Hace más de 3 décadas, la artritis reumatoide (AR) era considerada una enfermedad devastadora en la que el tratamiento sólo era capaz de mejorar los síntomas sin detener su evolución natural respecto a la progresión del daño estructural, el deterioro funcional, la aparición de comorbilidades y la reducción de la esperanza de vida1. En los últimos 10 años esta situación ha cambiado radicalmente, el diagnóstico y el tratamiento precoz2, el uso de fármacos antirreumáticos de acción lenta (FAME) a dosis altas y en combinación, las estrategias de tratamiento con objetivos de alcanzar grados muy bajos de actividad3, el uso racional de infiltraciones locales y, por supuesto, la comercialización de los nuevos fármacos que consiguen frecuencias de mejoría superiores, aunque con un precio considerablemente más elevado, han conseguido cambiar sustancialmente el pronóstico de la enfermedad. Muchos de los ensayos clínicos actuales describen mejorías ACR50 en el 40 o 50% de los pacientes4–7 y remisiones en el 20 o el 30%, indicando que en la actualidad la remisión es un objetivo terapéutico posible.

El objetivo terapéutico de la AR incluye el alivio del dolor y la inflamación, la prevención del daño estructural y si es posible restaurar las alteraciones de la capacidad funcional. En los últimos años conseguir una actividad baja durante periodos prolongados se ha considerado un éxito importante. La Food and Drug Administration considera una “respuesta clínica significativa” a la consecución de un ACR70 durante al menos 6 meses y el grupo OMERACT ha definido como “enfermedad mínima residual” a una situación en la que el paciente está temporalmente libre de síntomas o con una actividad muy baja, definida como un DAS<2,858. A priori, todos estos estados se podrían considerar un éxito; sin embargo, se ha descrito que incluso pacientes en remisión clínica tratados con FAME pueden tener progresión del daño estructural9-11, comprometiendo la capacidad funcional a largo plazo12,13. Estos datos indican que incluso un estado de actividad baja puede ser insuficiente para detener los desenlaces de la enfermedad.

Considerando las situaciones anteriores, es razonable proponer que la remisión debe ser el objetivo terapéutico ideal y no una actividad baja14. Sin embargo, el término remisión no está suficientemente claro. Dado que no existe un “patrón de oro” que nos ayude a definir con claridad esta situación, los reumatólogos han tenido que extrapolar ciertos síntomas y signos para equipararlos al concepto de ausencia de actividad, lo que ha destapado un nuevo problema, la dificultad para diferenciar la presencia de actividad de su ausencia, dos estados antagónicos que nos indican que la especificidad de los criterios de remisión está definida principalmente por la sensibilidad para detectar niveles muy bajos de inflamación15.

La presencia de articulaciones inflamadas, secundariamente el dolor articular y la elevación de los reactantes de fase aguda son las consecuencias más directas del proceso inflamatorio y estas variables deberían ser suficientes a la hora de valorar la actividad de un paciente. Sin embargo, la complejidad del proceso inflamatorio, la falta de precisión de la exploración clínica y la naturaleza permanente de las lesiones producidas hacen de la valoración de la actividad inflamatoria un proceso complejo16. El uso de índices, que combina varias variables para obtener un resultado único, es mejor que la utilización de las variables aisladas17 y las variables más útiles y precisas se han incluido dentro del core set de medidas recomendadas por la ACR y la EULAR18,19. Los índices de actividad que incluyen las medidas recomendadas en el core set cumplen los criterios de validez recomendados para ser útiles en la práctica clínica20, pero además tienen otras ventajas como, por ejemplo, que puede ser útiles tanto para medir actividad como mejoría, son relativamente fáciles de calcular, pueden ser utilizados también en los ensayos clínicos y así sus resultados son más interpretables y, finalmente, permiten que el paciente comprenda mejor su enfermedad y entiende a la razón de las modificaciones terapéuticas16. Dentro de los índices compuestos, el DAS y sus derivados y el Simplified Disease Activity Index (SDAI) son los índices más utilizados en la práctica clínica y el uso de puntos de corte para clasificar a los pacientes en diferentes grados de actividad, que han sido validados frente a medidas de desenlace importantes, permite no sólo tener una interpretación global de la cantidad de inflamación en un momento dado, sino también comparar medidas entre pacientes y la respuesta al tratamiento17,21,22.

