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se han publicado dos ensayos cl&#237;nicos que demuestran la eficacia y seguridad del tratamiento con nintedanib en pacientes con EPID fibrosante asociada a ES y EAS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46; No obstante&#44; faltan datos sobre pacientes en vida real&#44; que aporten datos sobre el uso en pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; as&#237; como eficacia y tolerabilidad en un grupo m&#225;s amplio de pacientes&#46; El objetivo principal del estudio es describir una serie de casos de pacientes con EPID-EAS con fibrosis pulmonar progresiva en tratamiento con f&#225;rmacos antifibr&#243;ticos&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Material y m&#233;todos</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudio observacional retrospectivo unic&#233;ntrico de un hospital de tercer nivel&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se incluyeron pacientes con EPID-EAS con afectaci&#243;n fibrosante progresiva valorados en una consulta conjunta de neumolog&#237;a y reumatolog&#237;a que iniciaron tratamiento con f&#225;rmacos antifibr&#243;ticos entre 01&#47;01&#47;2019 y 01&#47;12&#47;2021&#46; Se incluyeron pacientes con EAS de acuerdo con el diagn&#243;stico realizado por reumatolog&#237;a y de acuerdo con criterios de clasificaci&#243;n internacionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Tambi&#233;n se incluyeron aquellos pacientes que no cumplieron criterios de una EAS definida&#44; pero que cumpl&#237;an criterios de neumon&#237;a intersticial con caracter&#237;sticas autoinmunes &#40;IPAF&#41; seg&#250;n criterios ATS&#47;ERS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La EPID-EAS fue definida por la presencia de im&#225;genes pulmonares sugestivas de EPID en tomograf&#237;a computarizada de alta resoluci&#243;n &#40;TCAR&#41; de acuerdo con criterios clasificatorios internacionales&#46; Se consider&#243; enfermedad progresiva una reducci&#243;n &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#37; de la capacidad vital forzada &#40;CVF&#41;&#44; una reducci&#243;n &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15&#37; en la difusi&#243;n de mon&#243;xido de carbono &#40;DLCO&#41; o una reducci&#243;n entre el 5 y 10&#37; de la CVF asociada a un empeoramiento de s&#237;ntomas respiratorios y&#47;o de la fibrosis en TC de t&#243;rax&#44; todo ello en los 24 meses previos&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se evaluaron las caracter&#237;sticas epidemiol&#243;gicas&#44; cl&#237;nicas&#44; radiol&#243;gicas y terap&#233;uticas al inicio del tratamiento&#46; Adem&#225;s&#44; se evaluaron las pruebas funcionales respiratorias previas al inicio del tratamiento &#40;12-24 meses previos&#41;&#44; as&#237; como al inicio y a los 6 y 12 meses de seguimiento&#46; Se analiz&#243; la evoluci&#243;n de acuerdo a la variaci&#243;n del porcentaje respecto del valor te&#243;rico en la CVF y la capacidad de difusi&#243;n de mon&#243;xido de carbono &#40;DLCO&#41;&#46; Se describen los efectos secundarios ocurridos durante el tratamiento antifibr&#243;tico&#44; as&#237; como las modificaciones en la dosificaci&#243;n y suspensi&#243;n del f&#225;rmaco&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dichos datos se obtuvieron de forma retrospectiva mediante la revisi&#243;n de la historia cl&#237;nica electr&#243;nica&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las variables cualitativas se expresan en n&#250;meros absolutos y porcentajes&#46; Las variables cuantitativas se expresan mediante media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>desviaci&#243;n est&#225;ndar&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Resultados</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se incluyeron 18 pacientes&#46; La edad media observada fue de 66&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12&#44;7 a&#241;os&#44; con una mayor frecuencia de sexo femenino &#40;66&#44;7&#37;&#41; y sin contacto con el tabaco &#40;66&#44;6&#37;&#41;&#46; Las caracter&#237;sticas demogr&#225;ficas de la poblaci&#243;n estudiada se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46; La ES fue la enfermedad autoinmune sist&#233;mica m&#225;s frecuente &#40;38&#44;9&#37;&#41;&#46; El 55&#44;5&#37; presentaban un patr&#243;n radiol&#243;gico tipo neumon&#237;a intersticial usual &#40;NIU&#41; o