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bien primaria&#44; bien secundaria&#46; Desconoc&#237;amos los principales mediadores de la inflamaci&#243;n&#44; tanto aguda como cr&#243;nica&#44; en las artritis cristalinas&#46; S&#243;lo conoc&#237;amos el mecanismo farmacodin&#225;mico del allopurinol&#44; aunque se intu&#237;a desde hace 50 a&#241;os que los uricos&#250;ricos interactuaban con alg&#250;n transportador renal&#44; pero parad&#243;jicamente se afirmaba que los diur&#233;ticos induc&#237;an hiperuricemia por contracci&#243;n del volumen circulante y reducci&#243;n del filtrado glomerular o del flujo tubular&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En lo referente al diagn&#243;stico&#44; la variabilidad en la concordancia entre observadores y laboratorios llegaba a hacer cuestionar que el diagn&#243;stico basado en la observaci&#243;n de cristales en muestras biol&#243;gicas pudiese considerarse como &#171;patr&#243;n oro&#187;&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dispon&#237;amos de escasos ensayos cl&#237;nicos bien dise&#241;ados para los antiinflamatorios no esteroideos &#40;AINE&#41; y ning&#250;n ensayo comparativo con corticosteroides en pacientes con episodios de inflamaci&#243;n aguda&#46; Desconoc&#237;amos con qu&#233; f&#225;rmacos y en qu&#233; dosis se consegu&#237;a una profilaxis &#243;ptima e incluso cu&#225;nto deb&#237;a mantenerse&#46; La profilaxis con AINE era absolutamente emp&#237;rica&#44; ya que no se dispon&#237;a de estudios que avalaran su eficacia y seguridad&#46; La cuantificaci&#243;n del dep&#243;sito de urato se basaba en la presencia de alteraciones en radiograf&#237;as simples y en la presencia de n&#243;dulos subcut&#225;neos compatibles con tofos en la exploraci&#243;n f&#237;sica&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de la hiperuricemia no sal&#237;a mejor parado&#58; hasta el a&#241;o 1999 no se publica el primer ensayo aleatorizado con allopurinol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#44; carec&#237;amos de informaci&#243;n sobre la eficacia del allopurinol con dosis elevadas&#44; salvo por escasos estudios abiertos y&#44; de ellos&#44; muy pocos comparativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Los uricos&#250;ricos eran f&#225;rmacos escasamente empleados&#44; con un supuesto alto riesgo de inducir litiasis renal y recomend&#225;ndose de forma absolutamente emp&#237;rica que todos los pacientes debieran tomar alcalinos para conseguir pH urinario superior a 6&#46; Adem&#225;s&#44; en todos los libros de texto y revisiones se les demonizaba por no ser supuestamente eficaces en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; en cuanto a medidas de desenlace&#44; desconoc&#237;amos si un ataque de gota autorreferido por el paciente era fiable&#44; no se hab&#237;a validado ning&#250;n m&#233;todo f&#237;sico o de imagen para medir los tofos y hab&#237;a discordancia entre los expertos en fijar un punto de corte de uricemia como diana para el tratamiento hipouricemiante&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Presente</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos 10 a&#241;os&#44; el crecimiento en el conocimiento de la gota&#44; tomando como referencia el n&#250;mero de publicaciones y comunicaciones en EULAR y ACR&#44; ha sido exponencial&#44; si bien todav&#237;a hay quien piensa que aquellos dedicados a este campo somos una &#171;especie en extinci&#243;n&#187; formada por un &#171;grupo envejecido cuyo inter&#233;s es marginal al de la mayor&#237;a de los reumat&#243;logos&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Los estudios epidemiol&#243;gicos recientes han permitido identificar aquellos factores relacionados con la incidencia y la mayor prevalencia de gota en la &#250;ltima d&#233;cada&#44; as&#237; como establecer una asociaci&#243;n entre la gota&#44; no s&#243;lo la hiperuricemia&#44; y el riesgo cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La identificaci&#243;n de los principales transportadores de urato tubulares&#44; como hURAT1 y Glut9<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#44; ha permitido no s&#243;lo conocer mejor los mecanismos que inducen uricemia&#44; sino una mejor comprensi&#243;n de la farmacodin&#225;mica de los f&#225;rmacos uricos&#250;ricos y disponer de dianas para futuras actuaciones farmacol&#243;gicas&#46; La v&#237;a del inflamasoma NALP3 y la producci&#243;n de IL-1 parecen ser cruciales como mediadores tanto de la inflamaci&#243;n aguda como de la cr&#243;nica&#44; inducida por microcristales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; lo que supone una nueva diana terap&#233;utica especialmente interesante para el tratamiento de pacientes con dep&#243;sito extenso de cristales de urato&#44; bien como profilaxis&#44; bien para el control de la inflamaci&#243;n cr&#243;nica&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico basado en la