Los medicamentos biológicos son aquellos que contienen uno o más principios activos producidos o derivados de una fuente biológica de origen recombinante o extractivo6. Su composición química es muy variada, pudiendo incluir proteínas, hidratos de carbono, ácidos nucleicos, o combinaciones de estas sustancias, o incluso estar formados por seres vivos completos, como células o tejidos6. Los medicamentos biológicos pueden obtenerse de múltiples fuentes naturales: humanos, animales o microorganismos7.

Las principales características de los medicamentos biosimilares se recogen en la tabla 2.

Según la European Medicines Agency (EMA), un medicamento biosimilar es un medicamento biológico muy similar a otro medicamento biológico ya comercializado en la Unión Europea (UE), denominado «medicamento de referencia», y frente al cual demuestra biosimilitud7,8. La biosimilitud es la propiedad de un medicamento para mostrar similitud y falta de diferencias significativas en términos de calidad, eficacia y seguridad respecto a un medicamento de referencia con el que se ha comparado.

Aunque la estructura química básica del medicamento biosimilar pueda ser idéntica a la del de referencia, una vez que una proteína se «traduce», experimenta modificaciones adicionales (glucosilación, sulfatación, metilación, etc.). Estas modificaciones serán únicas para cada molécula en particular, por lo que no habrá dos totalmente idénticas en un vial de cualquier medicamento biosimilar, y de igual manera aparecen diferencias entre lotes del mismo medicamento biológico de referencia. Por ello, cada medicamento biológico presenta una determinada disposición de atributos críticos de calidad. Estos atributos son propiedades fisicoquímicas y biológicas, algunas de las cuales son más sensibles que otras a las variaciones, e incluyen el tamaño, la carga molecular y la glucosilación. Todos ellos pueden modificarse mediante cambios en el proceso, por ejemplo, en el tipo de célula utilizada en el proceso de producción o por las condiciones de cultivo, la temperatura del pH, etc.

Es por ello que, durante el proceso de fabricación del medicamento biosimilar, siempre se realizan controles rigurosos para garantizar que las pequeñas diferencias existentes no afectan al funcionamiento del medicamento ni a su seguridad. Es decir, se garantiza que estas diferencias no son clínicamente significativas desde el punto de vista de la fisicoquímica, de la eficacia o de la seguridad9.

Todos los medicamentos producidos mediante biotecnología deben ser autorizados en la UE a través de la EMA mediante el denominado «procedimiento centralizado». Es decir, un único expediente de registro es presentado a la EMA y es evaluado por los comités científicos de medicamentos de uso humano y de seguridad de la EMA (CHMP)10.

Cuando se solicita autorización a la EMA de un biosimilar, el CHMP, así como los expertos en medicamentos biológicos de la UE (grupo de trabajo de fármacos biológicos) y especialistas en biosimilares (grupo de trabajo de biosimilares), evalúan los estudios aportados para analizar si demuestra biosimilitud.

Esta demostración de biosimilitud se realiza a través de una detallada comparación (tabla 3). Esta es un ejercicio de comparabilidad directa entre el medicamento biosimilar y su medicamento de referencia, que comprueba que las pequeñas diferencias en la estructura y la función (fisicoquímicas o de actividad biológica) que puedan existir entre ambos no afectan a la eficacia, a la seguridad y a la calidad del medicamento biosimilar6. Esta comparabilidad no solo se realiza con los medicamentos biosimilares, también con los medicamentos de referencia cuando estos experimentan modificaciones en sus procesos de producción o desarrollan nuevas formulaciones galénicas. Esta evaluación comparativa se hace sobre una o varias indicaciones sensibles, es decir, sobre la población donde se pueden detectar de mejor manera las diferencias en el rendimiento clínico relacionadas con el medicamento biosimilar.

Cuando el CHMP emite una opinión favorable sobre un medicamento biosimilar, la UE se encarga de aprobar la comercialización del medicamento, quedando este autorizado automáticamente en todo el territorio de la UE. En la página web de la EMA se publican los informes EPAR (European Public Assessment Report) con el resumen de la evidencia científica que fundamenta la autorización del medicamento biosimilar.

Además, debido a la complejidad y a la heterogeneidad de los medicamentos biosimilares, la UE ha desarrollado un marco regulatorio específico basado en unos principios diferentes y más complejos que para los medicamentos genéricos. Las directivas y las guías aplicables a los medicamentos biosimilares también están disponibles en la página web de la EMA y se resumen en la tabla 4.

En España, además de la aprobación de la EMA, previo a su comercialización debe ser emitida una resolución favorable de financiación con cargo al Sistema Nacional de Salud por parte del Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social y, en su caso, ser fijado el precio por parte de la Comisión Interministerial de Precios.