probable NIU&#46; En el momento de inicio del tratamiento antifibr&#243;tico&#44; la mayor&#237;a de pacientes se encontraban en tratamiento con glucocorticoides sist&#233;micos &#40;88&#44;9&#37;&#41;&#46; Un 72&#44;2&#37; de los pacientes estaban en tratamiento con f&#225;rmacos modificadores de la enfermedad&#44; siendo el m&#225;s frecuente el micofenolato mofetilo &#40;38&#44;9&#37;&#41;&#44; y un 22&#44;2&#37; estaba en tratamiento con rituximab&#46; Desde el inicio del tratamiento antifibr&#243;tico&#44; 2 pacientes suspendieron el tratamiento con micofenolato &#40;uno por efectos adversos y otro por progresi&#243;n de la enfermedad&#41;&#44; e iniciaron tratamiento con rituximab y con ciclofosfamida&#44; respectivamente&#46; Adem&#225;s&#44; un paciente a&#241;adi&#243; tratamiento con tocilizumab para control de la enfermedad de base &#40;AR&#41; y por progresi&#243;n inflamatoria de la enfermedad pulmonar intersticial&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El antifibr&#243;tico empleado en todos los casos fue nintedanib &#40;100&#37;&#41;&#46; El tiempo medio de seguimiento desde el inicio de nintedanib fue de 417&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>172&#44;7 d&#237;as&#46; En el estudio de la funci&#243;n pulmonar se observ&#243; una CVF media previa al tratamiento&#44; al inicio del mismo&#44; a los 6 meses y a los 12 meses de 2&#46;176<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>714<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#44; 1&#46;978<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#44; 2&#46;012<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>622<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL y 1&#46;964<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>530<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#44; respectivamente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">fig&#46; 1</a>&#41;&#59; y una DLCO media de 3&#46;195<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>976<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol&#47;kPa&#47;min&#44; 2&#46;292<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>932<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol&#47;kPa&#47;min&#44; 2&#46;750<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>939<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol&#47;kPa&#47;min&#44; 2&#46;651<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#46;409<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol&#47;kPa&#47;min&#44; respectivamente&#46; Dos pacientes presentaron deterioro funcional durante los 12 meses posteriores al inicio del tratamiento antifibr&#243;tico &#40;reducci&#243;n &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#37; de la CVF y&#47;o reducci&#243;n &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15&#37; en la DLCO&#41;&#46; Este f&#225;rmaco precis&#243; de reducci&#243;n de dosis en 7 pacientes &#40;38&#44;9&#37;&#41; y fue suspendido en 3 pacientes por efectos secundarios gastrointestinales &#40;15&#44;8&#37;&#41;&#44; con una media de tiempo hasta la suspensi&#243;n del f&#225;rmaco de 177 d&#237;as&#46; No se registraron efectos secundarios a nivel de toxicidad hep&#225;tica&#46; Se produjeron 2 fallecimientos durante el seguimiento&#58; uno de ellos en relaci&#243;n con la progresi&#243;n de la enfermedad pulmonar intersticial&#44; y el otro falleci&#243; en su domicilio en probable relaci&#243;n con un diagn&#243;stico reciente de neoplasia pulmonar estadio IV&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig1"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Discusi&#243;n</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fibrosis pulmonar idiop&#225;tica &#40;FPI&#41; es la enfermedad intersticial progresiva m&#225;s estudiada&#46; Sin embargo&#44; otras EPID distintas de la FPI tambi&#233;n tienen riesgo de desarrollar una enfermedad fibrosante progresiva&#44; entre las que se encuentran las EPID-EAS secundarias a patolog&#237;as como la ES&#44; la AR&#44; las miopat&#237;as inflamatorias idiop&#225;ticas&#44; el s&#237;ndrome de Sj&#246;gren o las IPAF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; En el estudio INBUILD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; los pacientes con progresi&#243;n fibr&#243;tica se definieron como aquellos con progresi&#243;n en los 24 meses previos&#44; definida como una disminuci&#243;n