visualizaci&#243;n e identificaci&#243;n de cristales de urato mediante microscopia &#243;ptica se ha convertido&#44; afortunadamente&#44; en recomendaci&#243;n tanto para el diagn&#243;stico en la pr&#225;ctica cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> como para la inclusi&#243;n de pacientes en ensayos cl&#237;nicos en gota cr&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; La concordancia en el diagn&#243;stico y la identificaci&#243;n ha mostrado ser excelente tras un entrenamiento y una estandarizaci&#243;n adecuadas del procedimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desarrollo del grupo de estudio de gota dentro de OMERACT ha permitido validar diversas medidas de desenlace que&#44; si bien est&#225;n dise&#241;adas primariamente para su empleo en los ensayos cl&#237;nicos&#44; pueden tener cierta aplicabilidad extr&#237;nseca en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; como son la uricemia y la medici&#243;n de tofos subcut&#225;neos con calibrador y los articulares mediante t&#233;cnicas de imagen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Un estudio de los episodios de inflamaci&#243;n aguda en pacientes con gota &#8212;con diagn&#243;stico de certeza&#8212; que el ataque agudo autorreferido por paciente cr&#243;nico asociado a una escala anal&#243;gica visual de dolor es tan fiable como la evaluaci&#243;n cl&#237;nica de un experto&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Disponemos de los primeros ensayos doble ciego&#44; enmascarados y paralelos dise&#241;ados espec&#237;ficamente para gota comparando indometacina con los nuevos f&#225;rmacos AINE &#40;etoricoxib&#44; lumiracoxib&#44; celecoxib&#41;&#44; el primer ensayo comparando dosis &#171;bajas&#187; de colchicina&#44; con dosis &#171;al uso&#187;&#44; as&#237; como el primer ensayo comparando AINE con glucocorticodes&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ensayos para el desarrollo cl&#237;nico del febuxostat han permitido orientar el tiempo de profilaxis&#44; al menos 6 meses en pacientes sin tofos&#44; al menos un a&#241;o en pacientes con tofos&#58; cuando la profilaxis se manten&#237;a 6 meses&#44; menos del 5&#37; de los pacientes sin tofos mostraban episodios agudos de inflamaci&#243;n al a&#241;o&#44; mientras que el 30&#37; de los pacientes con tofos sufr&#237;an a&#250;n episodios agudos de inflamaci&#243;n&#46; Sin embargo&#44; a&#250;n no conocemos la eficacia y seguridad de los AINE en la profilaxis ni la dosis m&#237;nima de colchicina que se debe prescribir para conseguir una profilaxis eficaz&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha autorizado un nuevo f&#225;rmaco por la EMA y la FDA para el tratamiento de la hiperuricemia en pacientes con gota &#40;febuxostat&#41; y recientemente se ha aprobado la pegloticasa por la FDA&#46; Asimismo&#44; se ha avanzado en m&#233;todos para la clasificaci&#243;n&#44; selecci&#243;n&#44; evaluaci&#243;n de riesgo de litiasis y monitorizaci&#243;n del tratamiento de pacientes con f&#225;rmacos uricos&#250;ricos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; no todo son buenas nuevas&#46; La variabilidad en el manejo de la gota es grande&#44; especialmente en lo referente al diagn&#243;stico y al control de la uricemia a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Tenemos evidencia suficiente para afirmar que la rapidez con que se reducen los dep&#243;sitos de cristales de urato se halla en relaci&#243;n inversa a los niveles de uricemia durante el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Tenemos a&#250;n carencias importantes de informaci&#243;n en cuanto a la prescripci&#243;n&#44; manejo y seguridad de los f&#225;rmacos actualmente disponibles&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No disponenos de ficha t&#233;cnica de la benzbromarona&#44; la de la colchicina de enero de 2011 es tan restrictiva que probablemente deje de emplearse salvo para la profilaxis&#44; y la del alopurinol es&#44; al menos para m&#237;&#44; cuando menos imprecisa&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La &#250;nica informaci&#243;n disponible sobre benzbromarona es la nota de la AEM de 2004 referente a la restricci&#243;n a su empleo y la suspensi&#243;n de la comercializaci&#243;n de las especialidades que conten&#237;an allopurinol y benzobromarona en combinaci&#243;n&#46; En ella se acepta la indicaci&#243;n para el tratamiento de la hiperuricemia asintom&#225;tica en pacientes con insuficiencia renal&#44; pero se restringe su empleo en pacientes con gota a aquellos con gota grave &#40;poliarticular o tof&#225;cea&#41; y efectos adversos o ineficacia con allopurinol&#44; sin hacer menci&#243;n a la posibilidad de empleo combinado de benzobromarona con allopurinol&#46; Llama poderosamente la atenci&#243;n que ante el fracaso con el tratamiento con allopurinol&#44; y hasta que el febuxostat est&#233; disponible&#44; se puede prescribir