El micofenolato mofetilo (MMF) es un potente inmunosupresor que inhibe de manera reversible la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), enzima limitante en la síntesis de novo de purinas, y que se une con gran afinidad a la isoforma de la IMPDH presente en los linfocitos activados. De esta forma, tiene un efecto selectivo en los linfocitos, y por lo tanto, menos potencial de toxicidad hematológica24. Se trata de un fármaco ampliamente utilizado en la prevención del rechazo en trasplante renal. Inicialmente, su uso en NL se reservaba para pacientes que no habían respondido a GC y CF, o que habían presentado una toxicidad inaceptable. Hasta hace pocos años sólo se había publicado algunos estudios no controlados del uso del MMF en la NL25–31. Posteriormente se ha publicado diversos ensayos clínicos aleatorizados en que se compara la eficacia del MMF con la CF como terapia de inducción en la NL 32-36.

Chan et al32 aleatorizaron a 42 pacientes con NL proliferativa difusa a ser tratados con prednisolona y MMF durante 12 meses (21 pacientes) o prednisolona y CF durante 6 meses seguido de prednisolona y AZA durante otros 6 meses (21 pacientes). Se definió remisión completa como una proteinuria inferior a 0,3g en 24h, con sedimento urinario normal, albuminemia normal y valores de creatinina sérica y aclaramiento de creatinina por debajo de un 15% mayor que el valor basal. La remisión parcial fue definida como proteinuria entre 0,3 y 2,9g en 24h, albuminemia de al menos 30g/l y función renal estable. La incidencia de la remisión, completa o parcial, y la duración del tratamiento antes de alcanzar la remisión completa fueron similares en ambos grupos. De los 21 pacientes tratados con MMF y prednisolona, el 81% alcanzó una remisión completa y el 14%, una remisión parcial, comparados con el 76 y el 14%, respectivamente, del grupo tratado con CF y prednisolona seguido de AZA y prednisolona. La mejoría en el grado de proteinuria y en la concentración sérica de albúmina y creatinina fue similar en ambos grupos. La incidencia de infecciones, que también fue similar en los 2 grupos, ocurrió en el 19% de los pacientes tratados con MMF y en el 33% de los tratados con CF (p = 0,29). Otros efectos adversos, como amenorrea (23%), alopecia (19%), leucocitopenia (10%) y muerte (10%), sólo se observaron en el grupo tratado con CF. La tasa de recaídas fue del 15% en el grupo MMF y del 11% en el grupo CF-AZA. Todas ocurrieron pasados los primeros 9 meses, cuando los pacientes estaban recibiendo la terapia de mantenimiento. Posteriormente, los mismos autores publicaron los resultados de un seguimiento a largo plazo33 con 64 pacientes y una media de seguimiento de 63 meses. Más del 90% de los sujetos de cada grupo respondieron favorablemente al tratamiento de inducción (remisión parcial o completa) y ambos grupos mostraron una creatinina sérica estable y comparable a lo largo del tiempo. La proteinuria descendió en ambos grupos, sin diferencias significativas. Tampoco hubo diferencias significativas en cuanto al porcentaje de pacientes que doblaron las cifras de creatinina inicial, desarrollaron insuficiencia renal terminal o tuvieron recaídas. Menos pacientes del grupo MMF tuvieron infecciones que requiriesen tratamiento antibiótico u hospitalización, a pesar de recibir idénticas dosis de corticoides; esta diferencia fue significativa. Nuevamente, sólo se observó insuficiencia renal terminal, muerte, leucocitopenia y alopecia en el grupo CFAZA. Los autores concluyeron que el tratamiento con MMF y prednisolona es seguro, bien tolerado y eficaz como terapia de inducción y mantenimiento en la NL proliferativa difusa.

Hu et al34 diseñaron un ensayo clínico en el que compararon el MMF con la CF iv en 46 pacientes con NL proliferativa difusa de clase IV, durante 6 meses. Los 23 pacientes del grupo MMF no habían respondido o habían recaído tras ser tratados con CF y GC. Se comparó la eficacia clínica y la diferencia en las alteraciones histológicas después del tratamiento. Se hallaron diferencias significativas en cuanto a la reducción de la proteinuria y la hematuria; el MMF fue más eficaz. Tras 3-6 meses de tratamiento, una nueva biopsia renal demostró que el MMF reducía sustancialmente el índice de actividad comparado con la CF. Con respecto a los efectos secundarios, el MMF resultó ser más seguro que la CF.

