto es importante, que exista una situación de inflamación mantenida. En ese caso, la disminución del pH, junto con la presencia de sustancias proinflamatorias, como algunas citocinas, bradicinina o el factor de crecimiento nervioso, son capaces de provocar una regulación al alza del número de receptores opioides presentes en los terminales nociceptivos (figura 2). Los macrófagos que acuden a la zona inflamada contienen interleucinas que, una vez liberadas, van a unirse a receptores localizados en los leucocitos llegados a la zona de inflamación desde los vasos. En el citoplasma de estos leucocitos existen vesículas que contienen opioides endógenos, que al liberarse se unirán a los receptores opioides de los nociceptores. La unión de los péptidos opioides con su receptor provoca, como se ha comentado, una hiperpolarización neuronal, lo que, en definitiva, disminuye la cantidad de información que se transmite a los centros superiores, con lo que la sensación dolorosa se verá disminuida13.

Figura 2. Efectos periféricos de la activación del sistema opioide endógeno en una situación de inflamación. La inflamación provoca la extravasación de linfocitos y la llegada de macrófagos (1). Los macrófagos liberan citocinas que se van a unir a receptores localizados en los linfocitos (2). Esta unión provoca la liberación de opioides endógenos desde los linfocitos, que se unen a los receptores opioides (sobreexpresados por la inflamación) localizados en el nociceptor (3), impidiendo la transmisión de la señal nerviosa desde la periferia hacia los centros superiores del sistema nervioso central.

En el dolor inflamatorio se está asimismo estudiando la posibilidad de interferir farmacológicamente mediante la estimulación de receptores cannabinoides de tipo CB2. Aunque los receptores de tipo CB2 están presentes de forma mayoritaria en las células del sistema inmune, también se han detectado receptores de este subtipo en terminales nerviosos periféricos y en células gliales, proponiéndose por ello como dianas farmacológicas para el tratamiento del dolor, tanto inflamatorio como neuropático14. La posibilidad de modular el dolor inflamatorio mediante la activación farmacológica de este receptor CB2 vendría dada por el hecho de que se ha demostrado su presencia en mastocitos15: los endocannabinoides, liberados en respuesta a la inflamación, se unirían a receptores localizados en estos mastocitos y bloquearían la liberación de sustancias proinflamatorias, disminuyendo así la respuesta inflamatoria y con ello el dolor16 (figura 3).

Figura 3. Efectos periféricos de la activación del sistema cannabinoide endógeno en una situación de inflamación. La inflamación provoca la extravasación de linfocitos y la llegada de macrófagos (1). En respuesta a la inflamación, se sintetizan a demanda cannabinoides endógenos (2), que van a unirse a receptores cannabinoides CB2 localizados en la membrana de los mastocitos (3), impidiendo la liberación de sustancias proinflamatorias y pronociceptivas. Asimismo, estos cannabinoides endógenos pueden actuar sobre receptores CB2 localizados en los queratinocitos (4). Esta señal provoca la liberación de betaendorfinas (5) que, a su vez, van a unirse a los receptores opioides localizados en los nociceptores (6), impidiendo la transmisión de la señal nerviosa desde la periferia hacia los centros superiores del sistema nervioso central.

Numerosos autores han descrito una conexión entre el sistema opioide y el cannabinoide en la modulación de la respuesta al dolor. A nivel periférico, una de las hipótesis propuestas para explicar esta relación se apoya en que se ha demostrado la presencia de receptores cannabinoides en los queratinocitos17. La unión endocannabinoide a estos receptores provocaría la liberación de las betaendorfinas contenidas dentro de los queratinocitos (figura 3) que, a su vez, se unirían a los receptores opioides de los nociceptores, provocando la hiperpolarización de la membrana neuronal y, con ello, la disminución de la señal nociceptiva enviada hacia los centros superiores17.

4. Regulación farmacológica de los sistemas opioide y cannabinoide periféricos

Aunque el papel que juegan ambos sistemas en la modulación periférica del dolor está aún por aclararse definitivamente, la posibilidad de regular farmacológicamente desde la periferia, a través de estos dos sistemas endógenos, la información nociceptiva enviada a los centros superiores y, por lo tanto, la percepción del dolor ofrece interesantes posibilidades terapéuticas.

El hecho de poder disponer de fármacos analgésicos eficaces con una acción limitada a la periferia significaría poder reducir la aparición de efectos adversos centrales: náuseas, vómitos, depresión respiratoria y dependencia, en el caso de los opioides; y menor riesgo de psicosis, sedación y dependencia, en el caso de los cannabinoides. Además, la posibilidad de actuar de forma selectiva sobre los nociceptores y otras células periféricas permitiría reducir las interacciones farmacodinámicas con otros fármacos depresores del SNC que podrían estar siendo utilizados por el paciente (algo que es especialmente frecuente en el paciente geriátrico con dolor músculo-esquelético). Finalmente, se podrían desarrollar formas de administración más fáciles de usar, con una acción localizada y, por ello, con dosis más bajas, lo que igualmente redundaría en una menor incidencia de efectos adversos.

El empleo de fármacos opioides con efectos periféricos no es una novedad farmacológica, y de hecho tienen utilidad terapéutica demostrada como antipropulsivos, pero sí es cierto que existe un resurgimiento del interés en cuanto a su potencial como analgésicos. Fármacos clásicos, como la loperamida18 u otros de nueva síntesis19, están siendo investigados como interesantes analgésicos, ya que, al no atravesar la barrera hematoencefálica, mostrarían una menor incidencia de efectos adversos de origen central.

En cuanto a las posibilidades de controlar el dolor por una modulación periférica de los receptores cannabinoides, existen asimismo numerosos trabajos enfocados al desarrollo y a la evaluación de fármacos con acción selectiva sobre los receptores cannabinoides de tipo CB2. Estos fármacos están en distintas fases de desarrollo y se ha demostrado que su administración es capaz de revertir el dolor y la hiperalgesia en distintos modelos animales de dolor crónico y neuropático20 así como en ensayos clínicos en fase i y ii .