Mediante el uso de diferentes variables la clasificación del estado de remisión se puede abordar desde dos perspectivas, con un modelo categórico o con uno dimensional. En el modelo categórico, la clasificación del estado depende de que se cumplan criterios, por ejemplo los criterios preliminares de clasificación de remisión de la ACR (tabla 1)23, en la que cada una de las variables tiene su propio nivel de corte y se deben cumplir varios o todos de la lista escogida. Este tipo de modelos es el que se usa generalmente en los criterios de clasificación de muchas enfermedades y están diseñados para ser útiles en un conjunto de pacientes y menos para valorar un paciente concreto. Aunque estos criterios se siguen usando, tienen problemas debido a que son excesivamente restrictivos, de manera que pocos pacientes llegan a cumplirlos, e incluyen variables como la fatiga, la rigidez matutina o la inflamación de las vainas tendinosas, que no están incluidas en el conjunto de variables del core set y no siempre se evalúan en los ensayos clínicos o la práctica clínica. Se han propuesto algunas modificaciones, principalmente eliminando la fatiga, para que puedan ser más útiles en la clínica diaria24.

De todos los índices clínicos, la clasificación de remisión basada en el DAS es la más utilizada. Un DAS<1,6 (con índice articular amplio) se correlaciona bien con los criterios de remisión de la ACR25, pero es el DAS con el índice articular reducido (DAS28), el que más se utiliza. Un DAS28<2,6 se corresponde aceptablemente con cumplir los criterios de remisión de la ACR, lo que significa que los pacientes que cumplen estos criterios deberían tener un DAS28<2,625; sin embargo, dado que este punto de corte no se obtuvo basado en pacientes reales, sino en una transformación matemática derivada del DAS, varios trabajos han intentado establecer puntos de corte que fueran más fiables con resultados ligeramente diferentes26,27. La realidad es que un DAS<1,6 es un criterio de remisión mucho más estricto que un DAS28<2,628, ya que en el DAS28 la no valoración de los tobillos y pies limita la utilidad de este índice en la valoración de los grados más bajos de actividad28. Se ha descrito que hasta un 20% de los pacientes en remisión por el DAS28 pueden tener dos o más articulaciones inflamadas y que el número de articulaciones inflamadas puede llegar a ser superior a 529-31, lo que reduce su credibilidad y sugiere en muchos pacientes en estado de remisión definido por el DAS28 tienen un estado de baja actividad24,32.

El SDAI es un índice muy fácil de obtener que emplea cinco de las variables incluidas en el core set (número de articulaciones dolorosas e inflamadas con 28 articulaciones, la valoración de la actividad por el paciente y el médico en una escala de 0 a 10 y la PCR en mg/dl). Este índice se correlaciona muy bien con el DAS28, la discapacidad y la progresión del daño estructural en pacientes con enfermedad activa; sin embargo, la correlación con el DAS28 en los niveles de remisión no es tan buena16,32,33. Basado en la opinión de un panel de reumatólogos, se ha definido el punto de corte para la remisión en 3,327. Conceptualmente, este índice es mejor que el DAS28 para definir remisión, ya que permite un máximo de 2 articulaciones dolorosas, 2 articulaciones inflamadas o 1 de cada, lo que produce menos falsos positivos, tiene valores medios de dolor, valoración de actividad por el paciente y el médico menores que con el DAS28 y obtiene frecuencias de remisión menores que con este último27,30,31,33,34. La clasificación de remisión con el SDAI tiene la ventaja sobre el DAS28 de que utiliza la PCR en vez de la velocidad de sedimentación glomerular, que además de ser una variable más sensible y específica de inflamación es menos dependiente de otras situaciones como la edad, el sexo o las características morfológicas o cuantitativas de la sangre34 y es capaz de reflejar la afectación de los tobillos y pies35. Utilizando como patrón de oro la ausencia de actividad inflamatoria mediante ultrasonografía, nuestro grupo ha descrito que el SDAI es más preciso que el DAS2832 y es capaz de reflejar el compromiso de tobillos y pies mejor que el DAS28 (manuscrito enviado).