Ong et al35 también compararon el MMF con la CF iv como terapia de inducción para la NL proliferativa. Incluyeron a 44 pacientes con diagnóstico reciente de NL de clase III o IV y los aleatorizaron a recibir durante 6 meses 2g/día de MMF o 0,75-1g/m2 de CF iv, asociando GC a ambos inmunosupresores. El 52% de los pacientes del grupo CF alcanzaron la remisión frente al 58% del grupo MMF (p = 0,70). Tres (12%) pacientes del grupo CF y 5 (26%) del grupo MMF alcanzaron la remisión completa (p = 0,22). En ambos grupos se redujo la proteinuria y la creatinina sérica se mantuvo estable. Al final del tratamiento se realizaron 24 biopsias renales de seguimiento que mostraron una reducción significativa del índice de actividad en ambos grupos. El índice de cronicidad se incrementó significativamente tras 6 meses en el grupo CF iv, pero no en el MMF. No hubo diferencias en la tasa de efectos adversos entre ambos grupos (p = 0,18).

En el ensayo con mayor número de pacientes publicado hasta el momento en NL proliferativa, Ginzler et al36 compararon el tratamiento con MMF oral (dosis inicial, 1.000mg/día; dosis máxima, 3.000mg/día) con CF iv mensual (0,5g/m2; dosis máxima, 1g/m2) como terapia de inducción para NL activa durante 6 meses. En el análisis por intención de tratar, 16 (22,5%) de los 71 pacientes que recibieron MMF y 4 (5,8%) de los 69 del grupo CF iv alcanzaron la remisión completa (p = 0,005), definida como una mejoría en los valores de creatinina sérica, proteinuria y sedimento hasta alcanzar el 10% de los valores normales. No hubo diferencias en cuanto a la remisión parcial (MMF, 29,6%; CF, 24,6%; p = 0,51) y, durante el seguimiento, tampoco hubo diferencias significativas en la tasa de nuevos brotes renales, insuficiencia renal terminal ni muerte. Se registraron menos infecciones graves y hospitalizaciones en el grupo de pacientes que recibieron MMF. Los investigadores concluyeron, por tanto, que el MMF era más eficaz que la CF iv como terapia de inducción en la NL y que tenía mejor perfil de seguridad.

Un reciente metaanálisis37, en el que se incluyeron estudios aleatorizados con MMF en NL y estudios de cohortes en pacientes con LES y pacientes con LES y NL, concluyó que el tratamiento con MMF oral diario es más efectivo que la CF oral o iv. El tratamiento con MMF consiguió más remisiones (completas y parciales) y produjo menor mortalidad, menos hospitalizaciones y menos efectos secundarios graves, como las infecciones. Además, prácticamente no se registraron casos de amenorrea ni alopecia con el MMF. Este metaanálisis, sin embargo, no proporciona ninguna información sobre qué tipo de pacientes responderán mejor al MMF u otros inmunosupresores, ya que los pacientes más graves fueron excluidos de todos los estudios y la distribución por razas y clase OMS de NL no fue homogénea. Tampoco se puede sacar conclusiones sobre el tratamiento de mantenimiento, al no haber información del seguimiento a largo plazo.

Actualmente se está llevando a cabo el Aspreva Lupus Management Study (ALMS)38, un estudio multicéntrico prospectivo de fase III, aleatorizado y controlado que pretende evaluar la eficacia y la seguridad del MMF tanto como terapia de inducción como de mantenimiento en más de 350 pacientes. En la fase de inducción los pacientes han sido aleatorizados a recibir MMF oral o CF iv asociados a GC durante 24 semanas. En una segunda fase, los pacientes que han presentado una remisión parcial o completa han sido nuevamente aleatorizados a recibir MMF o AZA como terapia de mantenimiento. Los resultados de este estudio probablemente permitirán caracterizar mejor qué grupo de pacientes es susceptible de alcanzar una mejor respuesta al tratamiento con MMF.

La AZA es un inmunosupresor relativamente seguro y ampliamente utilizado como ahorrador de esteroides para diferentes manifestaciones del LES, incluida la nefritis lúpica. Tiene la ventaja de que puede ser utilizado durante la gestación, a diferencia de la CF y el MMF. Este inmunosupresor también se ha propuesto como terapia de inducción en la NL, aunque la experiencia es mucho más escasa que con la CF.

