La evolución de la artritis idiopática juvenil de inicio sistémico (AIJs) hacia las diferentes formas de presentación de enfermedad inflamatoria intestinal es extremadamente infrecuente. Presentamos la que, hasta ahora, es la primera comunicación de un paciente con AIJs con evolución a enfermedad de Crohn en el que se han detectado mutaciones en genes responsables de la adecuada regulación del sistema inmune innato.
The progression of systemic-onset juvenile idiopathic arthritis (JIAs) to the different forms of presentation of inflammatory bowel disease is extremely rare. We present the first report of a patient with SJIA that progressed to Crohn's disease in which mutations have been detected in genes responsible for the adequate regulation of the innate immune system.
Los pacientes con artritis idiopática juvenil (AIJ) presentan más riesgo de desarrollar enfermedad inflamatoria intestinal (EII)1, aunque su asociación con AIJ de inicio sistémico (AIJs) es excepcional2–4. Mutaciones en genes causantes de inmunodeficiencias por disregulación inmune, común a ambas entidades5, o el papel de tratamientos anti-IL1 se plantean como hipótesis2,3.
Caso clínicoPresentamos el caso de una niña de 8 años, con fiebre de un mes de evolución, anorexia, sudoración y pérdida ponderal. La exploración física resultó sin alteraciones.
Analíticamente presentaba leucocitosis (25.000/mm3) con desviación izquierda, trombocitosis (528.000/mm3), PCR 163mg/l, VSG 92mm, ferritina 737ng/ml e hipergammaglobulinemia (IgG 2.650mg/dl). El resto del estudio bioquímico no presentaba alteraciones. El despistaje infeccioso, que incluyó tuberculosis, tuvo un resultado negativo. ANA y factor reumatoide también fueron negativos. La calprotectina fecal (CF) fue de 58ng/g. La radiografía torácica, la ecografía abdominal, la TC toracoabdominal, la ecocardiografía, la resonancia magnética y la gammagrafía ósea no mostraron hallazgos patológicos. El fondo de ojo fue normal y la biopsia de la médula ósea no presentó alteraciones.
Tras una semana desarrolló adenopatía axilar derecha, ecográficamente hipoecoica y con captación patológica en la PET-TC. Tras extirpación quirúrgica el estudio anatomopatológico y microbiológico no muestraron alteraciones. Posteriormente, desarrolló tumefacción y limitación de la rodilla izquierda, con derrame articular sin hipertrofia sinovial.
Con diagnóstico de AIJs (criterios ILAR 2001) se inició prednisona oral (1,5mg/kg/día), precisando, tras 3 semanas, asociar anakinra subcutáneo (2mg/kg/día) por recaída tras el descenso de los corticoides. Un mes después se sustituyó por canakinumab subcutáneo (4mg/kg/4semanas), permitiendo espaciar las dosis hasta cada 6 semanas, sin presentar incidencias, permaneciendo asintomática 3 años.
Tras ello reinició febrícula, artralgias y ascenso de la PCR. Por respuesta clínico-analítica incompleta con prednisona oral (1mg/kg/día) se inicia tocilizumab intravenoso (8mg/kg/2semanas), con mejoría parcial.
Un mes después reingresó por dolor abdominal y hematoquecia. Analíticamente presentaba unos valores de hemoglobina 7,6g/dl y CF 3132ug/g. Tras evidenciar ileocolitis ecográfica se realizó endoscopia digestiva alta y baja, diagnosticándose, según criterios de Oporto6 y clasificación de París7, de enfermedad de Crohn (EC). Panel genético de enfermedades autoinflamatorias con una mutación probablemente benigna (pR702W) y una mutación de significado incierto (p1007finsC), ambas en heterocigosis, en el gen NOD2.
Se suspendió tocilizumab, iniciándose adalimumab subcutáneo (160-80-40mg/2semanas) y prednisona oral (1,5mg/kg/día) y precisando comboterapia con azatioprina. Actualmente se encuentra asintomática en monoterapia con adalimumab, con CF<15,6ug/g.
