Actualmente podemos decir que hay indicaciones ampliamente aceptadas, recogidas en consensos, recomendaciones y guías4,5,7,9–14 que serían las siguientes:

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  Pacientes sintomáticos (dolor óseo por la enfermedad o secundario a fracturas por fragilidad, artropatía, síndromes neurológicos compresivos, insuficiencia cardiaca por alto gasto).

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  Tratamiento preoperatorio de cirugía electiva sobre hueso pagético con el fin de evitar complicaciones hemorrágicas intraoperatorias.

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  Hipercalcemia. Aparece con poca frecuencia y se produce en pacientes con afectación extensa y tras periodos de inmovilización prolongada.

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  Afectación de áreas críticas con susceptibilidad para el desarrollo de complicaciones graves (huesos largos, base del cráneo, columna vertebral especialmente por encima de L2, y zonas adyacentes a grandes articulaciones, lesiones líticas)

El dilema de la indicación terapéutica en la EOP se presenta en sujetos asintomáticos pero con datos de actividad bioquímica o por imagen. El tratamiento tiene como fin evitar el desarrollo de complicaciones con una intervención precoz. Estas recomendaciones están basadas en estudios de poca potencia estadística y consideraciones teóricas. De hecho en 2010 se presentaron los datos del estudio PRISM15, un estudio en el que se compararon dos estrategias de tratamiento con bifosfonatos. Una estrategia intensiva en la que se trataban pacientes con elevación de fosfatasa alcalina estuviesen o no sintomáticos, siendo el objetivo primario la normalización bioquímica. Y otra, en la que se trataban sólo a pacientes sintomáticos. Lo que se pretendía era determinar si la estrategia intensiva, en la que se trataban pacientes asintomáticos pero con actividad bioquímica, prevenía el desarrollo de complicaciones futuras. No se encontraron diferencias entre ambos grupos en las necesidades de recambio protésico, número de fracturas, pérdida de audición ni en una mejora de la calidad de vida. Si bien hay que decir que el estudio tiene limitaciones en el diseño y en el escaso tiempo de seguimiento (3 años de media), así como que entre los bifosfonatos utilizados no se encontraba el ácido zoledrónico que es el fármaco más potente de los que disponemos en la actualidad.

Por lo tanto, se necesitan estudios bien diseñados a largo plazo para determinar la realidad de la prevención del desarrollo de complicaciones en la EOP y para disponer de datos que puedan condicionar de forma determinante las decisiones terapéuticas.

De todas formas, y aun a pesar de la falta de evidencia, la tendencia es a tratar a este tipo de pacientes en los que se presupone mayor riesgo de futuras complicaciones.

La base del tratamiento de la EOP es la utilización de agentes antirresortivos con el fin de disminuir el elevado recambio óseo y la actividad del osteoclasto. A lo largo de los años se han utilizado distintos fármacos, pero desde la introducción en 1970 de los bifosfonatos, éstos se han convertido en el tratamiento antirresortivo de elección.

Todos los bifosfonatos comparten una estructura química común (dos moléculas de fosfato unidas a un átomo de carbono). Son análogos sintéticos de los pirofosfatos con potencia antirresortiva y actúan disminuyendo el remodelado y la resorción ósea. El efecto antiosteoclástico se consigue tanto por frenar la diferenciación de células precursoras comunes como por favorecer la apoptosis de osteoclastos maduros. Según su estructura se clasifican dependiendo de si contienen un grupo amino o no (tabla 1. Clasificación de los bifosfonatos en función del grupo amino), habiendo demostrado los bifosfonatos aminados un mejor perfil de eficacia y de seguridad.

Los bifosfonatos comercializados en España con aprobación para su uso en la EOP son: pamidronato, risedronato y ácido zoledrónico (aminados) y del grupo de no aminados el etidronato y el tiludronato (tabla 2. Dosis de los BP aprobados en España). Existen otros bifosfonatos que han demostrado eficacia en la enfermedad de Paget pero que no se han comercializado con esta indicación en nuestro país (alendronato, ibandronato, neridronato, olpadronato y clodronato).

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  Primera generación de bifosfonatos

  • Los bifosfonatos no aminados han sido desplazados por los aminados como tratamiento de elección, y sólo se utilizarán en caso de contraindicación a dichos compuestos.

  • El etidronato fue el primer bifosfonato utilizado en la EOP y demostró una reducción del remodelado óseo superior a la calcitonina que era el agente antirresortivo utilizado hasta ese momento16. Sin embargo la detección de alteraciones en la mineralización ósea secundaria a la utilización de etidronato limitó la dosis y el tiempo de utilización (no debe exceder los 6 meses). Además se observó una reactivación precoz de la enfermedad y la aparición de resistencias en algunos pacientes17.