benzobromarona a cualquier paciente con gota &#40;e hiperuricemia&#41; e insuficiencia renal&#44; pero no a un paciente con gota monoarticular u oligoarticular o sin tofos y que tenga funci&#243;n renal normal&#46; Esta situaci&#243;n nos llevar&#237;a a recomendar a este &#250;ltimo paciente&#58; &#161;vuelva Ud&#46; ma&#241;ana&#58; desarrolle tofos o gota poliarticular y entonces tendr&#233;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">lex artis&#44;</span> una indicaci&#243;n para tratarle con benzobromarona&#33;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un caso aparte es el allopurinol&#46; Carecemos de estudios de seguimiento a largo plazo con dosis mayores de 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a para evaluar su seguridad&#46; Hay escasas series abiertas y &#161;un &#250;nico ensayo en el que 13 pacientes fueron expuestos a dosis de 600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg durante 2 meses&#33; Aunque se recomienda corregir las dosis dependiendo del grado de funci&#243;n renal&#44; las recomendaciones al uso son probablemente conservadoras y conducen a una insuficiente correcci&#243;n de la uricemia en un importante n&#250;mero de pacientes&#46; La ficha t&#233;cnica del allopurinol en Espa&#241;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> es ilustrativa&#58; el rango de las dosis aprobadas var&#237;a entre &#171;2 y 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg de peso corporal&#47;d&#237;a&#187; &#8212;&#191;hasta 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en pacientes con 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg de peso&#63;&#8212; &#171;o 100 a 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a en alteraciones leves &#40;&#191;&#63;&#41;&#44; 300 a 600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a en alteraciones moderadas &#40;&#191;&#63;&#41; o 700 a 900<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a en alteraciones graves &#40;&#191;&#63;&#41;&#187;&#44; sin que se defina el tipo de alteraci&#243;n &#40;litiasis renal&#44; s&#237;ndrome de Lesch-Nyhan&#44; gota&#44; s&#237;ndrome de lisis tumoral&#44; etc&#46;&#41; ni gravedad &#40;&#191;es la gota una enfermedad grave comparada con el s&#237;ndrome de Lesch-Nyhan o el s&#237;ndrome de lisis tumoral&#63;&#41;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Abundando en la desinformaci&#243;n&#44; en los pacientes con insuficiencia renal se recomienda iniciar la prescripci&#243;n con dosis de 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a &#40;curiosamente la dosis m&#225;xima recomendada en la misma ficha t&#233;cnica en el caso de un paciente con insuficiencia renal severa&#41; pero se resalta que &#171;no se deben establecer pautas posol&#243;gicas basadas en el aclaramiento de creatinina debido a la imprecisi&#243;n de los valores bajos de aclaramiento&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; cuando las estimaciones con MDRD o Cockroft son m&#225;s precisas en pacientes con insuficiencia renal que en pacientes con funci&#243;n renal normal y se emplean habitualmente en la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria para corregir las dosis de f&#225;rmacos a prescribir en pacientes con insuficiencia renal&#46; Para nuestro consuelo&#44; se recomienda que &#171;si se dispone de instalaciones&#44; se deber&#225;n controlar las concentraciones plasm&#225;ticas de oxipurinol&#44; y la dosis se ajustar&#225; para mantener los niveles plasm&#225;ticos de oxipurinol por debajo de 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;mol&#47;l &#40;15&#44;5 microgramos&#47;ml&#41;&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Si alguien dispone de dichas instalaciones en pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; enhorabuena&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Futuro</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el punto de vista epidemiol&#243;gico&#44; dilucidar si la gota en s&#237; o si diversas variables &#40;cantidad de dep&#243;sito&#44; severidad cl&#237;nica&#44; inflamaci&#243;n subcl&#237;nica&#44; etc&#46;&#41; se asocian a un mayor riesgo vascular y si este riesgo puede ser modificado mediante un diagn&#243;stico y un tratamiento precoces de la uricemia y la inflamaci&#243;n&#44; marcar&#225; un antes y un despu&#233;s desde la perspectiva de considerar la gota como una entidad nosol&#243;gica &#171;respetable&#187; para la Reumatolog&#237;a&#46; Estudios sobre el impacto de una correcta implementaci&#243;n de medidas terap&#233;uticas en la calidad de vida relacionada con la salud &#40;HRQoL&#41; permitir&#225;n demostrar asimismo que tratar y seguir adecuadamente a los pacientes con gota es percibido como beneficioso por el paciente&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asimismo&#44; debe evaluarse el impacto de las actuaciones sobre variables epidemiol&#243;gicamente asociadas al desarrollo de gota