La artritis reumatoide (AR), al contrario que otras enfermedades autoinmunitarias como el lupus eritematoso sistémico, no produce especiales efectos nocivos en el embarazo y/o la salud fetal. De hecho, las evidencias apuntan que la enfermedad puede mejorar durante el embarazo. Diversos hechos que acompañan a este estado de la mujer, como la potenciación de la respuesta inmunitaria de tipo Th2 por encima de la de tipo Th1, que es la que predomina en la AR; la inhibición de la función de los polimorfonucleares, o la inmunomodulación que el quimerismo materno-fetal produce, parece que podrían ser las causas de esta mejoría que puede observarse durante el embarazo1. No obstante, las diversas medicaciones a las que obligatoriamente se ven expuestos estos pacientes pueden comportar riesgos diferentes, que es conveniente evaluar de cara a un tratamiento correcto tanto del embarazo, como de la enfermedad. La Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos clasifica los fármacos en 5 categorías, según el riesgo que comporta su utilización durante el embarazo, de acuerdo con los datos que se disponen, en cada caso, procedentes de la experimentación animal y de su uso en humanos (tabla 1). A continuación se revisará la evidencia científica acerca del uso durante el embarazo de los diversos fármacos utilizados en la AR.

Considerados de forma global, los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) no parecen producir alteraciones fetales cuando se toman en las primeras fases del embarazo2 y, de hecho, la mayoría de ellos están calificados con categoría B, según la escala de riesgo fetal de la FDA. No obstante, un estudio mostró la asociación de gastrosquisis (una malformación digestiva infrecuente que produce una protusión intestinal a través de una fisura de la pared abdominal) y el uso de ibuprofeno durante el primer trimestre3, aunque otros 2 estudios no confirmaron esta asociación4,5. Asimismo, en un estudio sueco se observó la asociación entre la exposición a AINE durante el primer trimestre y el desarrollo de malformaciones cardíacas y paladar hendido (esto último especialmente ligado al naproxeno, aunque basado en un número escaso de observaciones)6. En un estudio posterior llevado a cabo en Dinamarca no se han confirmado estas asociaciones, aunque sí se observó un incremento del número de abortos tempranos (previos a la 20 semana), situación confirmada en un estudio posterior7. No obstante, todas estas asociaciones carecen, a día de hoy, de evidencia científica definitiva por falta de consistencia.

La relativa seguridad del uso de los AINE durante las fases tempranas del embarazo contrasta con los posibles efectos nocivos de su uso durante las últimas etapas del embarazo. En estas fases, los AINE pueden inducir el cierre temprano del ductus arteriovenoso, lo que conduce al desarrollo de hipertensión arterial pulmonar8. Aunque se recomienda evitar el uso de AINE durante el tercer trimestre de embarazo, el desarrollo de esta complicación apenas ocurre antes de la semana 27 y el riesgo es máximo a partir de la semana 32. Adicionalmente, se ha descrito que la utilización de distintos AINE durante el tercer trimestre de embarazo puede producir disginesia renal con oligoamnios secundario, enterocolitis necrotizante con perforación ileal y lesiones quísticas cerebrales con hemorragias intraventriculares9–11. Todas estas complicaciones se correlacionan con la mayor selectividad relativa para la inhibición de la ciclooxigenasa (COX) 1 en relación con la COX 212.

La exposición a dosis repetidas de corticoides que pasan la barrera placentaria, como la dexametasona, con el fin de acelerar la madurez fetal en casos de prematuridad no han mostrado efectos perjudicales en el niño en el seguimiento a medio y largo plazo13,14. En la AR es más frecuente el uso de derivados corticoideos, como la prednisona, que prácticamente no traspasan la barrera placentaria y que, por tanto, resultan incluso más seguros de cara a su uso en las pacientes embarazadas, lo cual puede constituir una buena alternativa como tratamiento antiinflamatorio.

Algunos estudios epidemiológicos han puesto de relieve la asociación del uso en mujeres embarazadas de corticoides y el desarrollo de malformaciones orofaciales en el feto tipo paladar hendido15–17. Este tipo de malformaciones también se han visto asociadas a los corticoides en la experimentación animal18. No obstante, en los estudios realizados en humanos no se diferenciaba a qué tipo de corticoide, o por qué vía de administración (tópica, oral, parenteral o inhalada) se producía la exposición, y no en todos ellos se observó este tipo de asociación. En cualquier caso, asumiendo como ciertos los aumentos del riesgo de este tipo de malformaciones que se recogen en algunos de estos estudios, el incremento real de este tipo de malformaciones sería únicamente del orden de unos 3 casos por cada 1.000 embarazos19.

