El metotrexato (MTX) es el fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FAME) más utilizado en el tratamiento de la artritis reumatoide (AR). Recomendado como FAME de primera línea por la Liga Europea en contra del Reumatismo (EULAR) y el Colegio Estadounidense de Reumatología (ACR) en monoterapia o en combinación con otros FAME y agentes biológicos. Los efectos secundarios más frecuentes relacionados con el uso de MTX a dosis bajas son los gastrointestinales y la elevación de las enzimas hepáticas, seguidos de las manifestaciones neurológicas (cefaleas, fatiga, vértigos) y las citopenias, principalmente leucopenia1.
En los pacientes con AR tratados con MTX, la prevalencia de la toxicidad hematológica, incluyendo leucopenia, trombocitopenia, anemia megaloblástica y pancitopenia, se estima en un 3%2,3. El grado de pancitopenia, un efecto adverso que puede ser grave e impredecible, incluso a dosis bajas de MTX, puede ser subestimado. La mortalidad de la pancitopenia grave inducida por MTX es desconocida. En una serie de 25 casos, reportados por el Hospital Universitario de Norfolk y Norwich, se estimó en un 28%3.
Presentamos el caso de un paciente varón de 82 años de edad, independiente para su actividad diaria, exfumador, diabético de corta evolución y diagnosticado hace 6 años de AR de inicio senil. Estuvo en tratamiento con MTX al comienzo de su AR, a dosis por vía oral de 7,5mg/semana, asociado a ácido folínico semanal. Después de 3 años de tratamiento, sin efectos secundarios y estando inactiva la enfermedad, se suspendió el MTX y continuó seguimiento por su médico de atención primaria. El paciente acudió a urgencias por presentar malestar general, aftas orales sangrantes muy dolorosas desde hacía 2 meses y además evacuaciones melénicas en la última semana; no refirió fiebre en su domicilio, sensación distérmica ni clínica respiratoria. En la anamnesis refirió que desde hacía 2 meses y medio, por reagudización de la clínica articular, estaba tomando de nuevo MTX por vía oral a dosis de 7,5mg, pero administrado diariamente hasta el momento de su ingreso, sin ácido folínico y sin ninguna otra medicación que pudiera aumentar la toxicidad del MTX. Exploración física: temperatura 38,4°C, presión arterial 85/56mmHg, frecuencia cardíaca 150 lpm, frecuencia respiratoria 32rpm, saturación de oxígeno basal 95%. Mucositis hemorrágica, petequias y equimosis en extremidades y tórax. Ruidos cardíacos arrítmicos y estertores crepitantes en la base derecha a la auscultación pulmonar. En los análisis realizados destacaron: hemoglobina 7,8g/dl, VCM 103,1 fL, leucocitos 500/mm3, neutrófilos 160/mm3, plaquetas 3.000/mm3, protrombina 56%, creatinina 1,1mg/dl, aspartato aminotransferasa 97 U/l, alanina aminotransferasa 128 U/l, bilirrubina total 2,80mg/dl (directa 2,10mg/dl), proteína C reactiva>90mg/l, ácido fólico 15,8ng/ml, vitamina B12 514,4pg/ml. Radiografía de tórax: infiltrado alvéolo-intersticial parahiliar derecho. Tomografía de tórax: áreas de opacidades difusas en vidrio deslustrado, aumento de la reticulación subpleural en el lóbulo superior derecho; atelectasia laminar en lóbulo medio; derrame pleural izquierdo. Toracocentesis diagnóstica: exudado, citología de líquido inflamatorio con células mesoteliales reactivas. Estudios microbiológicos negativos (hemocultivos, antigenuria de Legionella y neumococo, así como cultivos de líquido pleural, esputo y orina).
El paciente precisó ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos por clínica de sepsis de origen pulmonar y pancitopenia grave. Había estado tomando dosis de 7,5mg/día de MTX durante más de un mes, sin suplemento de ácido folínico. El cuadro se interpretó secundario a toxicidad por el MTX. Recibió tratamiento con antibioterapia de amplio espectro, hidratación, factor estimulante de colonias granulocíticas, ácido folínico por vía intravenosa y metilprednisolona. Precisó varias transfusiones de concentrados de hematíes y de plaquetas, y presentó episodios de fibrilación auricular rápida que se controlaron con amiodarona y bloqueadores beta. El paciente presentó una buena evolución, tanto clínica como analítica, con resolución de los infiltrados pulmonares, mejoría de la mucositis y rápida recuperación de la serie blanca y de las plaquetas. La serie roja ha tenido una respuesta más lenta al tratamiento, con persistencia de anemia normocítica tras 3 meses del alta.
La pancitopenia es una complicación infrecuente del tratamiento con MTX que en ocasiones puede llegar a ser fatal. En la mayoría de los casos es transitoria y se recupera tras la interrupción del fármaco, pero en algunos pacientes provoca pancitopenia grave e irreversible, que puede producir incluso la muerte4. La toxicidad del MTX puede ocurrir en ausencia de factores de riesgo identificables específicos, pero sí se ha visto que son varios los factores que pueden influir en su desarrollo, como pueden ser un bajo filtrado glomerular renal, la edad avanzada, la interacción con otros fármacos, un mal estado nutricional con hipoalbuminemia, que aumenten los niveles de fármaco libre en plasma, y la enfermedad hepática crónica oculta, por lo que hay que tenerlos en cuenta antes de iniciar MTX3,4. Se estima que la incidencia y la prevalencia de la neumonitis por MTX son del 3,9 y el 5,5%, respectivamente, y en la mayoría de casos la retirada del fármaco provoca una mejoría clínica y radiológica a lo largo de pocas semanas5. En nuestro caso, asumimos que la neumonitis fue debida al MTX debido a que el paciente no refería clínica respiratoria previa, en una radiografía un año antes no se apreciaba patrón intersticial y tras la suspensión del fármaco se produjo una mejoría radiográfica en pocos meses.
Con respecto a la prescripción de la dosis, se han reportado numerosas alertas a la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios de reacciones graves por MTX debido a una confusión en la dosis administrada, al tomarla diaria en vez de semanal6, que es lo que ocurrió en nuestro caso.
Se debe tener mucha precaución al prescribir el MTX, sobre todo en los pacientes de edad avanzada, e informar no solo verbalmente, sino también obligatoriamente por escrito, de la dosis a administrar e insistir en la toma semanal tanto a los pacientes como a los familiares y a los profesionales de atención primaria, para así poder evitar complicaciones graves.
