Estudio observacional retrospectivo basado en la revisión de las historias clínicas de pacientes con AR tratados con tocilizumab en el Hospital Regional Universitario de Málaga, España. El estudio fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica del hospital (CEIC).

Todos los pacientes tratados con tocilizumab entre enero del 2009 y diciembre del 2015 fueron reclutados en el estudio. Los pacientes fueron evaluados al iniciar el tratamiento con tocilizumab y después de 24 y 52 semanas de seguimiento. Los criterios de elegibilidad fueron: edad ≥ 18 años, AR según los criterios de American College of Rheumatology/Liga Europea Contra el Reumatismo 201016 y haber recibido alguna infusión con tocilizumab. Se excluyó a los pacientes con cualquier enfermedad inflamatoria o reumática distinta de la AR (excepto el síndrome de Sjögren secundario).

Todos los pacientes son normalmente seguidos prospectivamente en una unidad de terapia biológica específica (UTB) según un protocolo preestablecido de recogida sistemática de datos. Este protocolo incluye, entre otras variables, datos sobre la actividad de la enfermedad, la función física y los efectos adversos. La UTB revisa a los pacientes tratados con FAMEb sc cada 3 meses en consulta general y específica (de biológicos sc) de forma alterna. Los pacientes con FAMEb iv son revisados cada vez que se administra el fármaco. A los 5 días de la 1.ª infusión o en la 2.ª dosis del FAMEb sc los pacientes reciben una llamada de la enfermera para confirmar que todo ha ido bien. Los pacientes recibieron inicialmente tocilizumab 8mg/kg cada 4 semanas. Durante el período de tratamiento con tocilizumab, no hubo restricciones en el uso concomitante de FAMEs (i.e., metotrexato o leflunomida). La dosis de tocilizumab se optimizó en algunos pacientes de 8 a 4mg/kg por infusión. La decisión sobre las dosis o intervalos se basó inicialmente en la ficha técnica, pero se modificaron de acuerdo con los criterios de sus médicos. Estas modificaciones incluyeron también el cambio de la vía de administración de iv a sc, cuando esta último estaba disponible.

El desenlace principal fue la efectividad de tocilizumab a la semana 24. Las variables de desenlace secundarias incluyeron: la efectividad a la semana 52, el tiempo de retención del tratamiento, la función física y la seguridad. También se midió efectividad de la optimización de dosis, así como del cambio de formulación desde iv a sc a los 3 y 6 meses.

La efectividad de tocilizumab se midió utilizando la proporción de los pacientes con una baja actividad de la enfermedad, medida por la puntuación de actividad de la enfermedad en 28 articulaciones con velocidad de sedimentación globular (DAS28-VSG < 3,2) y remisión (DAS28-VSG < 2,6)17 en las semanas 24 y 52. También se utilizaron como medidas de efectividad: la tasa de retención de tocilizumab (i.e., la proporción de pacientes que no interrumpieron el tratamiento biológico) a la semana 52, y la función física, medida con el cuestionario de evaluación de la salud (HAQ) (rango 0-3)18 a la semana 24 y 52. La seguridad fue evaluada por la tasa de incidencia de efectos adversos totales y graves entre 2009 y 2015. Esto se hizo dividiendo el número total de efectos adversos entre el sumatorio de tiempo de seguimiento de todos los pacientes en años (número de eventos/pacientes-año). Los efectos adversos graves se definieron como amenazantes para la vida o como resultado de muerte, hospitalización o discapacidad persistente. Las infecciones graves se definieron como requerir antibióticos iv, o resultar en hospitalización, o prolongación de la estancia hospitalaria, o en la muerte. La efectividad de la optimización y el cambio de ruta iv a sc de tratamiento con tocilizumab se evaluaron utilizando las diferencias en DAS28-VSG, HAQ, proteína C reactiva (PCR) y VSG a los 3 y 6 meses en comparación con el valor basal.

Otras variables registradas incluyeron edad (años), sexo, peso (kg), estatura (cm), índice de masa corporal (IMC=peso/talla2) y tabaquismo (fumador, no fumador). Las variables de AR incluyeron la duración de los síntomas, el número de articulaciones tumefactas (28 articulaciones), el número de articulaciones dolorosas (28 articulaciones) y la evaluación general por el paciente de la actividad de la enfermedad (medida en una escala visual analógica de 0-100mm). La actividad alta, moderada y baja, así como la remisión, se identificaron como puntuaciones DAS28-VSG15 de > 5,1, 3,2-5,1, 2,6-3,2 y < 2.6, respectivamente. Se recogió el uso concomitante de FAMEs.