La extrapolación de indicaciones es la extensión de los datos relativos a la eficacia y a la seguridad de una indicación terapéutica para la cual el medicamento biosimilar ha sido clínicamente probado a otra indicación terapéutica autorizada para el medicamento de referencia.

Tras superar satisfactoriamente los estudios en la indicación o indicaciones más sensibles, se extrapolan al biosimilar aquellas otras indicaciones del medicamento de referencia que los evaluadores consideran oportuno a la vista de los resultados del ejercicio de comparabilidad. La extrapolación de datos a otras indicaciones siempre está basada en los datos científicos obtenidos en sólidos estudios de comparabilidad7.

La extrapolación es un principio científico consolidado que se ha utilizado durante muchos años en medicina, incluyendo a los medicamentos biológicos de referencia11. La extrapolación se realiza, por ejemplo, cuando un medicamento biológico con varias indicaciones autorizadas experimenta cambios importantes en su proceso de fabricación (nuevo lugar de fabricación, desarrollo de nuevas formulaciones galénicas, etc.). El efecto potencial de estos cambios sobre el rendimiento clínico del medicamento biológico es exhaustivamente evaluado mediante estudios de comparabilidad (estudios in vitro y de calidad). En caso de necesitarse estudios clínicos, estos se realizan en una indicación relevante y, sobre la base de todos estos datos, suele ser posible la extrapolación a las otras indicaciones.

La intercambiabilidad hace referencia a la posibilidad de intercambiar un medicamento por otro que se espera que tenga el mismo efecto clínico. Esto podría significar cambiar un medicamento de referencia por un medicamento biosimilar (o viceversa), o reemplazar un medicamento biosimilar por otro.

Este intercambio puede realizarse mediante un switch, en el que el cambio se realiza por decisión del prescriptor, o la sustitución, en el que el cambio se realiza de manera automática a nivel farmacéutico sin consultar con el prescriptor.

La EMA no incluye recomendaciones sobre la intercambiabilidad con el medicamento de referencia. Aunque aconsejan involucrar a los prescriptores en la decisión final, la postura conjunta de la EMA y la Comisión Europea es que sean los Estados miembros los que decidan si los medicamentos biológicos y sus respectivos biosimilares pueden ser intercambiables12.

En España, la orden SCO/2874/2007 permite el switch pero impide la sustitución automática cuando no hay un consenso previo con el prescriptor13, en línea con el posicionamiento de las principales sociedades científicas de reumatología, dermatología y oncología del país9,14,15. Sin embargo, esta orden hace referencia al artículo 86 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios, artículo que está dentro del capítuloIV, que se refiere al uso racional de medicamentos en las oficinas de farmacia. Por tanto, no aplica al ámbito hospitalario, donde cada Comisión de Farmacia y Terapéutica (CFT) establece si se puede intercambiar un biosimilar y los criterios a aplicar mediante el consenso de todas las partes interesadas (médicos, farmacéuticos hospitalarios, farmacéuticos de atención primaria, gestores sanitarios y pacientes). De este modo, se permite el intercambio en el hospital si ha sido aprobado por las CFT de los hospitales, los comités autonómicos y el médico, que tiene representación en estos comités16.

En general, la decisión de financiación pública de los medicamentos va de la mano de una evaluación de estos. En este sentido, los medicamentos biosimilares no son una excepción y siguen las mismas pautas de evaluación económica que el resto de los medicamentos biológicos. Respecto a la financiación de los medicamentos, hay múltiples factores que pueden influir en la determinación de su precio por parte de las autoridades (efectividad clínica incremental, coste-efectividad e impacto presupuestario, carga de la enfermedad y necesidad médica no cubierta, tamaño de la población objetivo, precios de referencia internos, precios de referencia internacionales, coste de producción, carácter innovador del producto, consideraciones éticas y de equidad, contribución al PIB y grupos de presión). Estos factores también son en cierta medida aplicables a los medicamentos biosimilares, si bien su referenciación al precio de los medicamentos de referencia es un elemento principal.

Se define como la habilidad para trazar y seguir un medicamento a través de todas sus etapas de producción, distribución y utilización. La trazabilidad, como mecanismo para el seguimiento de un medicamento a lo largo de su «vida», ha sido ampliamente reconocida como un elemento fundamental en la seguridad del paciente.

Otro de los requisitos a destacar de los medicamentos biosimilares para garantizar una correcta monitorización de su seguridad es la trazabilidad tanto de las prescripciones como de las administraciones a los pacientes que se hace con los mismos.