de la CVF de al menos el 10&#37;&#44; o bien una disminuci&#243;n de la CVF entre el 5 y el 10&#37; con empeoramiento de s&#237;ntomas respiratorios o aumento de fibrosis en el TCAR&#44; o una combinaci&#243;n de empeoramiento de s&#237;ntomas respiratorios y empeoramiento de fibrosis en el TCAR&#46; M&#225;s recientes son las recomendaciones cl&#237;nicas internacionales acerca del manejo de la fibrosis pulmonar progresiva diferente a FPI&#44; entre las que se incluyen los pacientes con EPID-EAS con afectaci&#243;n fibrosante progresiva&#46; En esta gu&#237;a cl&#237;nica se establece la definici&#243;n de fibrosis pulmonar progresiva en aquellos pacientes con EPID de tipo no FPI siempre que se re&#250;nan dos de los siguientes criterios&#58; 1&#41; empeoramiento sintom&#225;tico&#59; 2&#41; empeoramiento funcional entendido como ca&#237;da absoluta &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#37; de la CVF o &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10 en la DLCO en un a&#241;o de seguimiento&#59; 3&#41; evidencia de progresi&#243;n radiol&#243;gica&#46; Del mismo modo&#44; en estas nuevas recomendaciones&#44; se sugiere emplear nintedanib como tratamiento antifibr&#243;tico en este perfil de paciente una vez optimizado el tratamiento farmacol&#243;gico para la enfermedad de base<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de la EPID-EAS&#44; la evidencia de f&#225;rmacos inmunosupresores para el tratamiento de la afectaci&#243;n pulmonar proviene de ensayos cl&#237;nicos realizados en ES<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#44; as&#237; como de estudios observacionales en el resto de EAS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; en el estudio SENSCIS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> tambi&#233;n se observ&#243; que los pacientes tratados con micofenolato y nintedanib tuvieron un beneficio adicional en la disminuci&#243;n del deterioro de la CVF en comparaci&#243;n con los pacientes que solo tomaban micofenolato&#44; con un perfil de efectos adversos similar&#46; No obstante&#44; actualmente no existe ning&#250;n consenso establecido sobre cu&#225;l es el tratamiento inmunosupresor adecuado previo a iniciar tratamiento antifibr&#243;tico&#46; Por lo tanto&#44; se debe hacer una valoraci&#243;n individualizada de cada paciente&#44; para lo cual es imprescindible un abordaje multidisciplinar&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En lo relativo a las limitaciones de nuestro estudio&#44; se trata de un estudio observacional con escaso tama&#241;o muestral y adem&#225;s los pacientes recibieron distintos tratamientos inmunosupresores&#44; lo que dificulta la extrapolaci&#243;n de resultados&#46; Dado el escaso n&#250;mero de pacientes&#44; no se pudieron realizar an&#225;lisis por subgrupos&#46; No obstante&#44; nuestro estudio tiene varias fortalezas&#46; En nuestro conocimiento&#44; se trata del primer estudio realizado en pr&#225;ctica cl&#237;nica que incluye pacientes con EPID-EAS y enfermedad pulmonar fibr&#243;tica progresiva en tratamiento con nintedanib con los mismos efectos secundarios que los descritos en los ensayos cl&#237;nicos&#46; Adem&#225;s&#44; los pacientes fueron valorados de manera estandarizada en una consulta conjunta de reumatolog&#237;a y neumolog&#237;a&#44; con un tiempo de seguimiento relativamente largo tras el inicio del tratamiento antifibr&#243;tico &#40;media de 15&#44;7 meses&#41;&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conclusi&#243;n</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestro estudio los pacientes con EPID-EAS y afectaci&#243;n intersticial fibrosante progresiva muestran una relativa estabilidad funcional tras el inicio del tratamiento con antifibr&#243;ticos&#46; Los efectos adversos fueron similares a lo descrito en los ensayos cl&#237;nicos&#44; siendo los efectos gastrointestinales los m&#225;s frecuentes&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Conflicto de intereses</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Introducci&#243;n</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Las enfermedades pulmonares intersticiales difusas asociadas a enfermedades autoinmunes sist&#233;micas &#40;EPID-EAS&#41; pueden presentar una progresi&#243;n fibr&#243;tica&#46; El objetivo principal del estudio es describir una serie de casos de pacientes con EPID-EAS que cursan con fibrosis