La enfermedad relacionada con IgG4 (ER-IgG4) es una condición fibroinflamatoria caracterizada por infiltración linfoplasmocítica con predominio de células plasmáticas IgG4+, fibrosis y en la mayoría de los casos niveles séricos elevados de IgG41. Puede afectar en esencia cualquier órgano con un espectro de manifestaciones clínicas variable siendo lo más frecuente el compromiso pancreático, de glándulas salivares y adenopatías2.

El diagnóstico es en esencia histopatológico con hallazgos característicos de infiltración linfoplasmocítica con proporción de IgG4/IgG>40%, fibrosis estorifome y flebitis obliterante. Además se han empleado otras herramientas diagnósticas como las imágenes y niveles séricos de IgG41–4. Existen 2 escalas diagnósticas (criterios de Umehara5 y criterios de Okazaki6) y un consenso internacional7 que permiten objetivar el diagnóstico. A su vez, se han establecido una serie de criterios órgano-específicos de acuerdo al órgano comprometido (pancreatitis, colangitis esclerosante, dacrioadenitis, oftálmica, renal, pulmonar relacionadas con IgG4)8.

El tratamiento es un campo aún poco explorado. Desde la descripción de la enfermedad, los esteroides han sido la piedra angular para el tratamiento, sin embargo la recidiva es alta con tasas del 23-52% especialmente cuando se suspenden9,10. Los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad no son efectivos en inducir remisión, pero sí pueden resultar beneficiosos en el mantenimiento11. Recientemente reportes de caso, series de caso y cohortes han mostrado posibles efectos favorables de la terapia con rituximab (RTX), sin embargo la evidencia no es concluyente. La presente revisión sistemática tiene como objetivo evaluar la eficacia y respuesta al tratamiento con RTX en los pacientes con ER-IgG4 que tienen ausencia de respuesta a glucocorticoides (GCC) y recaídas con otras terapias inmunomoduladoras.

Con los criterios de búsqueda se recuperaron 65 resultados. Luego de aplicar los criterios de inclusión y exclusión y eliminando artículos duplicados, se seleccionaron 33 estudios. Después se eliminaron 2 estudios por ser de cohortes duplicadas, quedando 31 para revisión, los cuales fueron sometidos a análisis de calidad. Para los reportes de caso y series de caso se excluyeron 4 estudios16–18 por cumplir con menos del 80% de los criterios de la estrategia CARE13, para los estudios observacionales se cumplieron los criterios CASP14 excepto en lo relacionado con la evaluación de variables confusoras, y para los ensayos clínicos la evaluación de calidad fue óptima según CONSORT15. Quedaron finalmente 27 artículos (264 pacientes en total) para la revisión final, de los cuales 23 correspondían a reportes de caso y series de caso (105 pacientes), 3 a estudios observacionales de seguimiento a una cohorte (129 pacientes) y un ensayo clínico (30 pacientes). En la tabla 2 se describen las características de los pacientes incluidos en los estudios, tipo de compromiso clínico según el sistema afectado, tratamientos previos, tipo de terapia con RTX, respuesta a la misma y recaídas.

La ER-IgG4, aunque fue descrita alrededor del año 2000, permanece aún como una condición emergente. En los últimos años han aumentado las publicaciones relacionadas con las características clínicas, serológicas e histopatológicas de la enfermedad, aunque no se han realizado recomendaciones fuertes frente a su tratamiento de primera y segunda línea. Si bien la terapia con GCC se considera como primera opción terapéutica, no se desconoce la alta tasa de recidivas (23-52%) especialmente cuando se suspenden9,10,21. Por tal razón se encuentra en la literatura gran número de combinaciones de inmunosupresores, donde parece sobresalir el uso de RTX en terapia única o combinada. Se decidió evaluar la evidencia existente del tratamiento con RTX sobre la efectividad terapéutica en los pacientes con ER-IgG4, con el fin de soportar o rechazar su uso en casos refractarios a GCC y otras terapias.

El Consenso Internacional para el manejo de ER-IgG4 21 recomienda los GCC como terapia de primera línea con un acuerdo interexperto del 94% a dosis de 30 a 40mg/día de prednisolona durante 2-4 semanas con desmonte gradual por 3-6 meses luego de iniciado el tratamiento. Considerando la alta frecuencia de recurrencias con este tratamiento y su toxicidad a mediano y largo plazo, el consenso recomienda el uso de ahorradores de esteroides especialmente cuando no puede realizarse un desmonte adecuado debido a la persistencia en la actividad de la enfermedad o presencia de recaídas, aunque en este punto el acuerdo interexperto es solo del 46%. Un estudio de pacientes con recaída de pancreatitis autoinmune tratados con azatioprina, micofenolato o 6 mercaptopurina frente a GCC en monoterapia, no demostró diferencias en supervivencia libre de recaídas entre los 2 grupos11.

En una revisión sistemática sobre intervenciones terapéuticas en ER-IgG4 en la que se incluyeron 62 estudios con 3.034 pacientes, se encontró uso de esteroides en un 74%, terapias no farmacológicas como radioterapia y cirugía en un 11%, no intervención en 13% y otras terapias en el 2%. La efectividad del tratamiento con esteroides en monoterapia fue del 97%, sin embargo las recidivas fueron del 33% a pesar de periodos cortos de seguimiento. Las recaídas fueron tratadas con GCC con respuesta en un 95%, azatioprina con un 81% y RTX en 9 pacientes con un 100% de respuesta22.