Flanc et al23 publicaron en 2004 un metaanálisis de los ensayos aleatorizados y controlados en NL. En su análisis encontraron que la AZA reducía globalmente la mortalidad en pacientes con NL, aunque no disminuía el riesgo de insuficiencia renal terminal. Probablemente este hallazgo se deba a que sólo se incluyeron 3 ensayos39–41 con 78 pacientes en los que se comparaba AZA con GC y, además, estos ensayos fueron realizados en los años setenta, cuando la mortalidad por NL era mucho más alta que en la actualidad. Estudios posteriores no han podido demostrar una diferencia en la mortalidad, probablemente porque la supervivencia de pacientes con NL ha mejorado gracias a la diálisis y el trasplante11. El análisis no encontró relación de la AZA con un incremento en la frecuencia de infecciones graves ni herpes zoster.

Más recientemente, Grootscholten et al42 han publicado los resultados de un ensayo aleatorizado en el que comparaban AZA oral (2mg/kg/día durante 2 años combinados con pulsos iv de metilprednisolona) con pulsos iv de CF (0,75g/m2; 13 pulsos en 2 años) como terapia de inducción en 87 pacientes con NL proliferativa. Durante los primeros 2 años de seguimiento no hubo diferencias en cuanto a la tasa de remisión. Tampoco hubo diferencias entre ambos grupos en cuanto a insuficiencia ovárica prematura, aunque las infecciones, como el herpes zoster, fueron más frecuentes en el grupo AZA. Tras una media de 5,7 años de seguimiento, más pacientes del grupo AZA doblaron la cifra de creatinina inicial, aunque la diferencia entre ambos grupos no fue significativa. Sí hubo diferencias significativas en cuanto a las recaídas, que fueron más frecuentes en el grupo AZA, con un riesgo relativo de 8,8 (intervalo de confianza del 95%, 1,5-31,8). Las biopsias renales realizadas tras 2 años de tratamiento mostraron que la CF retrasaba la progresión de las lesiones crónicas de manera más eficaz que la AZA (p = 0,05)43.

El LJP 394 fue diseñado para prevenir la recurrencia de brotes renales en pacientes con NL establecida; su mecanismo de acción sería la adsorción selectiva de los anticuerpos anti-ADNdh circulantes y, presumiblemente, patógenos. Es un compuesto sintético formado por 4 secuencias de desoxirribonucleótidos unidas a un núcleo de trietilenglicol63,64. El primer estudio de eficacia, denominado LJP-90-05, se diseñó para evaluar la capacidad del abetimus sódico de prolongar el tiempo transcurrido hasta el siguiente brote renal en una población de pacientes con lupus con un mayor riesgo de brotes renales65. Se incluyó a 230 pacientes con antecedentes de nefritis, que habían experimentado brotes renales en los 4 años precedentes a la inclusión y que tenían anticuerpos anti-ADNdh. Se utilizó una fase de inducción de 16 semanas, en la que los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 a recibir semanalmente 100mg del fármaco o placebo. Esta fase fue seguida por un período de 8 semanas sin fármaco, tras el cual los pacientes recibieron 50mg del fármaco o placebo durante 12 semanas. El estudio continuó durante 18 meses, con 8 semanas sin fármaco tras cada fase de mantenimiento de 12 semanas de tratamiento activo. El tiempo transcurrido hasta un nuevo brote renal y el número de brotes renales no fueron significativamente diferentes en los 2 grupos de tratamiento y el ensayo se interrumpió antes de tiempo. Se observó que los títulos de anticuerpos anti-ADNdh disminuían significativamente más en el grupo tratado con abetimus, con una correlación inversa con los valores de C3. Un análisis de subgrupo en pacientes con anticuerpos de alta afinidad para abetimus puso de manifiesto un período significativamente mayor hasta el nuevo brote renal, con menor número de brotes y disminución de la necesidad de tratamiento posterior con CF iv entre los pacientes tratados con abetimus, en comparación con el grupo placebo. Los efectos secundarios fueron parecidos en ambos grupos. Posteriormente, se diseñó un ensayo parecido en el que se eliminaron los períodos sin tratamiento, y se mantuvo la dosis de 100mg a lo largo de todo el estudio66. En el análisis por intención de tratar se observó que, en la población con anticuerpos de alta afinidad al inicio, el tiempo hasta un nuevo brote renal fue mayor que en el grupo placebo (123 frente a 89 meses, respectivamente) y hubo una reducción del 25% en el número de brotes renales, sin ser estas diferencias estadísticamente significativas. Sí hubo una reducción significativa de los anticuerpos anti-ADNdh en el grupo de tratamiento, mientras que no hubo cambios en el grupo placebo (p < 0,001). Esta reducción se correlacionaba con el aumento de los valores de C3 (p < 0,001). La incidencia de reacciones adversas fue similar entre los 2 grupos. Los resultados de estos 2 estudios indican que los pacientes con LES y con reducción de las concentraciones de anticuerpos anti-ADNdh tienen más probabilidades de presentar menos brotes renales que los pacientes con títulos estables o en aumento de los anticuerpos anti-ADNdh. Además, la reducción mantenida de los títulos de anticuerpos fue aproximadamente de 2 a 4 veces más probable en el grupo tratado con abetimus que en el grupo placebo67. También se han descrito los efectos beneficiosos del abetimus sódico en la calidad de vida68.

