La inmunoterapia local por instilaciones intravesicales del bacilo de Calmette-Guérin (BCG) se usa desde 1976 en pacientes con carcinoma vesical superficial de grado intermedio y alto, encontrándose ampliamente difundida en la actualidad por haber demostrado ser segura y eficaz1. Su actividad antitumoral se concentra en el sitio de instilación, lo que sugiere que su actividad inmunomoduladora es fundamentalmente local. Sin embargo, este tratamiento es capaz de inducir efectos colaterales sistémicos no graves y autolimitados como malestar general y febrícula hasta en el 5% de los pacientes1,2. A nivel osteoarticular, los efectos colaterales son infrecuentes, describiéndose artralgias en el 1-5% y artritis en el 0,5-1% de los pacientes3,4. Presentamos el caso de un paciente que, tras recibir 2 instilaciones intravesicales de BCG para el tratamiento de un carcinoma vesical, desarrolló un cuadro de artritis reactiva (ARe).

Varón de 54 años, diagnosticado en abril de 2010 de carcinoma vesical superficial de alto grado (estadio pT1aG3), sin diseminación sistémica, tratado con resección transuretral de vejiga y programándose posteriormente la administración de 6 instilaciones intravesicales de BCG con intervalos de 15 días, entre junio y agosto de 2010.

Tras la segunda instilación, comenzó a presentar tumefacción difusa y dolor de ritmo inflamatorio a nivel del segundo dedo del pie derecho compatible con dactilitis, presentando a los pocos días un cuadro similar en el tercer dedo de la mano izquierda. Posteriormente, se añadió artritis de rodilla derecha y tobillo izquierdo (fig. 1). Coincidiendo con la clínica articular, el paciente presentó fiebre (hasta 38,8°C, sin sensación distérmica asociada), secreción uretral purulenta y diarrea autolimitada durante los 2 primeros días del cuadro. No presentó inflamación ocular ni lesiones cutáneas, y tampoco limitación ni clínica inflamatoria a nivel del esqueleto axial o de entesis. El paciente no refería episodios previos similares de artritis, ni historia de lumbalgia inflamatoria o talalgia; sin embargo, tenía antecedente familiar de espondiloartritis (un hermano con espondilitis anquilosante [EA]).

Figura 1.

Tumefacción difusa de segundo dedo de pie derecho (dactilitis) y artritis de tobillo izquierdo.

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Desde el punto de vista analítico, presentaba un aumento de reactantes de fase aguda (protenía C reactiva 98,60mg/l, velocidad de sedimentación globular 97mm/1.ª hora), encontrándose el resto de pruebas —incluidas bioquímica, hemograma, inmunología (factor reumatoide, anticuerpo antinuclear, complemento e inmunoglobulinas) y serologías (Chlamydia, Salmonella, Yersinia, Brucella, virus de la inmunodeficiencia adquiriday virus de las hepatitis B y C)— dentro de valores normales o con resultados negativos. El cultivo de la secreción uretral fue también negativo. La tipificación HLA reveló la presencia de A24/AX, B44, B27, BW4/BW4, DQ7 y DQ5.

El estudio radiológico de manos, pies, tobillos y rodillas solo mostraba aumento de partes blandas en las localizaciones correspondientes a artritis, sin erosiones ni pinzamientos articulares, pero se identificaron entesofitos aquíleos bilaterales y espolón calcáneo derecho (fig. 2). La radiografía y la resonancia magnética de sacroiliacas fueron normales. En la ultrasonografía-Doppler se detectaron signos de sinovitis en segunda IFP y tenosinovitis de tendón flexor del tercer dedo de la mano izquierda, metatarsofalángica segunda y tercera derechas y segunda izquierda, articulación tibioastragalina izquierda y rodilla derecha, sin aumento de señal power-Doppler.

Figura 2.

Radiografías de pies que muestra en el derecho (A) un espolón calcáneo (flecha) y entesofitos aquíleos bilaterales (cabezas de flecha).

