Es un estudio descriptivo, prospectivo, longitudinal y abierto, en el que se incluyó a pacientes diagnosticados de AR, según criterios de clasificación de la American College of Rheumatology7 de 1987, que fueron tratados de forma rutinaria entre marzo del 2009 y julio del 2015 con tocilizumab, procedentes de consultas externas del Hospital Universitario Virgen de las Nieves de Granada (España). De estos pacientes, 17 habían formado parte de ensayos clínicos; 10 del ACT-SURE5 y 7 en el JUST-ACT.

Durante el período de estudio, se incluyó a 85 pacientes, adultos (mayores de 18 años de edad) diagnosticados de AR, con indicación de tratamiento con terapias biológicas según las recomendaciones de la EULAR2 y de la Sociedad Española de Reumatología8,9.

El TCZ se administró por vía intravenosa a una dosis de 8mg/kg cada 4 semanas. Se realizó ajuste de dosis de TCZ según ficha técnica. No se realizó optimización de tratamiento en ningún paciente. Todos los pacientes proporcionaron su consentimiento informado. El estudio se realizó de conformidad con los principios éticos de la Declaración de Helsinki y con los principios de buena práctica clínica.

Los datos basales de los pacientes (previos al inicio de tratamiento con TCZ) fueron los siguientes: edad, sexo, duración de la enfermedad, tratamiento concomitante con FAME, y el número de agentes biológicos utilizados previamente, la velocidad de sedimentación globular (VSG), proteína C reactiva (PCR), y los parámetros sanguíneos (hemoglobina, glóbulos blancos, neutrófilos y el recuento de plaquetas). El estado serológico basal para el factor reumatoide (FR) y los anticuerpos antipéptido cíclico citrulinado (anti-PCC) también fueron recogidos. A los 6, 12 y 24 meses se recogieron las siguientes variables: recuento de articulaciones dolorosas y tumefactas, escala visual analógica (EVA) del dolor y de su enfermedad por el paciente, EVA de la enfermedad por parte del médico, analítica sanguínea con determinación de VSG, FR, PCR y anti-PCC.

El objetivo primario del estudio fue valorar la eficacia de TCZ en nuestros pacientes. La eficacia del tratamiento con TCZ se evaluó mediante un análisis por intención de tratar, constituida por pacientes que habían recibido una dosis o más de TCZ. Los pacientes que discontinuaron de forma prematura el estudio se consideraron como no respondedores en el análisis de eficacia.

Se evaluó el porcentaje de pacientes que consiguieron una mejora clínicamente significativa según criterios de respuesta de la EULAR (reducción de ≥ 0,6 unidades en el índice DAS28 y DAS28 ≤ 5,1), baja actividad de la enfermedad (DAS28 ≤ 3,2) y remisión (DAS28 < 2,6) a los 6, 12 y 24 meses. Asimismo, se determinaron las tasas de baja actividad de la enfermedad o de remisión clínica según CDAI (CDAI ≤ 2,8 para remisión y baja actividad CDAI ≤ 10). Asimismo, para valorar si existía alguna variable clínica que condicionara una mejor respuesta al tratamiento, se comparó la eficacia del TCZ en 3 subgrupos de pacientes: pacientes positivos para FR y/o anti-PCC respecto a pacientes negativos para las 2 variables, pacientes en tratamiento con TCZ en monoterapia respecto a pacientes en tratamiento con un FAME concomitante (fundamentalmente MTX) y los pacientes que habían recibido algún tratamiento biológico frente a pacientes que no habían recibido terapia biológica previamente.

La seguridad se valoró mediante la recogida de acontecimientos adversos (AA) que motivaron la suspensión del fármaco en pacientes que habían recibido al menos una dosis de TCZ.

Se evaluó la supervivencia durante los 2 años de tratamiento y también si existía alguna diferencia en los subgrupos antes mencionados.

Se presenta un análisis descriptivo calculando medidas de tendencia central y dispersión para las variables numéricas; frecuencias absolutas y relativas para las cualitativas. La normalidad de los datos se ha contrastado con el test de Shapiro-Wilks.

Se ha realizado un análisis bivariante para analizar la relación de la respuesta o actividad de la enfermedad con el uso de FAME concomitante, número de terapias biológicas previas, positividad para el FR y/o anti-PCC y resto de características medidas. Para las variables cuantitativas se ha utilizado el test t de Student para muestras independientes o Mann-Whitney en los casos de no normalidad. Para las cualitativas, el test de la chi al cuadrado de Pearson o Fisher.