DiscusiónEl desarrollo de EII como manifestación extraarticular de AIJs es excepcional2–4. Aunque algunos autores plantean que bloquear farmacológicamente la IL-1β favorecería el cambio fenotípico de AIJs hacia EII2,3; esta evolución también se ha encontrado en pacientes con otros tratamientos (tabla 1)3,4, en los que esta hipótesis no tendría sustento.
Series pediátricas de AIJs con desarrollo posterior de EII
Tamaño muestral | Maller et al.3, 2020n=16 | Hügle B et al.2, 2017n=3 | Van Dijken et al.4, 2011n=2 |
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Sexo (varón) | 50,0% | 66,7% | - |
Edad media al diagnóstico de AIJs | 9,9 años(rango 1,5-16,1años) | 12,5 años(rango 6,8-15,8años) | 9,5 años(rango 5-14años) |
Manifestaciones clínicas más frecuentes al comienzo de AIJs | Artritis 100%Fiebre 94%Exantema 69% | Artritis 100%Fiebre 100%Exantema 100% | - |
Tiempo medio de evolución de la AIJ al diagnóstico de EII | 3 años(rango 1,5-9 años) | 3,3 años(rango 0,9-4,7 años) | 8,7 años(rango 5,2-12,3 años) |
Manifestaciones clínicas más frecuentes al comienzo de EII | Diarrea 75%Dolor abdominal 69%Pérdida ponderal 63% | Diarrea 100%Hematoquecia 33,3% | - |
Subtipo de EII | EC 81%Colitis indeterminada 19% | EC 66,7%Colitis ulcerosa 33,3% | EC 100% |
Tipo de tratamiento biológico previo al comienzo de EII | Anti IL-1 (anakinra o canakinumab) 50%Anti TNF-α (etanercept) 31%Anti IL-6 (tocilizumab) 12,5% | Anti IL-1 100%Anakinra 66,7%Canakinumab 33,3% | Anti TNF-α (etanercept) 100% |
Tiempo medio desde inicio del tratamiento biológico al comienzo de EII | - | 2,5 años(rango 0,9-4,4 años) | 1,6 años(rango 0,3-3,0 años) |
Tipo de tratamiento biológico tras el comienzo de EII | Anti TNF-α (adalimumab o infliximab) 75%Anti-IL1 6%Anti IL-6 (tocilizumab) 6% | Anti TNF-α (infliximab) 66,7%Anti IL-1 (anakinra) 33,3% | Anti TNF-α (infliximab) 50% |
Evolución tras el comienzo de EII(% enfermedad inactiva) | AIJs: 77%EII: 23% | AIJs: 100%EII: 66,7% | EII: 100% |
AIJs: artritis idiopática juvenil de inicio sistémico; EC: enfermedad de Crohn; EII: enfermedad inflamatoria intestinal.
El solapamiento AIJs-EC es una alternativa a considerar, habiéndose evidenciado buena respuesta al tratamiento con fármacos anti-TNFα e, incluso, desaparición de sintomatología sistémica, en pacientes con AIJs que evolucionan posteriormente hacia EC3. La descripción de mutaciones en el gen LACC1, asociadas a ambas entidades, apoyaría esta posibilidad5.
La detección en nuestra paciente de mutaciones en el gen NOD2 asociadas a EC plantea la alternativa de que el cuadro inicial, compatible con AIJs, fuera el conjunto de manifestaciones extraintestinales de inicio de una EC subyacente, aunque la normalidad de la CF y las pruebas de imagen permitieron descartar este diagnóstico. Desconocemos el papel que el tratamiento anti-IL1 ejerció alargando el periodo de latencia hasta desarrollar los síntomas clásicos de EC8.
ConclusionesAl tratarse de un caso único, y dada ausencia de estudio genético en las series publicadas2–4, no es posible extrapolar conclusiones, precisándose más estudios que permitan comprobar o desechar estas hipótesis. Sin embargo, en enfermedades con diagnóstico de exclusión, como la AIJs, deben valorarse evolutivamente otras alternativas diagnósticas o la asociación con otras enfermedades por disregulación inmune ante la aparición de manifestaciones atípicas o pérdida de efectividad del tratamiento habitual.
FinanciaciónEste trabajo no ha recibido ningún tipo de financiación.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.