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Debido a la relación temporal entre la instilación intravesical de BCG y la aparición del cuadro de dactilitis/oligoartritis asimétrica junto con fiebre y uretritis en un paciente HLA-B27 (+) con entesopatía subclínica, se estableció el diagnóstico de ARe secundaria a BCG. El paciente recibió inicialmente corticoterapia a dosis bajas (prednisona 5mg/día), sin notar mejoría, por lo que se asoció etoricoxib 90mg/día y se inició isoniazida 300mg/día hasta completar 4 meses, entre octubre de 2010 y febrero de 2011, lográndose control progresivo y desaparición completa del cuadro inflamatorio articular en aproximadamente 3 meses. Tras 6 meses de seguimiento no ha vuelto a presentar clínica articular (ni axial, ni periférica), ni otras manifestaciones que sugieran enfermedad activa.

El desarrollo de efectos colaterales osteoarticulares secundarios a la instilación intravesical de BCG para el tratamiento del carcinoma vesical es muy infrecuente teniendo en cuenta su amplia difusión y el número de pacientes tratados, reduciéndose a reportes de casos y series pequeñas3. Tinazzi et al. llevaron a cabo una revisión sistématica de 48 artículos que incluían 61 casos de manifestaciones autoinmunitarias relacionadas con la administración intravesical de BCG. Encontraron artralgias y/o artritis en el 64% de los pacientes, síndrome de Reiter en el 24%, artritis y fiebre en el 4%, artritis periférica en pacientes con EA en el 4%, artritis psoriásica en el 2% y síndrome de Sjögren en el 2%1.

La ARe secundaria a BCG suele aparecer en varones entre los 50 y 60 años de edad, manifestándose como artritis asimétrica y aditiva, de localización preferente en rodillas, tobillos y muñecas, y con fiebre asociada en más de la mitad de los casos5. También se han descrito dactilitis6, uveítis7 y uretritis8 como parte de este cuadro. La mayoría de las veces se desarrolla de forma tardía tras la cuarta o quinta instilación (aunque en nuestro caso apareció tras la segunda). En cuanto a las exploraciones complementarias, suele haber un aumento moderado de los reactantes de fase aguda, el líquido articular es de características inflamatorias con predominio de polimorfonucleares y el cultivo de micobacterias en líquido articular, la orina y la sangre es negativo (excluyendo así la posibilidad de artritis séptica por BCG, que también ha sido descrita)3,5.

El mecanismo por el cual la instilación de BCG induce ARe no está establecido. Se ha sugerido que podría deberse a mimetización molecular, debido a que la heat shock protein HSP65 de las micobacterias comparte homología con un proteoglicano del cartílago humano, y presenta además reactividad cruzada con los haplotipos del HLA-DR1, DR3 y DR4, estimulando la secreción de citocinas y la activación linfocitos CD8 (+)9. La respuesta autoinmunitaria inducida por la administración de BCG ocurre más frecuentemente en pacientes HLA-B27 (+) (casi el 60% de los casos descritos) o B7 (+) (que muestra fuerte afinidad con el HLA-B27)1.

La mayoría de los pacientes con ARe secundaria a BCG responden favorablemente y de forma completa tras retirar este tratamiento. El cuadro puede cronificarse en un pequeño porcentaje y requerir terapia específica, habiéndose utilizado antiinflamatorios no esteroideos y corticoides solos o asociados, requiriéndose raramente la asociación de inmunosupresores como metotrexato. En pacientes con una respuesta inadecuada a estos tratamientos, como nuestro caso, se ha sugerido la adición de tuberculostáticos1. Aunque esta actitud es controvertida, se han comunicado algunos casos crónicos y refractarios que remitieron tras el tratamiento con isoniacida durante 3 meses10,11.

El desarrollo de ARe tras la inmunoterapia intravesical con BCG en pacientes con carcinoma vesical es un evento raro. Sin embargo, deberíamos plantearnos este diagnóstico ante la aparición de clínica osteoarticular en pacientes que reciben tratamiento con BCG. Es más frecuente en pacientes con HLA B27 y B7, y en general tiene un curso autolimitado y un pronóstico favorable.

Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes y que todos los pacientes incluidos en el estudio han recibido información suficiente y han dado su consentimiento informado por escrito para participar en dicho estudio.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.

Los autores no tienen ningún conflicto de intereses.