Además se realizó un análisis de supervivencia por el método de Kaplan-Meier para estudiar el tiempo hasta finalización del tratamiento. Se calcularon probabilidades de supervivencia y su intervalo de confianza del 95%, medias y medianas de supervivencia. Además se utilizó el test de Log-Rank para comparar por grupos (FAME concomitante, terapias biológicas previas y positividad para FR y/o anti-PCC).

Para todos los análisis se considera significativo un valor p<0,05. Los datos se han analizado con el software IBM SPSS Statistics 19.

La población a estudio incluyó a 85 pacientes, de los cuales 72 eran mujeres (84,7%) y 13 varones (15,3%), con una edad media de 54,92±11,36 años, con un tiempo medio de evolución de la enfermedad de 10,62±6,81 años, y alta actividad de la enfermedad (media de DAS28 de 5,49±1,19 y de CDAI de 26,96 ± 13,12). De los 85 pacientes, 38 recibieron TCZ en monoterapia y 21 pacientes recibieron TCZ como primera línea de tratamiento. Los pacientes habían recibido una media de 1,83±1,57 terapias biológicas y de 1,95±0,7 FAME con anterioridad. El MTX fue el FAME asociado más frecuente 48,2% (n=41). El 68,7% de los pacientes eran positivos al FR y/o anti-PCC (tabla 1).

Se observaron mejorías en las puntuaciones DAS28-VSG desde el nivel basal hasta los 24 meses (fig. 1a). El cambio medio del DAS28 después de 6 meses (ΔDAS28) fue de –2,7±1,61, de –2,8 ± 1,57 a los 12 meses y de –3,0±1,66 a los 24 meses.

Figura 1.

A) Valores de media de DAS28 VSG de la visita basal hasta los 2 años de evolución. B) Porcentaje de pacientes con DAS28 baja actividad (≤ 3,2), DAS28 remisión (≤ 2,6) y respuesta EULAR (descenso del DAS28 ≥ 0,6 y DAS28 ≤ 5,1) a los 6, 12 y 24 meses del inicio del tratamiento con tocilizumab.

(0.12MB).

Se alcanzaron tasas de respuesta EULAR en el 86,6% (n=71) de los pacientes a los 6 meses, 69,2% (n=54) a los 12 meses y en el 55,7% (n=39) a los 24 meses. A los 6 meses, el 67,1% de los pacientes presentaron baja actividad de la enfermedad, y el 53.7% estaban en remisión clínica según índice DAS28, siendo dichas tasas del 56,4/41% a los 12 meses, y del 47,1/37,1% a los 24 meses respectivamente (fig. 1b).

Según valores de CDAI, un 14,3% alcanzaron valores de remisión a los 6 meses, un 9,5% a los 12 meses y 11,4% a los 24 meses; sin embargo, se observó que un 58,4% presentan baja actividad según CDAI a los 6 meses, un 54,1% a los 12 meses y del 52,9% a los 24 meses.

Se produjo un descenso de las variables biológicas (PCR 0,52±1,15 y VSG 12,63 ± 12,99) a los 6 meses de tratamiento, manteniéndose en valores normales durante los 24 meses seguimiento.

Los resultados de eficacia en los diferentes subgrupos de pacientes se muestran en la tabla 2.

Cuando se comparó a los pacientes en tratamiento con TCZ en monoterapia respecto a los que estaban en tratamiento con terapia combinada, se observó que de los 38 pacientes en tratamiento con TCZ en monoterapia, 32 (84,2%) presentaron criterios de respuesta EULAR a los 6 meses, 67,6% a los 12 meses y 53,1% a los 24 meses, frente al 82,9% de los pacientes que estaban en tratamiento con FAME concomitante a los 6 meses, 70,5% a los 12 meses y 57,9% a los 24 meses, siendo estas diferencias no estadísticamente significativas.

Asimismo, el 63,2% (24/38) de los pacientes en tratamiento en monoterapia con TCZ cumplieron criterios de baja actividad según DAS28 a los 6 meses, un 55,9% (19/34) a los 12 meses y el 50% (16/32) a los 24 meses; entre los pacientes en tratamiento con terapia combinada, las tasas fueron del 66, el 56,8%, el 44,7% a los 6, 12 y 24 meses, respectivamente.

Tampoco hubo diferencias estadísticamente significativas en cuanto a las tasas de remisión DAS28 entre los pacientes que recibieron TCZ en monoterapia (el 55,2, el 38,2, el 40,6 a los 6, 12 y 24 meses, respectivamente) y los pacientes en tratamiento con terapia combinada (el 48,9, 43,2 y el 34,2% a los 6, 12 y 24 meses).