pulmonar progresiva e inician tratamiento con f&#225;rmacos antifibr&#243;ticos&#46;</p></span> <span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">M&#233;todos</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Estudio observacional retrospectivo unic&#233;ntrico de un hospital de tercer nivel sobre una serie de casos de pacientes con EPID-EAS con fibrosis pulmonar progresiva valorados en una consulta conjunta de neumolog&#237;a y reumatolog&#237;a&#44; que iniciaron tratamiento con f&#225;rmacos antifibr&#243;ticos entre el 01&#47;01&#47;2019 y el 01&#47;12&#47;2021&#46; Se analizaron las caracter&#237;sticas epidemiol&#243;gicas&#44; cl&#237;nicas&#44; funcionales&#44; radiol&#243;gicas y terap&#233;uticas al inicio del tratamiento&#44; y la evoluci&#243;n funcional durante el tratamiento&#44; as&#237; como los efectos adversos&#46;</p></span> <span id="abst0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Resultados</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se incluyeron 18 pacientes&#46; La edad media observada fue de 66&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12&#44;7 a&#241;os&#44; con mayor frecuencia de sexo femenino &#40;66&#44;7&#37;&#41;&#44; siendo la esclerosis sist&#233;mica la enfermedad autoinmune sist&#233;mica m&#225;s frecuente &#40;36&#44;8&#37;&#41;&#46; La mayor&#237;a de los pacientes se encontraban en tratamiento con glucocorticoides sist&#233;micos &#40;88&#44;9&#37;&#41;&#44; un 72&#44;2&#37; de pacientes con f&#225;rmacos modificadores de la enfermedad&#44; siendo el m&#225;s frecuente el micofenolato mofetilo &#40;38&#44;9&#37;&#41;&#44; y un 22&#44;2&#37; con rituximab&#46; Se observ&#243; una estabilidad funcional tras el inicio del tratamiento antifibr&#243;tico&#46; Fallecieron 2 pacientes durante el seguimiento&#44; uno de ellos como consecuencia de la progresi&#243;n de la enfermedad intersticial pulmonar&#46;</p></span> <span id="abst0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Conclusi&#243;n</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Nuestro estudio sugiere un efecto beneficioso del tratamiento antifibr&#243;tico a&#241;adido al tratamiento inmunomodulador en pacientes con EPID-EAS fibr&#243;tica en vida real&#46; En nuestra serie de casos&#44; los pacientes con EPID-EAS con afectaci&#243;n fibrosante progresiva muestran una estabilidad funcional tras el inicio del tratamiento antifibr&#243;tico&#46; La tolerancia al tratamiento fue relativamente buena&#44; con un perfil de efectos secundarios similar al descrito en la literatura m&#233;dica&#46;</p></span>"
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Nunca&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">6 &#40;33&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1 &#40;5&#44;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Patr&#243;n radiol&#243;gico</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NIU&#47;probable NIU&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">10 &#40;55&#44;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Otros&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">8 &#40;44&#44;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Enfermedad autoinmune</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Esclerosis sist&#233;mica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">7 &#40;38&#44;9&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Artritis reumatoide&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4 &#40;22&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IPAF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">4 &#40;22&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>S&#237;ndrome de Sj&#246;gren&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Lupus eritematoso sist&#233;mico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Tratamiento inmunosupresor</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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Vol. 19. Núm. 4.
Páginas 211-214 (abril 2023)
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Vol. 19. Núm. 4.
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Fibrosis pulmonar en enfermedades autoinmunes sistémicas. Un estudio en vida real
Progressive pulmonary fibrosis in systemic autoimmune diseases. A real life study
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Diego Durán Barataa,
Autor para correspondencia
iago_794@hotmail.com