al tratamiento de los pacientes con gota y en cuya implementaci&#243;n se insiste sobre la base de que se asocian a un riesgo estad&#237;stico de desarrollar gota&#44; no desde estudios de intervenci&#243;n que apoyen la eficacia&#44; la efectividad ser&#237;a a&#250;n m&#225;s dif&#237;cil&#44; de dichas medidas en pacientes con gota&#46; La &#171;tolerabilidad&#187; por los pacientes a largo plazo de ciertas actitudes altamente restrictivas no parece que vaya ser&#44; a priori&#44; alta y ser&#237;a deseable tener datos cl&#237;nicos que muestren el beneficio real para los pacientes de restricciones m&#225;s all&#225; de lo razonablemente recomendable como medidas de salud general&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desarrollo de anticuerpos monoclonales frente a IL-1 permitir&#225; bloquear la inflamaci&#243;n cr&#243;nica en pacientes con gota grave e inflamaci&#243;n cr&#243;nica persistente o con episodios reiterados de inflamaci&#243;n aguda&#46; Los pacientes con alto riesgo vascular son&#44; en mi opini&#243;n&#44; candidatos ideales para probar con estos f&#225;rmacos si la inflamaci&#243;n cr&#243;nica inducida por cristales supone un plus de riesgo vascular sobre el que intervenir&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los nuevos f&#225;rmacos reductores de la uricemia &#40;febuxostat&#44; pegloticasa&#41;&#44; junto con nuevos f&#225;rmacos en desarrollo&#44; tanto inhibidores enzim&#225;ticos como uricos&#250;ricos&#44; con ensayos en curso tanto en monoterapia como&#44; muy interesantemente&#44; en combinaci&#243;n con allopurinol y febuxostat&#44; aportar&#225;n alternativas terap&#233;uticas para aquellos pacientes con insuficiente control de la uricemia&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los f&#225;rmacos m&#225;s antiguos para el tratamiento de la gota aguda y la hiperuricemia merecen m&#225;s investigaci&#243;n para optimizar su manejo con datos procedentes de ensayos o cohortes que permitan evaluar su eficacia y seguridad en situaciones extrapolables a la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; Obviamente&#44; este tipo de investigaci&#243;n est&#225; probablemente destinada a ser independiente y requerir&#225; la implicaci&#243;n de la Administraci&#243;n p&#250;blica&#44; las instituciones sanitarias&#44; las sociedades cient&#237;ficas y&#44; principalmente&#44; de los reumat&#243;logos cl&#237;nicos tanto para su dise&#241;o como para su realizaci&#243;n&#46; La positiva actitud de la Administraci&#243;n p&#250;blica con una reciente convocatoria del ministerio de Sanidad para la investigaci&#243;n independiente es un primer paso&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desarrollo de gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica permitir&#237;a una optimizaci&#243;n del manejo de la gota&#44; ya que las recomendaciones publicadas en Europa&#44; aunque son un excelente punto de partida&#44; adolecen de indefinici&#243;n en cuanto a manejo cl&#237;nico espec&#237;fico&#44; sin duda por la variabilidad en la disponibilidad&#44; indicaci&#243;n&#44; dosificaci&#243;n y&#44; por qu&#233; no&#44; pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual&#44; de los distintos f&#225;rmacos en los diversos pa&#237;ses de la Uni&#243;n Europea a que se enfrentaron los expertos a la hora de emitir tales recomendaciones&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las nuevas t&#233;cnicas de imagen&#44; como la ecograf&#237;a de alta resoluci&#243;n con Doppler color&#44; la RNM de alta resoluci&#243;n y la TAC de doble energ&#237;a&#44; permitir&#225;n evaluar y monitorizar de forma selectiva la extensi&#243;n&#44; severidad&#44; inflamaci&#243;n articular y respuesta al tratamiento en casos seleccionados&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; la gota es una enfermedad con un gran pasado&#44; un interesante&#44; aunque complejo&#44; presente y un prometedor futuro que depende&#44; en gran medida&#44; de nuestro respeto&#44; inter&#233;s y dedicaci&#243;n a ella&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Consultor para Menarini y Ardea&#46; Ponente para Menarini y Novartis&#46;</p></span></span>"
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Vol. 7. Núm. 4.
Páginas 217-219 (julio - agosto 2011)
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Gota: pasado, presente y futuro
Gout: past, present, and future
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Fernando Pérez Ruiz
Servicio de Reumatología, Hospital de Cruces, Baracaldo, Vizcaya, España
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La gota ha sido una enfermedad paradigmática en cuanto a la percepción del alto grado de conocimiento académico que poseíamos de ella. Sin embargo, cuando se han realizado revisiones sistemáticas de la evidencia, hemos encontrado que las lagunas de conocimiento eran extensas y que el empirismo ha guiado la práctica clínica en gran medida1.