Solo un 10,5% de pacientes en monoterapia con TCZ alcanzaron remisión según CDAI a los 6 meses, un 14,7% a los 12 meses y un 9,4% a los 24 meses, en comparación con el 14,9% de pacientes en terapia combinada a los 6 meses, el 4,5% a los 12 meses y el 13,2% a los 24 meses.

No se encontraron diferencias significativas en las tasas de baja actividad según CDAI entre estos grupos (el 52,6, el 64,7% y el 59,3% en pacientes en monoterapia y el 53,2, el 40,9 y el 47,4% en los pacientes en tratamiento con terapia combinada, a los 6, 12 y 24 meses).

De los pacientes que no habían recibido tratamiento biológico previamente, el 90,5% a los 6 meses, el 70% a los 12 meses y el 63,2% a los 24 meses alcanzaron criterios de respuesta EULAR y en los pacientes que habían recibido al menos un fármaco biológico previamente dichas tasas fueron del 81,3, el 68,9 y el 52,9% a los 6, 12 y 24 meses, respectivamente, no alcanzando dichas diferencias significación estadística.

Un 85,7% de los pacientes que no habían recibido tratamiento biológico previamente presentaron tasas de baja actividad según DAS28 a los 6 meses, un 65% a los 12 meses y un 57,9% a los 24 meses. Las tasas de remisión según DAS28 fueron del 43,8% a los 6 meses de tratamiento en pacientes que habían recibido al menos un FAME biológico previamente, del 36,2% a los 12 meses y del 35,2% a los 24 meses. Realizando una comparación entre estos grupos se vio que las diferencias fueron estadísticamente significativas para las tasas tanto de baja actividad como de remisión a los 6 meses de tratamiento (p = 0,028, p = 0,041).

En cuanto a tasas de baja actividad y de remisión según CDAI, los pacientes que no habían recibido previamente FAME biológico presentaron mayores tasas a lo largo del estudio, aunque las diferencias no fueron estadísticamente significativas.

No hubo diferencias entre los pacientes que fueron positivos para FR y/o anti-PCC respecto a los pacientes FR y anti-PCC negativos en cuanto a respuesta EULAR, baja actividad ni remisión clínica, excepto en las tasas de actividad baja según CDAI a los 12 meses, en que el 62,7% de los pacientes positivos para FR y/o anti-PCC presentaban baja actividad según CDAI a los 12 meses (p = 0,006).

Los resultados de seguridad que motivaron la suspensión del tratamiento se presentan en la tabla 3.

En total, se suspendió TCZ en 16 pacientes por AA. Las infecciones fueron uno de los AA más frecuentes (n=5), así como la presencia de reacciones infusionales en 5 pacientes. Dos pacientes desarrollaron neutropenia, en ningún caso el recuento de neutrófilos fue inferior de 500/mm3 y un paciente presentó una perforación intestinal. Una paciente desarrolló adenocarcinoma de ovario y se registró un caso de muerte (accidente cerebrovascular) durante el estudio, no relacionado con el tratamiento.

En relación con la elevación de niveles de enzimas hepáticas y colesterol total, no se requirió la suspensión de la administración de TCZ, debido a que la misma fue controlada ya sea mediante ajuste de dosis de TCZ y con tratamiento específico.

Las tasas de supervivencia de TCZ a los 12 meses fueron del 72,2 y el 61% a los 24 meses. Las razones de discontinuación fueron: la falta de eficacia (16 pacientes, 48,5%), AA (16 pacientes, 48,5%) y otras causas entre los que no se incluyen pacientes en remisión (un paciente, 3%).

No se encontraron diferencias estadísticamente significativas al analizar las tasas de supervivencia ni los motivos de discontinuación del tratamiento entre los distintos subgrupos de pacientes (fig. 2).

Figura 2.

Análisis de supervivencia por el método de Kaplan-Meier. A) Supervivencia de TCZ durante 24 meses de tratamiento. B) Supervivencia de TCZ en monoterapia vs. terapia combinada. C) Supervivencia de TCZ en pacientes FR y/o anti-PCC positivos vs. FR y/o anti-PCC negativos. D) Supervivencia de TCZ TB naïve vs. TB previa.

FAME: fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad; TB: terapia biológica; TCZ: tocilizumab.

(0.41MB).

Los autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación humana responsable y de acuerdo con la Asociación Médica Mundial y la Declaración de Helsinki.

Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.

Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.