Una bibliotecaria especializada en ciencias de la salud (MGR) diseñó una estrategia de búsqueda sistemática en las bases de datos bibliográficas Pubmed (Medline), Embase (Elsevier) y Cochrane Library (Wiley). La búsqueda incluyó términos MeSH y texto libre con sus diferentes combinaciones referente a «artritis reumatoide», «enfermedad pulmonar intersticial» y «cribado» hasta abril de 2020 (anexo 1 del material adicional). Se limitó la búsqueda a estudios en humanos y artículos publicados en inglés, francés o español. Además, se realizó una búsqueda manual en las referencias de los artículos recuperados.

Para hacer el cribado de estudios se utilizó la herramienta para revisiones sistemáticas Covidence (www.covidence.org). Se seleccionaron estudios de cualquier diseño en los que se utilizasen métodos de cribado de enfermedad pulmonar intersticial en pacientes con AR. Según protocolo, se incluyeron estudios en los que: a) la población a estudiar fuesen pacientes adultos con AR; b) la intervención consistiese en cualquier método de cribado de EPID (cuestionario, exploración, pruebas complementarias…); y c) se evaluase la validez o fiabilidad del método de cribado, o se describiesen criterios de cribado. En primer lugar, dos revisoras (SGC y LSF) realizaron de forma independiente una selección por título y abstract. En caso de discrepancia, se resolvió por consenso. Posteriormente, los artículos seleccionados se evaluaron en detalle para realizar una selección de los finalmente incluidos en función de los criterios mencionados. En caso de desacuerdo sobre la inclusión entre las dos revisoras, un tercer revisor resolvió el conflicto (DSM). Se registró la razón de exclusión de todos los estudios descartados.

Las dos revisoras extrajeron la información de los artículos de forma independiente utilizando plantillas específicas. Los artículos recuperados se clasificaron en función del método de cribado estudiado (TCAR, PFR, ecografía, etc). Se extrajeron las características de los estudios en cuanto a diseño, población incluida, método de cribado, patrón oro utilizado y resultados de la comparación. Se realizó una síntesis de la información recopilada de manera narrativa con una tabulación de las características y los resultados de cada estudio incluido. La calidad de los estudios se evaluó con la Escala de Niveles de Evidencia Científica y Formulación de Recomendaciones para Preguntas sobre Diagnóstico (Adaptación de NICE [National Institute for Health and Care Excellence]14 de los niveles de evidencia del Oxford Centre for Evidence Based Medicine y del Centre for Reviews and Dissemination15).

Los estudios de Pancaldi et al.19 y Manfredi et al.24 comparan el uso de un estetoscopio electrónico para detectar de forma automática crepitantes pulmonares tipo velcro con los hallazgos de una TCAR. Se realizó un análisis del audio digital recogido mediante un algoritmo (VECTOR) que clasificó los hallazgos de forma binaria. La población diana estaba comprendida por pacientes diagnosticados de AR a los que se les realizó TCAR por síntomas respiratorios, crepitantes en velcro, función pulmonar patológica o estudio de nódulos pulmonares. La auscultación electrónica alcanzó una precisión diagnóstica del 84-90%, una especificidad del 77-88%, una sensibilidad del 93%, valor predictivo positivo (VPP) 75-83% y valor predictivo negativo (VPN) 94-95% para la detección de EPID, siendo la precisión obtenida por la auscultación por un reumatólogo del 67,2%.

En el estudio de Abdel-Wahab et al. se establece una asociación significativa entre los niveles séricos de interleucina 33 (IL-33) y la presencia de EPID en pacientes con AR18. Castellanos-Moreira et al.28 valoraron la presencia de autoanticuerpos frente a 3 antígenos carbamilados: el suero fetal bovino (FCS), fibrinógeno (Fib) y péptido homocitrulinado fibrina quimérico/filagrina (CFFHP) en pacientes con AR. A los pacientes incluidos sin diagnóstico previo de EPID se les realizó un cribado con TCAR. Se evidenció que todos los anticuerpos anti-proteína carbamilada estudiados fueron más frecuentes y con títulos medios más altos en el grupo EPID. Además, se realizó una regresión logística ajustada por edad, duración de la AR, anticuerpos antipéptidos citrulinados cíclicos (anti-CCP), factor reumatoide (FR), sexo y dosis acumulada de tabaco, que mostró que anti-FCS, anti-CFFHP y anti-FCS-IgA estaban independientemente asociados con EPID. Otro estudio22 que evaluó diferentes biomarcadores séricos en una cohorte china (con posterior confirmación en una cohorte estadounidense) evidenció una asociación entre los niveles de metaloproteinasas de la matriz extracelular 7 (MMP-7) y proteína-10 inducida por IFNγ (IP-10) y la presencia de EPID (diagnosticada por TCAR) en pacientes con AR. Este hallazgo se confirmó tanto en pacientes con EPID clínica como en aquellos con EPID subclínica. Los niveles de los biomarcadores se relacionaron con la gravedad de la EPID. El área bajo la curva ROC (Receiver Operating Characteristic curve) de estos marcadores para el diagnóstico de EPID alcanzó valores entre 0,68 y 0,86. En un estudio26 con menor número de pacientes con AR a los que se les realizó TCAR pulmonar, se determinaron analíticamente niveles más altos de CA15-3 y CA125 en pacientes con EPID que en aquellos sin EPID. Por último, en el estudio de Doyle et al.29 se evidenció un aumento significativo de MMP-7, PARC y proteína D del surfactante en pacientes con EPID subclínica en dos cohortes distintas.