Varios ejemplos pueden ilustrar esta afirmación. En cuanto a fisiopatología, carecíamos de conocimiento sobre los transportadores renales de urato, teniendo en cuenta que la mayor parte de los pacientes con gota mostraban una inadecuada excreción renal de ácido úrico, bien primaria, bien secundaria. Desconocíamos los principales mediadores de la inflamación, tanto aguda como crónica, en las artritis cristalinas. Sólo conocíamos el mecanismo farmacodinámico del allopurinol, aunque se intuía desde hace 50 años que los uricosúricos interactuaban con algún transportador renal, pero paradójicamente se afirmaba que los diuréticos inducían hiperuricemia por contracción del volumen circulante y reducción del filtrado glomerular o del flujo tubular.

En lo referente al diagnóstico, la variabilidad en la concordancia entre observadores y laboratorios llegaba a hacer cuestionar que el diagnóstico basado en la observación de cristales en muestras biológicas pudiese considerarse como «patrón oro».

Disponíamos de escasos ensayos clínicos bien diseñados para los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y ningún ensayo comparativo con corticosteroides en pacientes con episodios de inflamación aguda. Desconocíamos con qué fármacos y en qué dosis se conseguía una profilaxis óptima e incluso cuánto debía mantenerse. La profilaxis con AINE era absolutamente empírica, ya que no se disponía de estudios que avalaran su eficacia y seguridad. La cuantificación del depósito de urato se basaba en la presencia de alteraciones en radiografías simples y en la presencia de nódulos subcutáneos compatibles con tofos en la exploración física.