  • El tiludronato presentaba una potencia superior al etidronato sin la aparición de alteraciones en la mineralización consiguiendo una reducción de la fosfatasa alcalina de entre el 30,5 y el 76,1% que se mantiene a los 12 meses en hasta el 69% de los pacientes18–22.

  • El clodronato no tiene indicación para la EOP en España. La eficacia es similar a la del etidronato, aunque con periodos de remisión más prolongados. Tampoco se han visto efectos en la mineralización ósea23,24.

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  Aminobifosfonatos

  • El tratamiento de la enfermedad de Paget sufrió un giro con la publicación en 1979 de un estudio con pamidronato oral25. Producía un rápido efecto antirresortivo, consiguiendo en unos meses la reconstitución de la formación ósea normal. Este estudio dio paso a una serie de publicaciones sobre el uso del pamidronato en la EOP tanto por vía oral como intravenosa que demostraban su superioridad frente a los bifosfonatos no aminados26–31. La pauta aprobada actualmente es la intravenosa (dosis en tabla 2). No se han descrito alteraciones de la mineralización ósea pero sí se han detectado resistencias en el retratamiento con este fármaco32.

  • Posteriormente se produjo el desarrollo de otro aminobifosfonato, el alendronato. Su eficacia se estableció en dos ensayos clínicos randomizados, uno frente a placebo33 y otro frente a etidronato34, mostrando una normalización de la FAT en hasta un 60-70% de los pacientes a los 6 meses. En 2004 se publicó un estudio comparativo de alendronato oral frente a pamidronato intravenoso35. No se encontraron diferencias entre ambos grupos terapéuticos cuando se trataba de pacientes no tratados con bifosfonatos, pero el alendronato se mostraba superior en pacientes que habían sido tratados previamente con pamidronato. El alendronato no tiene indicación para la EOP en nuestro país.

  Paralelamente al alendronato, se desarrolló el risedronato demostrando su eficacia en estudios abiertos36–38 y frente a etidronato39 con una reducción de la fosfatasa alcalina de entre el 66 y el 80%. Actualmente el risedronato es el único aminobifosfonato de administración oral que tiene indicación en nuestro país para la EOP.

  El bifosfonato de más reciente introducción en el tratamiento de la EOP es el ácido zoledrónico. Es el bifosfonato que más afinidad ha mostrado por la hidroxiapatita in vitro y el antirresortivo más potente de los que disponemos en la actualidad40,41. Se administra en una única infusión intravenosa de 5mg. Se realizaron dos ensayos randomizados comparando el ácido zoledrónico en infusión única con risedronato oral42. Se objetivó una mejor respuesta del ácido zoledrónico a los 6 meses respondiendo el 96% de los pacientes frente al 74,3% en el grupo con risedronato, así como una respuesta más rápida y mantenida. Confirmándose estos resultados en un estudio de extensión realizado a los 2 y 5 años.

  Posteriormente, en 2007 se publicaron los resultados de un estudio de comparación entre los distintos bifosfonatos intravenosos43. Con respecto al pamidronato, que es el otro bifosfonato intravenoso con indicación en nuestro país para la EOP, el zoledrónico se mostraba más eficaz y con una respuesta más precoz, necesitándose con el pamidronato más infusiones y desarrollándose resistencias al tratamiento. Todavía se necesitan más estudios que amplíen la evidencia, pero actualmente el ácido zoledrónico es el bifosfonato con mejores resultados tanto en inducción como en el mantenimiento de la remisión.

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  Otros fármacos

  • Aunque los nuevos bifosfonatos son fármacos con un buen perfil de seguridad y relativamente bien tolerados, hay situaciones en las que no podremos utilizarlos.

  • En estos casos la calcitonina, hormona peptídica con capacidad de inhibir la resorción ósea, podría ser de utilidad. Se utilizaba en el tratamiento de la EOP, pero por la aparición de recaídas tras la suspensión del tratamiento y su efecto plateau aproximadamente a los 4-6 meses, ha quedado relegada con la aparición de los bifosfonatos a una utilización marginal.

  • Otras terapias como el nitrato de galio sólo se utilizan en pacientes con complicaciones graves resistentes a los nuevos bifosfonato ya que presenta un efecto limitado y aparición de recidivas frecuentes44. Y la plicamicina o mitramicina ha dejado de emplearse por su toxicidad renal, medular y hepática45.

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  Calcio y vitamina D

  • Otro aspecto fundamental en el tratamiento de la EOP es la suplementación con calcio (1.000mg) y vitamina D (400-800 UI) a los pacientes que reciban tratamiento con antirresortivos con el fin de evitar la hipocalcemia y el hiperparatiroidismo secundarios.

  • Las dosis estándar serían las indicadas, pero habrá que individualizar mediante controles analíticos, e intensificar la suplementación en el caso del ácido zoledrónico en los días pre y post infusión.