Autor para correspondencia.
, Ana Jaureguizar Oriola, Jesús Loarce Martosb, Jose Luis Morell Hitab, Carlos de la Puente Bujidosb, Juan Rigual Bobilloa
a Servicio de Neumología, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, España
b Servicio de Reumatología, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, España
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Resumen
Introducción

Las enfermedades pulmonares intersticiales difusas asociadas a enfermedades autoinmunes sistémicas (EPID-EAS) pueden presentar una progresión fibrótica. El objetivo principal del estudio es describir una serie de casos de pacientes con EPID-EAS que cursan con fibrosis pulmonar progresiva e inician tratamiento con fármacos antifibróticos.

Métodos

Estudio observacional retrospectivo unicéntrico de un hospital de tercer nivel sobre una serie de casos de pacientes con EPID-EAS con fibrosis pulmonar progresiva valorados en una consulta conjunta de neumología y reumatología, que iniciaron tratamiento con fármacos antifibróticos entre el 01/01/2019 y el 01/12/2021. Se analizaron las características epidemiológicas, clínicas, funcionales, radiológicas y terapéuticas al inicio del tratamiento, y la evolución funcional durante el tratamiento, así como los efectos adversos.

Resultados

Se incluyeron 18 pacientes. La edad media observada fue de 66,7±12,7 años, con mayor frecuencia de sexo femenino (66,7%), siendo la esclerosis sistémica la enfermedad autoinmune sistémica más frecuente (36,8%). La mayoría de los pacientes se encontraban en tratamiento con glucocorticoides sistémicos (88,9%), un 72,2% de pacientes con fármacos modificadores de la enfermedad, siendo el más frecuente el micofenolato mofetilo (38,9%), y un 22,2% con rituximab. Se observó una estabilidad funcional tras el inicio del tratamiento antifibrótico. Fallecieron 2 pacientes durante el seguimiento, uno de ellos como consecuencia de la progresión de la enfermedad intersticial pulmonar.

Conclusión

Nuestro estudio sugiere un efecto beneficioso del tratamiento antifibrótico añadido al tratamiento inmunomodulador en pacientes con EPID-EAS fibrótica en vida real. En nuestra serie de casos, los pacientes con EPID-EAS con afectación fibrosante progresiva muestran una estabilidad funcional tras el inicio del tratamiento antifibrótico. La tolerancia al tratamiento fue relativamente buena, con un perfil de efectos secundarios similar al descrito en la literatura médica.

Palabras clave:
Enfermedad intersticial difusa
Enfermedad autoinmune sistémica
EPID fibrosante progresiva
Antifibróticos
Abstract
Introduction

Interstitial lung diseases associated with systemic autoimmune diseases (ILD-SAD) can progress to a fibrotic form that can benefit from antifibrotic treatment. The aim of the study is to describe a cohort of patients with ILD-SAD who manifest progressive pulmonary fibrosis treated with antifibrotics.

Methods

Single-centre retrospective observational study from a tertiary care hospital on a cohort of patients with ILD-SAD with progressive pulmonary fibrosis evaluated in a joint pulmonology and rheumatology clinic that initiated treatment with antifibrotic drugs between 01/01/2019 and 01/12/2021. Clinical characteristics were analysed. The evolution of pulmonary function test and adverse effects during treatment were described.