El tratamiento de la hiperuricemia no salía mejor parado: hasta el año 1999 no se publica el primer ensayo aleatorizado con allopurinol2, carecíamos de información sobre la eficacia del allopurinol con dosis elevadas, salvo por escasos estudios abiertos y, de ellos, muy pocos comparativos3. Los uricosúricos eran fármacos escasamente empleados, con un supuesto alto riesgo de inducir litiasis renal y recomendándose de forma absolutamente empírica que todos los pacientes debieran tomar alcalinos para conseguir pH urinario superior a 6. Además, en todos los libros de texto y revisiones se les demonizaba por no ser supuestamente eficaces en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada.

Por último, en cuanto a medidas de desenlace, desconocíamos si un ataque de gota autorreferido por el paciente era fiable, no se había validado ningún método físico o de imagen para medir los tofos y había discordancia entre los expertos en fijar un punto de corte de uricemia como diana para el tratamiento hipouricemiante.

Presente

En los últimos 10 años, el crecimiento en el conocimiento de la gota, tomando como referencia el número de publicaciones y comunicaciones en EULAR y ACR, ha sido exponencial, si bien todavía hay quien piensa que aquellos dedicados a este campo somos una «especie en extinción» formada por un «grupo envejecido cuyo interés es marginal al de la mayoría de los reumatólogos»4. Los estudios epidemiológicos recientes han permitido identificar aquellos factores relacionados con la incidencia y la mayor prevalencia de gota en la última década, así como establecer una asociación entre la gota, no sólo la hiperuricemia, y el riesgo cardiovascular5.

La identificación de los principales transportadores de urato tubulares, como hURAT1 y Glut96, ha permitido no sólo conocer mejor los mecanismos que inducen uricemia, sino una mejor comprensión de la farmacodinámica de los fármacos uricosúricos y disponer de dianas para futuras actuaciones farmacológicas. La vía del inflamasoma NALP3 y la producción de IL-1 parecen ser cruciales como mediadores tanto de la inflamación aguda como de la crónica, inducida por microcristales7, lo que supone una nueva diana terapéutica especialmente interesante para el tratamiento de pacientes con depósito extenso de cristales de urato, bien como profilaxis, bien para el control de la inflamación crónica.

El diagnóstico basado en la visualización e identificación de cristales de urato mediante microscopia óptica se ha convertido, afortunadamente, en recomendación tanto para el diagnóstico en la práctica clínica8 como para la inclusión de pacientes en ensayos clínicos en gota crónica9. La concordancia en el diagnóstico y la identificación ha mostrado ser excelente tras un entrenamiento y una estandarización adecuadas del procedimiento10.

El desarrollo del grupo de estudio de gota dentro de OMERACT ha permitido validar diversas medidas de desenlace que, si bien están diseñadas primariamente para su empleo en los ensayos clínicos, pueden tener cierta aplicabilidad extrínseca en la práctica clínica, como son la uricemia y la medición de tofos subcutáneos con calibrador y los articulares mediante técnicas de imagen11. Un estudio de los episodios de inflamación aguda en pacientes con gota —con diagnóstico de certeza— que el ataque agudo autorreferido por paciente crónico asociado a una escala analógica visual de dolor es tan fiable como la evaluación clínica de un experto.

Disponemos de los primeros ensayos doble ciego, enmascarados y paralelos diseñados específicamente para gota comparando indometacina con los nuevos fármacos AINE (etoricoxib, lumiracoxib, celecoxib), el primer ensayo comparando dosis «bajas» de colchicina, con dosis «al uso», así como el primer ensayo comparando AINE con glucocorticodes.

Los ensayos para el desarrollo clínico del febuxostat han permitido orientar el tiempo de profilaxis, al menos 6 meses en pacientes sin tofos, al menos un año en pacientes con tofos: cuando la profilaxis se mantenía 6 meses, menos del 5% de los pacientes sin tofos mostraban episodios agudos de inflamación al año, mientras que el 30% de los pacientes con tofos sufrían aún episodios agudos de inflamación. Sin embargo, aún no conocemos la eficacia y seguridad de los AINE en la profilaxis ni la dosis mínima de colchicina que se debe prescribir para conseguir una profilaxis eficaz.