Actualmente se está llevando a cabo un nuevo ensayo (LJP 90–014) con abetimus en el que se ha añadido un grupo de tratamiento con dosis de 300mg. Unos resultados positivos de este estudio quizá podrían conllevar la aprobación definitiva del fármaco para el tratamiento de la NL.

Las concentraciones de TNFα se correlacionan con la actividad del lupus. El TNFα se expresa en los tejidos renales de pacientes con NL55. En un estudio abierto en el que se incluyó a 6 pacientes con LES (4 de ellos con NL) se vio que la infusión de 4 dosis de 300mg de infliximab mejoraba significativamente la proteinuria69. Sin embargo, las concentraciones de anticuerpos anti-ADNdh y anticardiolipina se elevaron, sin asociarse a un descenso en los valores de complemento. A pesar de ello, no se observó un aumento de la actividad del LES ni de efectos adversos. El mismo grupo ha puesto en marcha un nuevo estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo con infliximab y azatioprina en pacientes con NL membranosa.

Hasta la fecha no hay experiencia con otros anti-TNFα en NL. Se ha diseñado un estudio de fase II aleatorizado y controlado con placebo para evaluar la seguridad y la tolerabilidad del etanercept en pacientes con NL.

El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido contra el receptor CD20 presente en la superficie de los linfocitos B. Se han publicado numerosos casos anecdóticos y algunos estudios abiertos que indican que el rituximab es eficaz en el tratamiento del LES resistente. En un estudio abierto con 5 pacientes con LES, 3 de ellos con NL, se produjo una mejoría de los parámetros renales en 2 pacientes con una combinación de rituximab, CF y altas dosis de GC70. El mismo grupo publicó los resultados del tratamiento con rituximab en 24 pacientes con LES resistente a terapias convencionales71; 16 pacientes tenían NL proliferativa resistente a CF y MMF. Se vio mejoría en la actividad del LES, los títulos de anti-ADNdh, las concentraciones de C3 y el cociente proteína/creatinina, aunque este último cambio no fue estadísticamente significativo. Otro estudio abierto con 10 pacientes con NL proliferativa mostró respuesta renal en 8 pacientes (5 de ellos entraron en remisión completa a los 3 meses) tras una terapia combinada con rituximab y altas dosis de GC72. Vigna-Pérez et al73 publicaron un estudio abierto en el que incluyeron a 22 pacientes con NL resistente (principalmente de clases III y IV). Se les administró tratamiento con rituximab (0,5-1g en los días 1 y 15) añadido a la terapia inmunosupresora previa. Encontraron una reducción significativa de la actividad del LES (p < 0,05) y de la proteinuria (p < 0,05) a los 60 y 90 días de la primera infusión. No se encontraron diferencias significativas en los valores de complemento ni títulos de anti-ADNdh. Un paciente falleció a los 70 días por una histoplasmosis invasiva. En los demás pacientes no se registraron otros efectos adversos graves. Más recientemente, Gunnarsson et al74 han publicado los resultados de tratar a 7 pacientes con NL proliferativa resistente a CF con una combinación de rituximab y CF. A los 6 meses de tratamiento, se vio una mejoría clínica significativa, con una reducción en la puntuación SLEDAI y en las concentraciones de anticuerpos anti-ADNdh y anti-C1q. En las biopsias repetidas se observó una mejoría en la clase histopatológica de la nefritis en la mayoría de los pacientes y una reducción de los índices renales de actividad.

Aunque no se había observado en ninguno de estos estudios, en diciembre de 2006, la Food and Drug Administration (FDA) comunicó el fallecimiento de 2 pacientes con LES tratados con rituximab, debido a una leucoencefalopatía multifocal progresiva, una infección causada por el virus JC para la que no se dispone de tratamiento eficaz.

