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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hemos le&#237;do con inter&#233;s el original titulado &#171;Recomendaciones para el uso de metotrexato en artritis reumatoide&#58; incremento y reducci&#243;n de dosis y v&#237;as de administraci&#243;n&#187;&#44; publicado por Tornero Molina et al&#46; en <span class="elsevierStyleItalic">Reumatolog&#237;a Cl&#237;nica</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Ante todo&#44; queremos felicitar a los autores de este consenso eminentemente pr&#225;ctico&#44; dado que nos permite conocer en profundidad la pr&#225;ctica cl&#237;nica de expertos en el manejo de f&#225;rmacos antirreum&#225;ticos modificadores del curso de la enfermedad &#40;FARME&#41; en el tratamiento de la artritis reumatoide &#40;AR&#41;&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">EULAR recomienda el inicio del tratamiento con FARME tan pronto como se establece el diagn&#243;stico de AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; La piedra angular del tratamiento es el metotrexato &#40;MTX&#41;&#44; el cual tiene 2 v&#237;as de administraci&#243;n diferenciadas&#46; El consenso recomienda la v&#237;a subcut&#225;nea de inicio en pacientes polimedicados&#44; con sobrepeso u obesidad&#44; ante la sospecha de baja adherencia&#44; seg&#250;n preferencias del paciente&#44; con el fin de reducir dosis para evitar efectos adversos gastrointestinales y en enfermedad activa &#40;DAS28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#41;&#46; Asimismo&#44; se plantea el paso de la v&#237;a oral a subcut&#225;nea en casos de ineficacia&#44; mejor perfil coste-efectividad y mal cumplimiento del tratamiento oral&#46; El consenso aconseja incrementos de 2&#44;5-5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 2-6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas dependiendo de la severidad cl&#237;nica&#44; alcanzando un una dosis m&#225;xima de 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de la utilidad del documento&#44; nos gustar&#237;a aportar 2 observaciones que consideramos que podr&#237;an ser de especial inter&#233;s&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En primer lugar&#44; la dosis media habitual de MTX empleada en la mayor&#237;a de estudios es de 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;semana&#59; no obstante&#44; nos planteamos calcular la dosis de MTX acorde con el peso del paciente a tratar&#46; El peso del paciente&#44; entre otras variables&#44; interviene de forma indirecta en la concentraci&#243;n plasm&#225;tica del f&#225;rmaco&#44; por lo que no puede ser la misma en pacientes de 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg que en pacientes que pesan 90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#46; Posiblemente una buena aproximaci&#243;n podr&#237;a ser ajustarlo a dosis de 0&#44;2-0&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro tema que nos parece de inter&#233;s mencionar es la introducci&#243;n de la farmacogen&#233;tica del MTX en la pr&#225;ctica cl&#237;nica de la AR&#46; Se han definido m&#250;ltiples polimorfismos que pueden predecir toxicidad y respuesta favorable al f&#225;rmaco&#44; aproxim&#225;ndonos al concepto de una medicina personalizada en el tratamiento con MTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; En la &#250;ltima d&#233;cada se han descrito variantes al&#233;licas de genes que participan en la v&#237;a metab&#243;lica de los folatos&#44; ya sea a nivel del transporte transmembrana&#44; como a nivel intracelular&#44; que se asocian a la falta de respuesta o toxicidad a MTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Experiencias previas de nuestro grupo de colaboraci&#243;n con otros f&#225;rmacos&#44; como la azatioprina&#44; nos han permitido ajustar la dosis de f&#225;rmaco seg&#250;n el nivel de enzima existente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46; M&#225;s recientemente&#44; despu&#233;s de analizar 27 variantes gen&#233;ticas en los genes de la dihidrofolato reductasa &#40;DHFR&#41;&#44; timidilato sintasa &#40;TYMS&#41;&#44; metilentetrahidroflato reductasa &#40;MTHFR&#41;&#44; 5-aminoimidazol-4-carboxamida ribonucle&#243;tido formiltransferasa&#47;IMP ciclohidrolasa &#40;ATIC&#41; y ciclina D1 &#40;CCND1&#41;&#44; podemos concluir que variantes en los genes MTHFR&#44; DHFR podr&#237;an ser consideradas como marcadores farmacogen&#233;ticos de respuesta en pacientes con AR&#44; y variantes del gen ATIC&#44; como marcadores de toxicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No obstante&#44; es debido mencionar que la farmacogen&#233;tica ha abordado de una manera dispar la b&#250;squeda de predictores de respuesta y toxicidad a MTX&#46; Los diferentes estudios publicados no muestran resultados congruentes&#44; ya sea por la heterogeneidad cl&#237;nica de la muestra&#44; por las diferencias en el modo de definir eficacia y toxicidad&#44; o por el peque&#241;o tama&#241;o muestral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De esta manera nos planteamos que&#44; una vez confirmadas las variables m&#225;s frecuentes que permitan predecir de antemano la respuesta favorable o la posible toxicidad al f&#225;rmaco&#44; el estudio f&#225;rmacogen&#233;tico deber&#237;a ser de rutina para optimizar la dosis y la v&#237;a de administraci&#243;n m&#225;s eficiente&#46; Este planteamiento abre la puerta&#44; en un futuro no tan lejano&#44; a una medicina personalizada para cada paciente que podr&#237;a extenderse con el estudio de diferentes dianas terap&#233;uticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p></span>"
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Vol. 11. Núm. 4.
Páginas 261-262 (julio - agosto 2015)
Vol. 11. Núm. 4.
Páginas 261-262 (julio - agosto 2015)
Carta al Editor
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Consenso sobre el uso de metotrexato más allá de la recomendación clínica: dosis ajustada y farmacogenética
Consensus on the use of methotrexate beyond the clinical recommendation: Adjusted dose and pharmacogenetics
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Patricia Moyaa,
Autor para correspondencia
Pmoyaa@santpau.cat

