El proceso de envejecimiento se acompaña de cambios cualitativos y cuantitativos en el sistema inmune, que se agrupan bajo el término de inmunosenescencia1. Como consecuencia de ello, los ancianos muestran un aumento en la susceptibilidad a padecer neoplasias, infecciones y enfermedades autoinmunes2. En este sentido, el envejecimiento se acompaña de la aparición de algunas enfermedades asociadas a la edad, y uno de los mejores ejemplos es la arteritis de células gigantes (ACG), una vasculitis sistémica granulomatosa con preferencia por arterias de mediano y gran vaso3. Las manifestaciones clínicas de la ACG varían desde síntomas craneales clásicos, hasta el síndrome del arco aórtico o manifestaciones menos específicas tales como fiebre, pérdida de peso o síndrome polimiálgico4–7. La polimialgia reumática (PMR) es un síndrome caracterizado por dolor y rigidez en cuello, cintura escapular y pélvica que también afecta solo a individuos de edad avanzada8. Aunque la PMR ocurre normalmente en ausencia de ACG, algunos pacientes pueden también desarrollar arteritis en el transcurso de la enfermedad9. Por otro lado, se ha sugerido que la PMR y la artritis reumatoide de inicio en el anciano (EORA), especialmente la forma seronegativa, tienen mucho en común10.

El perfil de citocinas derivadas de células T en este tipo de patologías inflamatorias asociadas al envejecimiento sugiere que se trata de enfermedades fundamentalmente dirigidas o mediadas por una respuesta Th1. Esto puede deberse a un aumento en la expresión de citocinas Th1, como es el caso del IFN-γ el cual desempeña un papel crucial en el desarrollo de la ACG11, o bien a un defecto en la regulación activa por parte de citocinas Th2.

En los últimos años se han realizado numerosos estudios de polimorfismos de genes de citocinas en PMR y ACG12. Sin embargo, estos estudios se han centrado en citocinas pro-inflamatorias y Th1 más que en citocinas Th2. La respuesta inmune Th2 se caracteriza por la expresión de IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13. Teóricamente un descenso en la actividad de estas citocinas Th2 podría acompañarse de mayor gravedad en estas enfermedades mientras que una actividad Th2 aumentada podría asociarse con un cuadro clínico más leve. Existe solo un estudio previo llevado a cabo por Amoli et al.13 en el cual se observa una asociación ligeramente significativa entre ACG y algunos polimorfismos genéticos de un solo nucleótido (SNPs) de IL-4.

La IL-13 es una proteína inmunorreguladora producida principalmente por las células Th2 activadas14 y está implicada en la maduración y diferenciación de células B. Promueve la expresión de CD23 y moléculas de histocompatibilidad de clase ii15 así como el cambio de isotipo a IgE en las células B16. Asimismo, IL-13 disminuye la actividad de los macrófagos, inhibiendo por tanto la producción de citocinas pro-inflamatorias tales como IL-1β, IL-6 y TNF-α entre otras. Recientemente se han identificado numerosos polimorfismos en el gen de IL-13 y se han asociado con niveles de IgE y/o enfermedades alérgicas17. Uno de los SNPs se localiza en el exón 4 en la posición 2044 (cambio de G por A, llamado G2044A) y causa un cambio de aminoácido (arginina por glutamina en el codón 130, denominado R130Q), lo que posiblemente afecta a la interacción ligando-receptor18,19.

El objetivo de este estudio fue investigar la asociación entre el polimorfismo R130Q del gen de la IL-13 y la susceptibilidad en ACG y otras 2 enfermedades inflamatorias asociadas a la edad como son la PMR y la EORA.

La IL-13 es una proteína inmunorreguladora producida principalmente por las células Th2 activadas14 y está implicada en la maduración y diferenciación de células B15. Esta citocina se considera parte de la respuesta inmune Th2 y una hipótesis razonable es que el desequilibrio en el balance Th1/Th2 podría participar en la etiopatogenia de enfermedades crónicas relacionadas con la edad y que son el resultado de un desequilibrio en la regulación del sistema inmune. De acuerdo con esta hipótesis, una predisposición genética en la expresión de los genes codificantes para citocinas Th2 podría influir en la gravedad y/o susceptibilidad de estas 3 patologías. Existe solo un estudio previo llevado a cabo por Amoli et al.13 en el cual se observa una asociación ligeramente significativa entre ACG y algunos SNPs para IL-4. Sin embargo, estos resultados eran más significativos cuando se consideraban solo aquellos pacientes HLA-DRB1*04, sugiriendo una interacción entre HLA-DRB1 e IL-4 que contribuía a aumentar la susceptibilidad de la enfermedad13.

Por tanto, tomando en consideración la falta de estudios previos que estudian la influencia de genes de citocinas Th2 analizamos por primera vez la influencia del polimorfismo rs20541 (R130Q) en el gen que codifica para la IL-13 en estas patologías. Para ello, el presente estudio analizó el polimorfismo R130Q del gen de la IL-13 en una serie amplia de pacientes con enfermedades inflamatorias asociadas al envejecimiento.