La eficacia de los medicamentos biosimilares en enfermedades inmunomediadas ha sido ampliamente demostrada en ECA y recogida en distintas revisiones sistemáticas y metaanálisis17-21. En estos estudios se ha mostrado que los medicamentos biosimilares son muy parecidos a los de referencia en términos de estructura, propiedades fisicoquímicas y biológicas, farmacocinética, eficacia, seguridad e inmunogenicidad. En el caso, por ejemplo, de pacientes con artritis reumatoide, no se han encontrado diferencias estadísticamente significativas en el ACR20, el ACR50 o el ACR70 a las 12, 24 y 52 semanas entre los medicamentos biosimilares y los de referencia, así como en la tasa de acontecimientos adversos graves17-19. Tampoco en las espondiloartritis, incluyendo la artritis psoriásica20,21. En pacientes con psoriasis cutánea, por otro lado, también se ha demostrado su bioequivalencia, su eficacia y su seguridad22.

En relación con la enfermedad inflamatoria intestinal, múltiples estudios observacionales han demostrado la efectividad y la seguridad de IFX y ADA biosimilar23,24.

Igualmente, se han publicado datos de estudios observacionales en otras enfermedades inmunomediadas cuyos resultados están en línea con los obtenidos en los ECA25,26.

El impacto en el gasto farmacéutico derivado del acceso de medicamentos biológicos al mercado es significativo y creciente27,28. Su incuestionable valor clínico viene acompañado de un precio habitualmente más elevado que el de fármacos de síntesis química. La introducción de los medicamentos biosimilares ha conllevado un importante ahorro. Uno de los estudios más importantes desarrollados a nivel nacional fue el llevado a cabo por la Fundación Weber en 201729. Este análisis estimó un ahorro retrospectivo de 478 millones de euros entre 2009 y 2016, que se podrían ver incrementados en 1.965 millones de euros en el periodo 2017 a 2020, según su análisis prospectivo, con el uso de biosimilares.

En este sentido, cabe indicar que el marco regulatorio europeo está orientado a favorecer y a acelerar el acceso al mercado de los medicamentos biosimilares. El objetivo es fomentar la competencia en el mercado, contener el gasto farmacéutico y mejorar el acceso a medicamentos biológicos y a otros medicamentos innovadores.

En relación al switch, el ECA de no inferioridad NOR-SWITCH, realizado en casi 500 pacientes con distintas enfermedades inmunomediadas, demostró que el cambio de IFX original al biosimilar CT-P13 no es inferior a un tratamiento continuado con el medicamento original en términos de eficacia, de seguridad e de inmunogenicidad30,31. En este ECA los pacientes fueron sometidos a un tratamiento estable con IFX durante al menos seis meses y, más adelante, aproximadamente la mitad de ellos cambiaron al biosimilar de IFX. Los datos desvelan que la eficacia y la seguridad fueron comparables entre grupos, obteniendo un margen de no inferioridad del 15%.

Los estudios observacionales publicados sobre el switch arrojan resultados similares en las distintas enfermedades inmunomediadas32,33.

Una encuesta publicada a nivel nacional concluyó que muchos profesionales se muestran relativamente cautelosos a la hora de utilizarlos en la práctica clínica4. Las principales barreras al uso de los medicamentos biosimilares encontradas en esta encuesta, al igual que en otras realizadas en países de nuestro entorno27,34-40, incluyen la falta de confianza, de conocimientos o de experiencia con el uso de estos medicamentos.

Junto con ello, la encuesta mostró la gran variabilidad a nivel hospitalario en la gestión de los medicamentos biosimilares (acceso, protocolos, etc.)4.

Por otro lado, los principales facilitadores para su uso son el acceso a la evidencia (ensayos clínicos y de datos empíricos de la vida real) sobre la disponibilidad, la eficacia, la seguridad y la intercambiabilidad, junto con la guía proporcionada por las sociedades científicas, la opinión de colegas de referencia y el desarrollo de protocolos locales4.

La información al paciente y la toma de decisiones compartidas son fundamentales para favorecer la adherencia y evitar el efecto nocebo con el uso de medicamentos biosimilares41. Distintos estudios han puesto de manifiesto que para los pacientes sus médicos y otros profesionales de la salud, como enfermería y los farmacéuticos, son su principal fuente de información, y que desean estar implicados en las decisiones que atañen a su salud42,43.

En este sentido, con el uso de medicamentos biosimilares se recomienda explicar con detalle las características principales, la seguridad y la idoneidad del medicamento biosimilar, así como los cambios que se puedan decidir a lo largo de todo el tratamiento. Es recomendable también hacer partícipe a los pacientes del gasto farmacéutico y de la contribución de estos medicamentos para la sostenibilidad del sistema.

Actualmente se dispone de guías específicas para pacientes44,45, así como de material educativo (englobados en programas de soporte al paciente), servicio Home-Delivery, la tele-farmacia/tele-asistencia, o el asesoramiento en las asociaciones de pacientes.

La tabla 5 resume una propuesta de distintas posibles líneas de trabajo futuras con el uso de biosimilares.