Existen otras definiciones de remisión utilizando índices basados en cuestionarios a pacientes. El Patient Activity Scale (PAS) es un índice que incluye el dolor, la valoración de la actividad por el paciente y el HAQ36 y el Routine Assessment of Patient Index RAPID incluye la discapacidad, el dolor y la valoración global del paciente37. Estos índices pueden ser útiles para estudios poblacionales en los que la exploración física y la determinación de los reactantes de fase aguda no son posibles, pero no se recomiendan como métodos de rutina en práctica clínica.

El uso de múltiples definiciones origina que se describan frecuencias de remisión muy diferentes en las mismas poblaciones33, lo que unido a la ausencia de credibilidad de alguna de estas definiciones y la necesidad clínica de ser cada vez más preciso ha movido a la comunidad reumatológica a la búsqueda de de una nueva definición de remisión. El desarrollo de la nueva clasificación ha seguido varios pasos que comenzaron hace años. Uno de los principales aspectos de la definición es que, sea cual sea, debe ser congruente con la opinión que tienen los reumatólogos de la situación de remisión en la práctica clínica. En una encuesta realizada a 44 reumatólogos de diferentes países en las que se les preguntaba los valores máximos que podían tener en remisión en cada una de las variables incluidas en el core set, tanto si era la única variable utilizada como medida de actividad o si se valoraban todas ellas en conjunto, se obtuvo que la mediana de articulaciones inflamadas era 1 y de articulaciones dolorosas 2, mientras que para el dolor, la valoración del paciente o del médico los resultados eran más dispersos38. Posteriormente y en otras reuniones de consenso, se decidió que la clasificación de remisión debería incluir al menos la valoración de articulaciones dolorosas e inflamadas y un reactantes de fase, que no se debía incluir la persistencia o no de tratamiento con FAME, que no debía incluir pruebas de imagen y si era posible que también se pudiera utilizan un índice de actividad clínico39. Desde un punto de vista metodológico, estas definiciones debían validarse frente a desenlaces importantes en la AR como son la ausencia de progresión del daño estructural y de la discapacidad, para lo que se realizó una búsqueda de la literatura40 y un análisis de datos procedentes de ensayos clínicos en los que se combinaba tratamiento con fármacos inductores de remisión y biológicos. Los resultados de este proceso han sido presentados a la reunión OMERACT 2010, están actualmente pendientes de ser publicados y se describen en la tabla 2.

Estos nuevos criterios para que sean totalmente aceptados deben de validarse en cohortes observacionales, ya que las características de los pacientes de los ensayos clínicos son diferentes41 y también frente a pruebas de imagen más sensibles, como la ultrasonografía o la resonancia magnética. Estas técnicas son más sensibles que la exploración física para detectar inflamación activa, que es la responsable de la progresión del daño estructural y se ha demostrado la existencia de sinovitis activa subclínica en pacientes en remisión clínica32,42, que es causante de la progresión del daño estructural11. Igual que se ha demostrado que la clasificación de remisión por el SDAI es más precisa que por el DAS28 utilizando como patrón de oro la ausencia de señal Power Doppler en la ultrasonografía32, es necesario validar estos nuevos criterios frente a ese patrón para conocer la sensibilidad y la especificidad y su utilidad en la práctica clínica.

El desarrollo de estos nuevos criterios de remisión clínica de la AR avalados por la ACR y la EULAR va a permitir que las frecuencias de remisión descritas tanto en ensayos clínicos como en cohortes utilicen la misma definición y permite comparar resultados, además han sido desarrollados siguiendo el filtro OMERACT, por lo que serán más aceptados y se aproximarán más al concepto clínico de ausencia de actividad inflamatoria que alguno de los que existían antes, como la clasificación preliminar de la ACR o el DAS. Como todos los nuevos criterios es necesario un tiempo de aceptación y adaptación en la que paulatinamente se irán introduciendo y es razonable suponer que durante algún tiempo coexistirán con otras definiciones.