Teniendo en cuenta los datos disponibles hasta el momento, todavía son necesarios ensayos clínicos controlados para definir la pauta adecuada de rituximab en pacientes con lupus. Actualmente están en marcha los ensayos clínicos EXPLORER y LUNAR, 2 estudios aleatorizados y controlados con placebo que pretenden valorar la eficacia y la seguridad del rituximab, el primero en LES grave y el segundo en NL proliferativa. Otro pequeño estudio chino de fase II, que pretende incluir a 20 pacientes con LES, comparará 3 brazos de tratamiento: rituximab solo, rituximab + CF y CF sola.

El estimulador del linfocito B (BLyS) es un miembro de la familia de las citocinas del TNF que está presente en los linfocitos B. El LymphoStat-B es un anticuerpo monoclonal totalmente humanizado dirigido contra el BLyS. Recientemente se ha completado un ensayo multicéntrico a doble ciego de fase II en el que se compararon diferentes pautas del anticuerpo LymphoStat-B belimumab (1, 4 o 10mg/kg) con placebo en 449 pacientes con LES. Los resultados preliminares de seguimiento a 2 años y medio muestran que el belimumab consigue una mejoría sostenida de la actividad del LES independientemente del estado basal de anticuerpos. Asimismo reduce las concentraciones de autoanticuerpos y eleva los valores de complemento, sin haberse registrado un aumento de los efectos adversos respecto al placebo. Las diferentes dosis de belimumab produjeron una mejoría en la calidad de vida relacionada con la actividad en pacientes seropositivos75–78.

Actualmente se están llevando a cabo 2 nuevos ensayos clínicos de fase III aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo, de 52 y 76 semanas de duración, respectivamente, que evaluarán la eficacia y la seguridad del belimumab en pacientes con LES.

Las inmunoglobulinas (Ig) de administración intravenosa tienen un efecto inmunomodulador mediante la interacción con varios receptores Fcγ, de tal manera que inhiben algunos Fcγ activadores (FcRIIA y FcRIIC) y estimulan otros Fcγ inhibidores (FcRIIB). Otros mecanismos de acción incluyen la inhibición del daño mediado por el complemento, la modulación de citocinas y antagonistas de las citocinas, la modulación de la función de los linfocitos T y B, la inducción de apoptosis en linfocitos y monocitos, la infrarregulación de la producción de autoanticuerpos y la neutralización de los anticuerpos anti-ADN patógenos79. Algunas series de casos indican un papel de las Ig iv en el tratamiento del LES. En el metaanálisis de Zandman-Goddard et al80 se concluyó que la tasa de respuesta al tratamiento con Ig iv en pacientes con LES estaba entre el 33 y el 100%. Se han tratado satisfactoriamente con Ig iv diversas manifestaciones del LES, como la anemia hemolítica autoinmunitaria, la enfermedad de Von Willebrand adquirida, la aplasia pura de células rojas, la aparición de inhibidores adquiridos del factor VIII, la trombocitopenia, la pancitopenia, la mielofibrosis, la neumonitis, el derrame pleural, la pericarditis, la miocarditis, el shock cardiogénico, la nefritis, la enfermedad renal terminal, la encefalitis, el lupus neuropsiquiátrico, la psicosis, las neuropatías periféricas, las polirradiculoneuropatías y la vasculitis. La experiencia en nefritis lúpica es la más extensa79–81. En un estudio aleatorizado con 14 pacientes con NL, la infusión mensual de Ig iv fue igual de eficaz en mantener la remisión a los 18 meses que la CF iv82. En otros estudios no controlados se ha visto que pueden ser efectivas en pacientes con NL membranosa y proliferativa resistente a terapias convencionales, mejorando la proteinuria y las concentraciones de creatinina83–85. El papel de las Ig iv en el tratamiento de la NL, así como su dosis y la duración del tratamiento, está todavía por establecer.

La plasmaféresis se ha utilizado para el tratamiento de la NL proliferativa en asociación a la terapia convencional sin conseguir mejorar la respuesta clínica. En un estudio aleatorizado y controlado se incluyó a 86 pacientes con NL grave; 46 pacientes recibieron tratamiento estándar con CF y GC y otros 40 pacientes recibieron la terapia estándar más plasmaféresis. Aunque en los pacientes tratados con plasmaféresis hubo una reducción más rápida en los títulos de anti-ADNdh y crioglobulinas, en el seguimiento a 2 años, no se hallaron diferencias entre ambos grupos en cuanto a proteinuria, insuficiencia renal o muerte86. En otros ensayos más recientes tampoco se ha visto superioridad de la combinación de plasmaféresis-CF sobre la CF sola en el seguimiento a largo plazo en pacientes con NL, a pesar de que con la asociación de la plasmaféresis se consigue una remisión más rápida87,88.