Se realizó un análisis descriptivo expresando las variables cuantitativas como medidas de tendencia central y dispersión, y las variables cualitativas como frecuencias absolutas y relativas. El ajuste de la normalidad de las variables continuas se confirmó con la prueba de Kolgomorov-Smirnov. Se usó el test t de Student para muestras independientes o Mann-Whitney en los casos de no normalidad entre la media DAS28-VSG, HAQ, PCR, VSG a las 24 y 52 semanas, así como para el estudio de la optimización de dosis y el cambio de formulación a las 12 y 24 semanas con respecto al basal. El tiempo de supervivencia de tocilizumab se analizó mediante curvas de Kaplan Meier. Se calcularon probabilidades de supervivencia y su intervalo de confianza del 95% (IC del 95%). Para todos los análisis se considera significativo un valor p<0,05. Los datos se han analizado con el software IBM SPSS Statistics 19.

Las principales características de los pacientes se describen en la tabla 1. La mayoría eran mujeres alrededor de los 53 años de edad y con una enfermedad seropositiva, erosiva y de larga duración. La gran mayoría tenía una alta actividad inflamatoria de la enfermedad al inicio del tratamiento. La exposición media (DE) a tocilizumab fue de 44,8 (19,4) meses. La mayoría recibieron tocilizumab en combinación con un FAMEs.

De los 53 pacientes tratados con tocilizumab, 51 (96,2%) seguían recibiendo tocilizumab en la semana 24 y 52. Ningún paciente suspendió tocilizumab debido a una respuesta insuficiente durante el período de observación de 52 semanas. Como se muestra en la tabla 2, los pacientes tratados con tocilizumab habían mejorado sustancialmente en la semana 24. La proporción de pacientes que alcanzaron la remisión o la baja actividad de la enfermedad en las semanas 24 y 52 fue del 75,5 y el 87,3%, respectivamente. Así mismo, los pacientes mostraron también un mejor control de la enfermedad en la semana 52, medida por DAS28-VSG, VSG, PCR y HAQ. La media de tiempo de retención (IC del 95%] fue de 81,7 meses (76,6-86,7). Los pacientes con moderada-alta actividad de la enfermedad en la semana 52 se asociaron con un mayor IMC en comparación con los pacientes con baja actividad/remisión (25,6 vs. 28,9; p=0,02).

Veintiuno de 53 pacientes (39,6%) optimizaron la dosis de tocilizumab, 19 con iv y 2 sc. Todos los pacientes en tratamiento iv redujeron la dosis de cada infusión y mantuvieron el intervalo entre dosis, mientras que todos los pacientes con tocilizumab sc ampliaron el intervalo entre dosis y mantuvieron la dosis. Dos pacientes que tenían dosis reducidas con tocilizumab iv cambiaron directamente a sc con dosis reducida. Las principales características basales de los pacientes que redujeron las dosis se muestran en la tabla 3. Después de 6 meses, no se observaron diferencias en los resultados de la eficacia (tabla 3), el porcentaje de pacientes en remisión y baja actividad de la enfermedad basal y a los 6 meses fue del 94,7 y el 89,4% respectivamente. Solo un paciente regresó a la dosis completa de tocilizumab después de 37 meses de dosis reducidas debido a empeoramiento clínico. No se observaron efectos adversos durante el seguimiento.

Treinta y cinco pacientes cambiaron a la formulación sc desde la iv y en función de la dosis previa de tocilizumab iv (i.e. 8mg/kg, 6mg/kg o 4mg/kg) que estaban recibiendo les fueron prescritas las siguientes dosis de tocilizumab sc: 162mg/semana (n=30), 162mg/10 días (n=4) o 162mg/15 días (n=1), respectivamente. A los 6 meses, no se observaron diferencias en los resultados de eficacia cuando se comparó la efectividad de la formulación sc con la iv; el porcentaje de pacientes en remisión y baja actividad de la enfermedad basal y a los 6 meses fue del 88,6 y el 77,3%, respectivamente. Cuatro (11,4%) pacientes regresaron a tocilizumab iv de nuevo por empeoramiento subjetivo (aumento del número de articulaciones dolorosas y evaluación por el paciente, sin aumento de reactantes de fase aguda, n=2) o por efectos secundarios no graves (n=2).

Como se muestra en la tabla 4, la mitad de los pacientes presentaron algún efecto adverso (13,6 eventos/100 pacientes-año), aunque solo 2 de ellos fueron graves (1,0 caso/100 pacientes-año), lo que llevó a retirar el tratamiento. La mayoría de los efectos adversos fueron infecciones. Durante el tratamiento con tocilizumab sc, 12 (34,3%, 0,55 eventos/100 pacientes-año) pacientes tuvieron efectos adversos no graves: 8 reacciones en el sitio de inyección (22,8), 2 infecciones respiratorias (5,71), un paciente con hipertransaminasemia (2,85) y un paciente presentó una reacción vasovagal (2,85). Ninguno tuvo efectos adversos graves. No hubo diferencias en cuanto al número de efectos adversos entre tocilizumab iv y sc (15 vs. 12 p=0,158).

Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.