Se ha autorizado un nuevo fármaco por la EMA y la FDA para el tratamiento de la hiperuricemia en pacientes con gota (febuxostat) y recientemente se ha aprobado la pegloticasa por la FDA. Asimismo, se ha avanzado en métodos para la clasificación, selección, evaluación de riesgo de litiasis y monitorización del tratamiento de pacientes con fármacos uricosúricos12.

Sin embargo, no todo son buenas nuevas. La variabilidad en el manejo de la gota es grande, especialmente en lo referente al diagnóstico y al control de la uricemia a largo plazo13. Tenemos evidencia suficiente para afirmar que la rapidez con que se reducen los depósitos de cristales de urato se halla en relación inversa a los niveles de uricemia durante el tratamiento14. Tenemos aún carencias importantes de información en cuanto a la prescripción, manejo y seguridad de los fármacos actualmente disponibles.

No disponenos de ficha técnica de la benzbromarona, la de la colchicina de enero de 2011 es tan restrictiva que probablemente deje de emplearse salvo para la profilaxis, y la del alopurinol es, al menos para mí, cuando menos imprecisa.

La única información disponible sobre benzbromarona es la nota de la AEM de 2004 referente a la restricción a su empleo y la suspensión de la comercialización de las especialidades que contenían allopurinol y benzobromarona en combinación. En ella se acepta la indicación para el tratamiento de la hiperuricemia asintomática en pacientes con insuficiencia renal, pero se restringe su empleo en pacientes con gota a aquellos con gota grave (poliarticular o tofácea) y efectos adversos o ineficacia con allopurinol, sin hacer mención a la posibilidad de empleo combinado de benzobromarona con allopurinol. Llama poderosamente la atención que ante el fracaso con el tratamiento con allopurinol, y hasta que el febuxostat esté disponible, se puede prescribir benzobromarona a cualquier paciente con gota (e hiperuricemia) e insuficiencia renal, pero no a un paciente con gota monoarticular u oligoarticular o sin tofos y que tenga función renal normal. Esta situación nos llevaría a recomendar a este último paciente: ¡vuelva Ud. mañana: desarrolle tofos o gota poliarticular y entonces tendré, lex artis, una indicación para tratarle con benzobromarona!

Un caso aparte es el allopurinol. Carecemos de estudios de seguimiento a largo plazo con dosis mayores de 300mg/día para evaluar su seguridad. Hay escasas series abiertas y ¡un único ensayo en el que 13 pacientes fueron expuestos a dosis de 600mg durante 2 meses! Aunque se recomienda corregir las dosis dependiendo del grado de función renal, las recomendaciones al uso son probablemente conservadoras y conducen a una insuficiente corrección de la uricemia en un importante número de pacientes. La ficha técnica del allopurinol en España15 es ilustrativa: el rango de las dosis aprobadas varía entre «2 y 10mg/kg de peso corporal/día» —¿hasta 1.000mg en pacientes con 100kg de peso?— «o 100 a 200mg/día en alteraciones leves (¿?), 300 a 600mg/día en alteraciones moderadas (¿?) o 700 a 900mg/día en alteraciones graves (¿?)», sin que se defina el tipo de alteración (litiasis renal, síndrome de Lesch-Nyhan, gota, síndrome de lisis tumoral, etc.) ni gravedad (¿es la gota una enfermedad grave comparada con el síndrome de Lesch-Nyhan o el síndrome de lisis tumoral?)

Abundando en la desinformación, en los pacientes con insuficiencia renal se recomienda iniciar la prescripción con dosis de 100mg/día (curiosamente la dosis máxima recomendada en la misma ficha técnica en el caso de un paciente con insuficiencia renal severa) pero se resalta que «no se deben establecer pautas posológicas basadas en el aclaramiento de creatinina debido a la imprecisión de los valores bajos de aclaramiento»15, cuando las estimaciones con MDRD o Cockroft son más precisas en pacientes con insuficiencia renal que en pacientes con función renal normal y se emplean habitualmente en la práctica clínica diaria para corregir las dosis de fármacos a prescribir en pacientes con insuficiencia renal. Para nuestro consuelo, se recomienda que «si se dispone de instalaciones, se deberán controlar las concentraciones plasmáticas de oxipurinol, y la dosis se ajustará para mantener los niveles plasmáticos de oxipurinol por debajo de 100μmol/l (15,5 microgramos/ml)»15. Si alguien dispone de dichas instalaciones en práctica clínica, enhorabuena.