Los datos muestran una asociación de este polimorfismo con la susceptibilidad a sufrir ACG. Aunque las diferencias encontradas en el presente trabajo solo son significativas para los pacientes con ACG, los pacientes con PMR muestran una tendencia similar. Sin embargo, la potencia estadística del estudio para las comparaciones en las frecuencias alélicas y genotípicas de los pacientes con PMR son bajas, oscilando entre el 12 y el 34%, por lo que los resultados obtenidos deben tomarse con cautela, y confirmarse en estudios que contengan un número más elevado de pacientes. Aunque en este estudio se observa una asociación significativa entre el polimorfismo analizado y la ACG no podemos excluir que otro polimorfismo dentro de este gen o de su receptor puedan asociarse a la susceptibilidad y/o gravedad de estas enfermedades. De hecho, el polimorfismo estudiado en el presente trabajo es el asociado de forma más clara con asma y atopia, sobre todo en niños. En cambio, en patología inflamatoria reumatológica se ha descrito la asociación de otros polimorfismos en el gen de la IL-13 distintos del rs20541 (R130Q), como el IL13 rs1800925 (IL13-1055) e IL13 rs2243204, los cuales no se han evaluado en el presente trabajo26–28.

Por otra parte, los SNPs pueden tener efectos biológicos diferentes dependiendo del tipo celular sobre el que actúa la citocina o bien del ambiente inflamatorio en el que desarrolla su efecto29. En este sentido, los estudios funcionales realizados en el SNP rs20541 (R130Q) han demostrado consecuencias funcionales en la actividad de transcripción, aumento de actividad o señalización a través de su proteína, o cambios en los niveles séricos de proteína en distintos tipos celulares30,31. Por lo tanto, en el presente trabajo no solo se investigó la posible asociación genética entre el polimorfismo R130Q y la susceptibilidad genética a padecer enfermedad, sino también su correlación con los niveles circulantes de IL-13. Se ha sugerido que los pacientes homocigotos para la mutación de este gen de la IL-13 presentan niveles aumentados de IL-13 circulante32. Parece ser que la presencia del genotipo AA se asocia con unos niveles disminuidos de IL-13 en suero tanto en los controles sanos como en los pacientes con ACG y EORA. Por el contrario, en PMR esta relación es la opuesta, encontrándose unos niveles de IL-13 circulantes más elevados con respecto a la población heterocigota, lo que se corresponde con lo publicado previamente32. En cualquier caso, estos datos deben tomarse con reserva dada la baja frecuencia de este genotipo y la ausencia de estudios similares.

Los niveles séricos y en líquido sinovial de IL-13 se han visto aumentados en pacientes con distintos tipos de artropatías, incluida la AR32,33. Además, los niveles séricos de IL-13 se han correlacionado con la presencia de autoanticuerpos, como el FR33. En nuestro estudio, a pesar de que no encontramos diferencias significativas con los controles sanos, los pacientes con EORA presentaban una tendencia a tener mayores niveles circulantes de IL-13, que se mantenía a pesar del tratamiento. Aunque no encontramos una correlación significativa entre los niveles de IL-13 circulante y los de autoanticuerpos característicos de la AR, nuestra serie difiere claramente de las antes mencionadas33 en cuanto a la población de estudio, solamente EORA, y por lo tanto en cuanto a la frecuencia de estos autoanticuerpos.

La asociación del genotipo GA con una menor tasa de recidivas/recurrencias, y, por lo tanto, con una menor duración y dosis acumulada de corticosteroides en los pacientes con ACG resulta de interés dada la ausencia actual de marcadores pronósticos para esta enfermedad, pero debe ser confirmada en series más amplias de pacientes.

En resumen, el polimorfismo rs20541 (R130Q) del gen de la IL13 se asocia con susceptibilidad a padecer ACG. La utilidad de este gen para predecir el pronóstico en ACG debe ser confirmada en estudios con mayor número de pacientes. Se necesitan más estudios genéticos de citocinas de Th2 que nos permitan aclarar esta cuestión.

Protección de personas y animales. Los autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación humana responsable y de acuerdo con la Asociación Médica Mundial y la Declaración de Helsinki.

Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes y que todos los pacientes incluidos en el estudio han recibido información suficiente y han dado su consentimiento informado por escrito para participar en dicho estudio.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.

Este trabajo ha sido financiado por becas de la Fundación Marqués de Valdecilla-IFIMAV y Fondo de Investigación Sanitaria (PI050475 y PI080098). Lorena Álvarez-Rodríguez fue financiada por una beca de ayuda a la investigación de la Fundación Marqués de Valdecilla-IFIMAV. Iñaki Beares y Marta González (financiados por la Fundación Marqués de Valdecilla-IFIMAV) y Carolina Santa Cruz (financiada por una beca de ayuda a la investigación de Schering-Ploug, España).

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.