La búsqueda recuperó 2 estudios realizados a finales de la década de los 8030,38 en los que se utilizó el LBA para cribado de EPID en pacientes con AR. El diagnóstico de EPID se estableció mediante radiología simple de tórax y a los pacientes se les realizó LBA para análisis celular y bioquímico. El estudio de Tishler et al.30 evidenció que los pacientes con alteraciones radiológicas tenían un mayor porcentaje de linfocitos en el LBA que los pacientes con radiografía normal. Gilligan et al.38 detectaron EPID subclínica en un 15% de los pacientes mediante la realización de radiografía de tórax y PFR. En el LBA de los pacientes con EPID establecida se objetivó una diferencia significativa en la proporción de neutrófilos frente a los controles, así como un incremento de colagenasa y procolágeno N terminal tipo III. Gochuico et al.8 compararon los hallazgos en el LBA entre pacientes con AR y fibrosis pulmonar confirmada por biopsia, AR y EPID subclínica diagnosticada por TCAR y pacientes con AR sin patología pulmonar. Las concentraciones de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)-AB y PDGF-BB fueron mayores en pacientes con EPID frente a aquellos con AR sin EPID. Además, se detectaron concentraciones significativamente mayores de interferón gamma y factor de crecimiento transformador beta 1 (TFG-β1) en pacientes con EPID que presentaron progresión del daño pulmonar frente a los que no.

Las PFR se han evaluado en varios estudios para el diagnóstico de EPID. El estudio de Mohd Noor et al.34 estimó que existen alteraciones en PFR en el 95% de los pacientes con AR de más de 5 años de evolución, el 66,6% de ellos con patrón restrictivo. Zhang et al.33 observaron que los pacientes con EPID tenían significativamente más alteraciones en las PFR consistentes en un patrón restrictivo y disminución de la difusión. Mori et al.35 encontraron que los pacientes con EPID tenían valores de DLCO y DLCO/VA (DLCO corregida por volumen alveolar) significativamente menores que los pacientes sin EPID. Wang et al.26 propusieron un punto de corte de DLCO inferior al 52,95% para la detección de EPID confirmada por TCAR. Este método de cribado a través de la DLCO alcanzó una sensibilidad del 100% y una especificidad del 61%. Yilmazer et al.36 encontraron una asociación significativa entre los valores de DLCO <75% y los síntomas respiratorios con la presencia de EPID en el análisis multivariable. En el estudio de Leonel et al.37, las PFR resultaron estadísticamente significativas como predictoras de alteraciones en la TCAR en pacientes con AR. Manfredi et al.24 estudiaron la precisión de las PFR para el diagnóstico de EPID con puntos de corte de la CVF inferiores al 70% y DLCO menores del 47%. Reportaron una precisión del 52,8 y 54,9%, una sensibilidad del 20 y 30,8% y una especificidad del 82,1 y 80%, respectivamente.

La utilidad de la ecografía pulmonar transtorácica en el cribado de EPID se evalúo en 3 estudios16,17,20. Cogliati et al.16 evaluaron la presencia de líneas B en 72 segmentos pulmonares (28 anteriores y 44 posteriores) siguiendo las líneas anatómicas. Se consideró diagnóstico de EPID la presencia de más de 10 líneas B en un mismo segmento. En este estudio, la sensibilidad de la ecografía con respecto a la TCAR fue del 92% y la especificidad del 56% en una población de pacientes con AR y sospecha de EPID. El grupo de Moazedi-Fuerst et al.17,20, además de las líneas B (patológico si más de dos líneas), tuvo en cuenta el engrosamiento pleural (patológico si más de 3mm) y la presencia de nódulos subpleurales (patológico si al menos un nódulo). Se estimó que la ecografía tenía una sensibilidad del 92-97%, una especificidad del 56-97%, VPP del 94% y VPN del 99% para el diagnóstico de EPID confirmada por TCAR en pacientes con AR consecutivos sin sintomatología respiratoria17,20.

La TCAR fue la técnica más sensible para el diagnóstico de EPID frente a radiografía de tórax o PFR en varios estudios, aunque no se ha podido establecer una relación entre los hallazgos en la TCAR y los síntomas respiratorios31,32. En la serie de Hassan et al.25 se detectó con la TCAR un 5% de EPID en pacientes con AR asintomáticos desde el punto de vista respiratorio. En el estudio de Gabbay et al.6 un 33% de los pacientes con AR de menos de 2 años de evolución tenían EPID en la TCAR, clínicamente no significativa en 3 de cada 4 pacientes. En el trabajo de Gochuico et al.8, un 33% de los pacientes tenían EPID subclínica, en el momento de inclusión en el estudio. Tras una media de seguimiento de 1,5 años, se objetivó que el 57% de estos pacientes habían tenido progresión del daño pulmonar evaluada por TCAR.

La combinación de TCAR y PFR detectó EPID subclínica en el 17-55% de pacientes con AR en los diferentes estudios6,8,21,23,27,33. Gabbay et al.6 evidenciaron que un 58% de los pacientes con AR de menos de 2 años de evolución tenían alguna alteración sugestiva de EPID en las pruebas realizadas (TCAR, radiografía de tórax, PFR, LBA, gammagrafía). Un 44% tenía EPID subclínica (alteraciones en TCAR, PFR y LBA de carácter leve).

Los estudios de Gabbay et al.6 y Dawson et al.27 concluyeron que la radiología simple es una técnica poco sensible para el diagnóstico de EPID en AR.