Autor para correspondencia.
, Hèctor Corominasb, Juliana Salazarc, Montserrat Baigetc
a Unitat de Reumatologia, Servei de Medicina Interna, Hospital de Sant Pau, Barcelona, España
b Servei de Reumatologia, Hospital Moisès Broggi, Sant Joan Despí, Barcelona, España
c Servei de Genètica, Hospital de Sant Pau, Barcelona, España
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Hemos leído con interés el original titulado «Recomendaciones para el uso de metotrexato en artritis reumatoide: incremento y reducción de dosis y vías de administración», publicado por Tornero Molina et al. en Reumatología Clínica1. Ante todo, queremos felicitar a los autores de este consenso eminentemente práctico, dado que nos permite conocer en profundidad la práctica clínica de expertos en el manejo de fármacos antirreumáticos modificadores del curso de la enfermedad (FARME) en el tratamiento de la artritis reumatoide (AR).

EULAR recomienda el inicio del tratamiento con FARME tan pronto como se establece el diagnóstico de AR2. La piedra angular del tratamiento es el metotrexato (MTX), el cual tiene 2 vías de administración diferenciadas. El consenso recomienda la vía subcutánea de inicio en pacientes polimedicados, con sobrepeso u obesidad, ante la sospecha de baja adherencia, según preferencias del paciente, con el fin de reducir dosis para evitar efectos adversos gastrointestinales y en enfermedad activa (DAS28>4). Asimismo, se plantea el paso de la vía oral a subcutánea en casos de ineficacia, mejor perfil coste-efectividad y mal cumplimiento del tratamiento oral. El consenso aconseja incrementos de 2,5-5mg cada 2-6semanas dependiendo de la severidad clínica, alcanzando un una dosis máxima de 25mg.

A pesar de la utilidad del documento, nos gustaría aportar 2 observaciones que consideramos que podrían ser de especial interés.

En primer lugar, la dosis media habitual de MTX empleada en la mayoría de estudios es de 15mg/semana; no obstante, nos planteamos calcular la dosis de MTX acorde con el peso del paciente a tratar. El peso del paciente, entre otras variables, interviene de forma indirecta en la concentración plasmática del fármaco, por lo que no puede ser la misma en pacientes de 60kg que en pacientes que pesan 90kg. Posiblemente una buena aproximación podría ser ajustarlo a dosis de 0,2-0,3mg/kg.

Otro tema que nos parece de interés mencionar es la introducción de la farmacogenética del MTX en la práctica clínica de la AR. Se han definido múltiples polimorfismos que pueden predecir toxicidad y respuesta favorable al fármaco, aproximándonos al concepto de una medicina personalizada en el tratamiento con MTX3. En la última década se han descrito variantes alélicas de genes que participan en la vía metabólica de los folatos, ya sea a nivel del transporte transmembrana, como a nivel intracelular, que se asocian a la falta de respuesta o toxicidad a MTX4. Experiencias previas de nuestro grupo de colaboración con otros fármacos, como la azatioprina, nos han permitido ajustar la dosis de fármaco según el nivel de enzima existente5,6. Más recientemente, después de analizar 27 variantes genéticas en los genes de la dihidrofolato reductasa (DHFR), timidilato sintasa (TYMS), metilentetrahidroflato reductasa (MTHFR), 5-aminoimidazol-4-carboxamida ribonucleótido formiltransferasa/IMP ciclohidrolasa (ATIC) y ciclina D1 (CCND1), podemos concluir que variantes en los genes MTHFR, DHFR podrían ser consideradas como marcadores farmacogenéticos de respuesta en pacientes con AR, y variantes del gen ATIC, como marcadores de toxicidad7.

No obstante, es debido mencionar que la farmacogenética ha abordado de una manera dispar la búsqueda de predictores de respuesta y toxicidad a MTX. Los diferentes estudios publicados no muestran resultados congruentes, ya sea por la heterogeneidad clínica de la muestra, por las diferencias en el modo de definir eficacia y toxicidad, o por el pequeño tamaño muestral8.

De esta manera nos planteamos que, una vez confirmadas las variables más frecuentes que permitan predecir de antemano la respuesta favorable o la posible toxicidad al fármaco, el estudio fármacogenético debería ser de rutina para optimizar la dosis y la vía de administración más eficiente. Este planteamiento abre la puerta, en un futuro no tan lejano, a una medicina personalizada para cada paciente que podría extenderse con el estudio de diferentes dianas terapéuticas9.

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