Results

18 patients were included. The mean age was 66.7±12.7 years, with a higher frequency of females (66.7%). Systemic sclerosis (SS) was the most frequent systemic autoimmune disease (36.8%). The majority of patients were receiving systemic glucocorticoid treatment (88.9%), 72.2% of patients were receiving treatment with disease-modifying drugs, the most frequent being mycophenolate mofetil (38.9%), and 22.2% with rituximab. Functional stability was observed after the start of antifibrotic treatment. Two patients died during follow-up, one due to progression of ILD.

Conclusion

Our study suggests a beneficial effect of antifibrotic treatment added to immunomodulatory treatment in patients with fibrotic ILD-SAD in real life. In our cohort, patients with ILD-SAD with progressive fibrosing involvement show functional stability after starting antifibrotic treatment. Treatment tolerance was relatively good with a side effect profile similar to that described in the medical literature.

Keywords:
Interstitial lung disease
Systemic autoimmune disease
Progressive fibrosing ILD
Antifibrotics
Texto completo
Introducción

La enfermedad pulmonar intersticial difusa asociada a enfermedad autoinmune sistémica (EPID-EAS) tiene una evolución y un pronóstico variable, siendo la primera causa de mortalidad en esclerosis sistémica (ES) y la segunda causa de mortalidad en artritis reumatoide (AR)1,2. Un porcentaje significativo de estos pacientes desarrolla una afectación de tipo fibrosante progresivo que conlleva un importante impacto en la evolución de la enfermedad3. En los últimos años, se han publicado dos ensayos clínicos que demuestran la eficacia y seguridad del tratamiento con nintedanib en pacientes con EPID fibrosante asociada a ES y EAS4,5. No obstante, faltan datos sobre pacientes en vida real, que aporten datos sobre el uso en práctica clínica, así como eficacia y tolerabilidad en un grupo más amplio de pacientes. El objetivo principal del estudio es describir una serie de casos de pacientes con EPID-EAS con fibrosis pulmonar progresiva en tratamiento con fármacos antifibróticos.

Material y métodos

Estudio observacional retrospectivo unicéntrico de un hospital de tercer nivel.

Se incluyeron pacientes con EPID-EAS con afectación fibrosante progresiva valorados en una consulta conjunta de neumología y reumatología que iniciaron tratamiento con fármacos antifibróticos entre 01/01/2019 y 01/12/2021. Se incluyeron pacientes con EAS de acuerdo con el diagnóstico realizado por reumatología y de acuerdo con criterios de clasificación internacionales6. También se incluyeron aquellos pacientes que no cumplieron criterios de una EAS definida, pero que cumplían criterios de neumonía intersticial con características autoinmunes (IPAF) según criterios ATS/ERS7.

La EPID-EAS fue definida por la presencia de imágenes pulmonares sugestivas de EPID en tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) de acuerdo con criterios clasificatorios internacionales. Se consideró enfermedad progresiva una reducción ≥10% de la capacidad vital forzada (CVF), una reducción ≥15% en la difusión de monóxido de carbono (DLCO) o una reducción entre el 5 y 10% de la CVF asociada a un empeoramiento de síntomas respiratorios y/o de la fibrosis en TC de tórax, todo ello en los 24 meses previos.

Se evaluaron las características epidemiológicas, clínicas, radiológicas y terapéuticas al inicio del tratamiento. Además, se evaluaron las pruebas funcionales respiratorias previas al inicio del tratamiento (12-24 meses previos), así como al inicio y a los 6 y 12 meses de seguimiento. Se analizó la evolución de acuerdo a la variación del porcentaje respecto del valor teórico en la CVF y la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO). Se describen los efectos secundarios ocurridos durante el tratamiento antifibrótico, así como las modificaciones en la dosificación y suspensión del fármaco.