Teniendo en cuenta que la mayor parte de los pacientes con ER-IgG4 requerirán el uso de GCC para el mantenimiento de la remisión, se han usado otras opciones terapéuticas como ahorradores de GCC con resultados poco alentadores. En una serie de casos de 21 pacientes con ER-IgG4 el uso de medicamentos ahorradores como metotrexato, ciclosporina y azatioprina no logró alcanzar la meta de desmonte del GCC23. Estos hallazgos son consistentes con los obtenidos en la presente revisión sistemática, donde el 65,4% de los pacientes incluidos en los artículos de la revisión recibieron esteroides como terapia inicial y en el 36% de los estudios revisados se encontró la introducción de ahorradores en diferentes protocolos siendo la respuesta a estas estrategias terapéuticas del 10%. En los pacientes refractarios al manejo se recurrió al uso de RTX.

Grandes series de casos y estudios de cohorte 24,45,47 han demostrado una alta frecuencia de respuesta a RTX asociado a menores recaídas de la enfermedad y gran posibilidad de desmonte de GCC a largo plazo. En los resultados que arrojó la revisión se confirman los beneficios de la terapia con RTX como segunda línea en pacientes refractarios a otras terapias como GCC, fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad S, entre otros, resaltando la respuesta del 90,7% cuando se usa como terapia de segunda línea. Inclusive en un análisis del total de casos reportados, se encontró que un 10% de los pacientes fueron tratados con RTX como terapia de primera línea, obteniendo respuesta en el 100% de los pacientes, hallazgo que se convierte en la puerta de entrada para pensar en el uso de RTX desde fases tempranas luego del diagnóstico.

Pocos estudios de los analizados en la revisión reportaron recaídas con RTX, aunque se resalta que los cortos periodos de seguimiento pueden influir en este hallazgo. Lo anterior contrasta con proporciones descritas en la literatura en rangos que van del 10 al 41%19,24,27. Se han encontrado algunos factores relacionados con el riesgo de recaída, entre ellos las concentraciones séricas elevadas de IgG4, IgE y eosinófilos, la ausencia de dosis periódicas del medicamento y especialmente el índice de respuesta en ER-IGG4>9 antes del uso de RTX27. Este índice solo fue aplicado y reportado en 3 de los 27 estudios incluidos en la revisión.

En un estudio multicéntrico realizado en Francia se encontró que los pacientes que recibieron retratamiento, no necesariamente relacionado con recaídas, lograron una mayor supervivencia libre de las mismas (41 vs. 21 meses)27. Aunque los datos del presente estudio no permiten evaluar la efectividad del RTX frente al desenlace de tiempo libre de recaídas, sería importante en un trabajo futuro responder esta pregunta frente a un esquema de mantenimiento a largo plazo.

En la revisión sistemática se analizó la respuesta al tratamiento con RTX según las formas de presentación encontrando compromiso orbitario en el 30%, glandular en el 53% y ganglionar en el 32,5% de todos los pacientes, similar a lo reportado por otras series28. En estas manifestaciones clínicas se evidenció alta proporción de pacientes con respuesta, sin embargo, por ser las formas más frecuentes de presentación de la enfermedad no es posible concluir que el RTX tenga un mayor efecto en este grupo. Se realizó, además, un análisis comparativo entre formas vasculíticas puras donde se encontraron similares tasas de respuesta, sin embargo no es posible concluir de manera categórica la respuesta al tratamiento con RTX en las formas vasculíticas primarias, dado que en su mayoría recibieron tratamientos quirúrgicos concomitantes o previos y terapias con GCC antes o durante el uso de RTX por las severas complicaciones vasculares como los aneurismas. Sin embargo se destaca la buena respuesta con este abordaje multimodal en la mayoría de los casos.

Aunque no fue el objetivo de la investigación, es importante mencionar la heterogeneidad encontrada al momento de definir mejoría o remisión de la enfermedad ante el tratamiento con GCC, RTX u otras terapias por los diferentes autores y la ausencia en la aplicación de medidas objetivas de respuesta terapéutica a lo largo de los estudios. Esto fue evidenciado en el hecho de que en tan solo 2 estudios observacionales de seguimiento a cohorte y un ensayo clínico se aplica el índice de respuesta en ER-IGG4. Este instrumento fue diseñado para evaluar la actividad de la enfermedad y considera los potenciales órganos comprometidos y los niveles de IgG4 en mg/dl. Para su validación fue aplicado de manera retrospectiva en un registro de 15 pacientes del Hospital de Massachusetts, obteniendo un coeficiente de Pearson de 0,93 entre 2 reumatólogos evaluadores29. La inclusión de los niveles de IgG4 en el score ha generado debate, dado que el rol patológico de dicha molécula no ha sido claramente establecido y parece comportarse como un epifenómeno en la enfermedad pudiendo ser explicado por un estímulo inflamatorio primario desconocido1. De esta manera, es necesario generalizar la objetivación de la respuesta especialmente en futuros ensayos clínicos con el fin de establecer resultados que permitan hacer comparaciones y sacar conclusiones más precisas.

Con esta revisión se puede concluir que la terapia con RTX en pacientes con ER-IgG4 que han presentado recaída con el uso de GCC u otras terapias modificadoras de la enfermedad tiene beneficios relacionados en cuanto a la respuesta terapéutica. Menos clara es la relación con recaídas por el tiempo de seguimiento de los estudios, aunque a mediano plazo mostró mejores resultados que otras terapias. De igual forma se mostró efectivo en terapia de primera línea.

Hacen falta ensayos clínicos controlados aleatorizados que permitan confirmar lo que se ha venido reportando hasta ahora en la literatura. La terapia anti-CD20 parece ser una de las mejores estrategias terapéuticas en ER-IgG4 no solo para la enfermedad recurrente y refractaria, sino como tratamiento inductor, dados los potenciales beneficios en cuanto a respuesta terapéutica, reducción de recaídas y reducción de la toxicidad del tratamiento con GCC.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.