La exposición temprana al metotrexato durante el embarazo puede producir un cuadro característico, que incluye retardo en el crecimiento fetal, alteraciones importantes en la osificación del cráneo, arcos superciliares hipoplásticos, implantación baja de las orejas, micrognatia, alteraciones en las extremidades y en algunos casos alteraciones del desarrollo20,21. Estas malformaciones se han visto generalmente en casos de uso del metotrexato a dosis más altas de las habitualmente utilizadas en reumatología. Así, cuando se analizan en su conjunto todos los casos de embarazos involuntarios con exposición al metotrexato en pacientes con enfermedades reumatológicas reportados en la bibliografía, de un total de 91 embarazos, en únicamente un caso se observó un síndrome como el descrito y otros 4 casos adicionales presentaron malformaciones más leves22–27. En la mayoría de los casos, la dosis utilizada era inferior a 15mg/semana, lo que confirma la impresión de que los efectos teratógenos del metotrexato es un efecto dependiente de la dosis. En cualquier caso, y a pesar de que estos datos parecen apuntar un cierto grado de seguridad cuando se utiliza este fármaco a dosis relativamente bajas, su utilización se encuentra actualmente totalmente contraindicada durante el embarazo. Por otro lado, en el caso de que una paciente con AR en tratamiento con metotrexato quisiera quedarse embarazada, la recomendación sería que suspendiera el tratamiento al menos 30 días antes de intentar la concepción.

Al igual que ocurre con el metotrexato, el uso de la leflunomida está contraindicado durante el embarazo. Asimismo, de forma similar también a lo comentado con el metotrexato, en la bibliografía se ha recogido un total de 54 embarazos involuntarios en pacientes que estaban recibiendo tratamiento con este compuesto, sin que se haya observado ninguna malformación fetal, ni ningún efecto relevante en el curso del embarazo27–29. No obstante, la FDA la mantiene con una categoría X, a partir de los datos de experimentación animal y de su mecanismo de acción que potencialmente podría tener efectos teratógenos.

En el caso de que se plantee un embarazo en una paciente en tratamiento con esta droga (y también en el caso de un embarazo inesperado), el protocolo a seguir sería el siguiente:

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  Lavado con colestiramina (2 sobres/8h) durante 11 días.

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  Solicitud a Sanofi-Aventis de equipos para la determinación del metaboloto A77 1726.

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  Relizar una primera extracción y una segunda a los 15 días, y remitir las muestra a LabCorp.

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  Al recibir los resultados, si los valores del metabolito son menores de 0,02, se recomendará esperar 45 días en caso de que la paciente en tratamiento fuera una mujer y 90 si fuera un varón antes de intentar la concepción.

En diversos estudios observacionales realizados en colitis ulcerosa, en los que se ha incluido a alrededor de 400 pacientes, no se han observado efectos nocivos relevantes derivados de la utilización de sulfasalazina en pacientes embarazadas30,31. No obstante, 2 estudios de casos y controles han mostrado que la utilización de diversos fármacos antagonistas del ácido fólico, entre los que se incluían la sulfasalazina, se asociaba a diversas alteraciones del tubo neural, cardíacas u orofaciales, aunque no hubo un número suficiente de casos para hacer un análisis específico de la sulfasalazina32,33. Asimismo, ha habido informes clínicos aislados de casos de malformaciones fetales en pacientes tratadas con sulfasalazina31, aunque un estudio poblacional de casos y controles no encontró evidencia de un aumento de la incidencia de malformaciones fetales en pacientes expuestos a sulfasalazina34. Tomando todos estos datos en conjunto, parece que el riesgo real de teratogenicidad con este fármaco, de existir, es mínimo y, así, la FDA lo califica con la categoría B. Finalmente señalar que se recomienda el uso conjunto de ácido fólico cuando se utilice este fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FAME) en embarazadas, ya que podría disminuir aún más el posible riesgo de toxicidad.

La hidroxicloroquina también se ha mostrado como un fármaco bastante seguro para su utilización durante el embarazo. En los diversos estudios de los que se disponen, no se han observado efectos teratógenos, ni tampoco casos de toxicidad retiniana fetal35,36. Aunque en algunos estudios realizados en pacientes lúpicos se ha visto cierta asociación del uso de antimaláricos con abortos y partos prematuros, esto podría estar más en relación con la enfermedad de base que con la utilización de estos compuestos31.

Respecto a fármacos inmunodepresores utilizados con cierta frecuencia en la AR, como la azatioprina y la ciclosporina A, los principales datos que se disponen sobre su utilización en embarazadas se deben a su utilización en pacientes trasplantadas37,38. En estos estudios no se han observado casos de malformaciones o de alteraciones en el curso del embarazo con ninguno de los 2 fármacos. Con azatioprina se dispone de datos de su utilización en fases tempranas del embarazo en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal39 y en lupus40, los cuales confirman la ausencia de efectos nocivos para el feto. La asociación observada entre azatioprina y prematuridad o retardo del crecimiento intrauterino observada en embarazadas transplantadas podría estar más en relación con el problema de base de la paciente que con el fármaco. En cualquier caso, la azatioprina, probablemente debido a su mecanismo de acción, está categorizada en el nivel D de riesgo fetal de la FDA, mientras la ciclosporina A ocupa una categoría más intermedia, como la C.