Dichos datos se obtuvieron de forma retrospectiva mediante la revisión de la historia clínica electrónica.

Las variables cualitativas se expresan en números absolutos y porcentajes. Las variables cuantitativas se expresan mediante media±desviación estándar.

Resultados

Se incluyeron 18 pacientes. La edad media observada fue de 66,7±12,7 años, con una mayor frecuencia de sexo femenino (66,7%) y sin contacto con el tabaco (66,6%). Las características demográficas de la población estudiada se muestran en la tabla 1. La ES fue la enfermedad autoinmune sistémica más frecuente (38,9%). El 55,5% presentaban un patrón radiológico tipo neumonía intersticial usual (NIU) o probable NIU. En el momento de inicio del tratamiento antifibrótico, la mayoría de pacientes se encontraban en tratamiento con glucocorticoides sistémicos (88,9%). Un 72,2% de los pacientes estaban en tratamiento con fármacos modificadores de la enfermedad, siendo el más frecuente el micofenolato mofetilo (38,9%), y un 22,2% estaba en tratamiento con rituximab. Desde el inicio del tratamiento antifibrótico, 2 pacientes suspendieron el tratamiento con micofenolato (uno por efectos adversos y otro por progresión de la enfermedad), e iniciaron tratamiento con rituximab y con ciclofosfamida, respectivamente. Además, un paciente añadió tratamiento con tocilizumab para control de la enfermedad de base (AR) y por progresión inflamatoria de la enfermedad pulmonar intersticial.

Tabla 1.

Características basales

Edad (años)  66,7±12,7 
Sexo (mujeres)  12 (66,6%) 
Tabaquismo
Nunca  12 (66,6%) 
Exfumadores  6 (33,4%) 
Hipertensión pulmonar  1 (5,6%) 
Patrón radiológico
NIU/probable NIU  10 (55,5%) 
Otros  8 (44,5%) 
Enfermedad autoinmune
Esclerosis sistémica  7 (38,9%) 
Artritis reumatoide  4 (22,2%) 
IPAF  4 (22,2%) 
Síndrome de Sjögren  2 (11,1%) 
Lupus eritematoso sistémico  1 (5,6%) 
Tratamiento inmunosupresor
Glucocorticoides  16 (88,9%) 
Hidroxicloroquina  2 (11,1%) 
Leflunomida  1 (5,6%) 
Metotrexato  1 (5,6%) 
Azatioprina  2 (11,1%) 
Micofenolato mofetilo  8 (44,4%) 
Rituximab  4 (22,2%) 

IPAF: neumonía intersticial con características autoinmunes; NIU: neumonía intersticial usual.

El antifibrótico empleado en todos los casos fue nintedanib (100%). El tiempo medio de seguimiento desde el inicio de nintedanib fue de 417,4±172,7 días. En el estudio de la función pulmonar se observó una CVF media previa al tratamiento, al inicio del mismo, a los 6 meses y a los 12 meses de 2.176±714mL, 1.978±375mL, 2.012±622mL y 1.964±530mL, respectivamente (fig. 1); y una DLCO media de 3.195±976mmol/kPa/min, 2.292±932mmol/kPa/min, 2.750±939mmol/kPa/min, 2.651±1.409mmol/kPa/min, respectivamente. Dos pacientes presentaron deterioro funcional durante los 12 meses posteriores al inicio del tratamiento antifibrótico (reducción ≥10% de la CVF y/o reducción ≥15% en la DLCO). Este fármaco precisó de reducción de dosis en 7 pacientes (38,9%) y fue suspendido en 3 pacientes por efectos secundarios gastrointestinales (15,8%), con una media de tiempo hasta la suspensión del fármaco de 177 días. No se registraron efectos secundarios a nivel de toxicidad hepática. Se produjeron 2 fallecimientos durante el seguimiento: uno de ellos en relación con la progresión de la enfermedad pulmonar intersticial, y el otro falleció en su domicilio en probable relación con un diagnóstico reciente de neoplasia pulmonar estadio IV.