La información que se dispone actualmente del uso de los tratamientos biológicos en relación con el embarazo es todavía limitada, y por ello la recomendación general es de evitar su uso en estos pacientes. Entre los diferentes tratamientos biológicos, están los tratamientos anti-TNF en los que se ha ido acumulando algo más de información, dado que son los que llevan más tiempo en el mercado. A este respecto, y dejando al margen algunos informes de casos aislados, se han publicado diversos estudios observacionales de distintos grupos de investigadores que han incluido respectivamente a 14 mujeres embarazadas tratadas con etanercept27, 96 casos con exposición temprana a infliximab recogidos por la propia casa farmacéutica en una base de datos sobre seguridad de este fármaco41, 10 casos retrospectivos de mujeres tratadas con infliximab por enfermedad de Crohn42, y finalmente 84 embarazos con exposición a diversos agentes anti-TNF por distintas enfermedades reumatológicas43. Aunque ninguno de estos estudios tenía un grupo control formal, la gran mayoría de los embarazos presentó un desarrollo normal, sin que se observara un número mayor de malformaciones fetales diferente del esperado en la población general, ni tampoco un patrón de alteraciones fetales que indicara un síndrome teratógeno asociado al uso de estos tratamientos. Diversos registros nacionales sobre el uso de estos tratamientos en enfermedades reumatológicas también han aportado algunos datos de interés. El registro español BIOBDASER recientemente informó de 11 embarazos en 10 mujeres tratadas con diferentes anti-TNF44 y el registro británico, otros 23 embarazos45, sin que en ninguno de los 2 casos se observaran alteraciones teratogénicas en los nenonatos. Recientemente, el registro alemán RABBIT comunicó un estudio de casos y controles de pacientes con RA embarazadas tratadas con anti-TNF (22) y con tratamientos no biológicos (15), sin que observara diferencias ni en el desarrollo de malformaciones, ni en la evolución del embarazo (pretérminos, abortos, etc.)46. Finalmente, el registro de la FDA ha estudiado todos los casos de malformaciones fetales reportados en pacientes que están recibiendo algún tipo de tratamiento anti-TNF (42 casos)47. En este caso, el estudio no buscó establecer si había una aumento en la incidencia de malformaciones en estos pacientes en relación con la población general, sino que analizó el tipo de malformaciones, y se estableció que, porcentualmente, en el global de malformaciones observadas, podría haber un cierto aumento en la incidencia de malformaciones relacionadas con el llamado síndrome de VACTERL, acrónimo de un cuadro teratógeno grave e infrecuente que incluye malformaciones en los ámbitos vertebral, ano-rectal, cardíaco, traqueoesofágico, renal y en las extremidades inferiores. A partir de esto, los autores indican una posible relación causal de los anti-TNF con este tipo de malformaciones. No obstante, las conclusiones son un tanto especulativas, ya que la mayoría de los casos recogidos son cuadros incompletos y, por otro lado, el escaso número de casos y la ausencia de poblaciones control hace imposible alcanzar conclusiones definitivas. Por último, cabe señalar que la North American Organization Teratology Information Specialists (OTIS) ha publicado 2 estudios sobre su experiencia en este tema. En uno de ellos, se informaba sobre el seguimiento de 36 embarazos con exposición a etanercept e infliximab48, y en otro más reciente se describían los resultados de un estudio de casos y controles en el que se incluían 30 embarazos con adalimumab, 53 de pacientes con AR tratadas con FAME no biológicos y 43 embarazadas sanas49. Los resultados de estos estudios no indican un aumento del número de malformaciones o de problemas obstétricos achacables al uso de los agentes anti-TNF. Por tanto, si nos atenemos a la información de la que se dispone actualmente, no parece que los fármacos anti-TNF tengan consecuencias teratogénicas importantes. El hallazgo observado en algunos de estos estudios de un posible incremento en el número de abortos, prematuros o de neonatos con bajo peso, parece que sería más achacable a la enfermedad de base que al uso de estos tratamientos. Sin embargo, hay que tener en cuenta que la información es todavía limitada y, en su mayor parte, deriva de estudios observacionales sin una población control adecuada, por lo que por ahora la recomendación general es evitar estos tratamientos durante el embarazo y dejar a criterio del médico su utilización en casos individuales.

Respecto al resto de tratamientos biológicos (anakinra, rituximab, abatacept), en la actualidad no se dispone de información, salvo algún caso aislado, que permita establecer ningún tipo de juicio sobre su uso durante el embarazo, por lo que lo más razonable es evitarlas hasta que se disponga de más datos al respecto.