Figura 1.

Evolución temporal de la CVF (azul) y la DLCO (naranja) en relación con el inicio del tratamiento antifibrótico.

Unidades: CVF: mL; DLCO: mmol/kPa/min.

(0.23MB).
Discusión

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es la enfermedad intersticial progresiva más estudiada. Sin embargo, otras EPID distintas de la FPI también tienen riesgo de desarrollar una enfermedad fibrosante progresiva, entre las que se encuentran las EPID-EAS secundarias a patologías como la ES, la AR, las miopatías inflamatorias idiopáticas, el síndrome de Sjögren o las IPAF8. En el estudio INBUILD5, los pacientes con progresión fibrótica se definieron como aquellos con progresión en los 24 meses previos, definida como una disminución de la CVF de al menos el 10%, o bien una disminución de la CVF entre el 5 y el 10% con empeoramiento de síntomas respiratorios o aumento de fibrosis en el TCAR, o una combinación de empeoramiento de síntomas respiratorios y empeoramiento de fibrosis en el TCAR. Más recientes son las recomendaciones clínicas internacionales acerca del manejo de la fibrosis pulmonar progresiva diferente a FPI, entre las que se incluyen los pacientes con EPID-EAS con afectación fibrosante progresiva. En esta guía clínica se establece la definición de fibrosis pulmonar progresiva en aquellos pacientes con EPID de tipo no FPI siempre que se reúnan dos de los siguientes criterios: 1) empeoramiento sintomático; 2) empeoramiento funcional entendido como caída absoluta ≥5% de la CVF o ≥10 en la DLCO en un año de seguimiento; 3) evidencia de progresión radiológica. Del mismo modo, en estas nuevas recomendaciones, se sugiere emplear nintedanib como tratamiento antifibrótico en este perfil de paciente una vez optimizado el tratamiento farmacológico para la enfermedad de base9.

En el caso de la EPID-EAS, la evidencia de fármacos inmunosupresores para el tratamiento de la afectación pulmonar proviene de ensayos clínicos realizados en ES10,11, así como de estudios observacionales en el resto de EAS12,13. Además, en el estudio SENSCIS14 también se observó que los pacientes tratados con micofenolato y nintedanib tuvieron un beneficio adicional en la disminución del deterioro de la CVF en comparación con los pacientes que solo tomaban micofenolato, con un perfil de efectos adversos similar. No obstante, actualmente no existe ningún consenso establecido sobre cuál es el tratamiento inmunosupresor adecuado previo a iniciar tratamiento antifibrótico. Por lo tanto, se debe hacer una valoración individualizada de cada paciente, para lo cual es imprescindible un abordaje multidisciplinar.

En lo relativo a las limitaciones de nuestro estudio, se trata de un estudio observacional con escaso tamaño muestral y además los pacientes recibieron distintos tratamientos inmunosupresores, lo que dificulta la extrapolación de resultados. Dado el escaso número de pacientes, no se pudieron realizar análisis por subgrupos. No obstante, nuestro estudio tiene varias fortalezas. En nuestro conocimiento, se trata del primer estudio realizado en práctica clínica que incluye pacientes con EPID-EAS y enfermedad pulmonar fibrótica progresiva en tratamiento con nintedanib con los mismos efectos secundarios que los descritos en los ensayos clínicos. Además, los pacientes fueron valorados de manera estandarizada en una consulta conjunta de reumatología y neumología, con un tiempo de seguimiento relativamente largo tras el inicio del tratamiento antifibrótico (media de 15,7 meses).

Conclusión

En nuestro estudio los pacientes con EPID-EAS y afectación intersticial fibrosante progresiva muestran una relativa estabilidad funcional tras el inicio del tratamiento con antifibróticos. Los efectos adversos fueron similares a lo descrito en los ensayos clínicos, siendo los efectos gastrointestinales los más frecuentes.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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