Futuro

Desde el punto de vista epidemiológico, dilucidar si la gota en sí o si diversas variables (cantidad de depósito, severidad clínica, inflamación subclínica, etc.) se asocian a un mayor riesgo vascular y si este riesgo puede ser modificado mediante un diagnóstico y un tratamiento precoces de la uricemia y la inflamación, marcará un antes y un después desde la perspectiva de considerar la gota como una entidad nosológica «respetable» para la Reumatología. Estudios sobre el impacto de una correcta implementación de medidas terapéuticas en la calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL) permitirán demostrar asimismo que tratar y seguir adecuadamente a los pacientes con gota es percibido como beneficioso por el paciente.

Asimismo, debe evaluarse el impacto de las actuaciones sobre variables epidemiológicamente asociadas al desarrollo de gota al tratamiento de los pacientes con gota y en cuya implementación se insiste sobre la base de que se asocian a un riesgo estadístico de desarrollar gota, no desde estudios de intervención que apoyen la eficacia, la efectividad sería aún más difícil, de dichas medidas en pacientes con gota. La «tolerabilidad» por los pacientes a largo plazo de ciertas actitudes altamente restrictivas no parece que vaya ser, a priori, alta y sería deseable tener datos clínicos que muestren el beneficio real para los pacientes de restricciones más allá de lo razonablemente recomendable como medidas de salud general.

El desarrollo de anticuerpos monoclonales frente a IL-1 permitirá bloquear la inflamación crónica en pacientes con gota grave e inflamación crónica persistente o con episodios reiterados de inflamación aguda. Los pacientes con alto riesgo vascular son, en mi opinión, candidatos ideales para probar con estos fármacos si la inflamación crónica inducida por cristales supone un plus de riesgo vascular sobre el que intervenir.

Los nuevos fármacos reductores de la uricemia (febuxostat, pegloticasa), junto con nuevos fármacos en desarrollo, tanto inhibidores enzimáticos como uricosúricos, con ensayos en curso tanto en monoterapia como, muy interesantemente, en combinación con allopurinol y febuxostat, aportarán alternativas terapéuticas para aquellos pacientes con insuficiente control de la uricemia.

Los fármacos más antiguos para el tratamiento de la gota aguda y la hiperuricemia merecen más investigación para optimizar su manejo con datos procedentes de ensayos o cohortes que permitan evaluar su eficacia y seguridad en situaciones extrapolables a la práctica clínica. Obviamente, este tipo de investigación está probablemente destinada a ser independiente y requerirá la implicación de la Administración pública, las instituciones sanitarias, las sociedades científicas y, principalmente, de los reumatólogos clínicos tanto para su diseño como para su realización. La positiva actitud de la Administración pública con una reciente convocatoria del ministerio de Sanidad para la investigación independiente es un primer paso.

El desarrollo de guías de práctica clínica permitiría una optimización del manejo de la gota, ya que las recomendaciones publicadas en Europa, aunque son un excelente punto de partida, adolecen de indefinición en cuanto a manejo clínico específico, sin duda por la variabilidad en la disponibilidad, indicación, dosificación y, por qué no, práctica clínica habitual, de los distintos fármacos en los diversos países de la Unión Europea a que se enfrentaron los expertos a la hora de emitir tales recomendaciones.

Las nuevas técnicas de imagen, como la ecografía de alta resolución con Doppler color, la RNM de alta resolución y la TAC de doble energía, permitirán evaluar y monitorizar de forma selectiva la extensión, severidad, inflamación articular y respuesta al tratamiento en casos seleccionados.

En conclusión, la gota es una enfermedad con un gran pasado, un interesante, aunque complejo, presente y un prometedor futuro que depende, en gran medida, de nuestro respeto, interés y dedicación a ella.

Conflicto de intereses

Consultor para Menarini y Ardea. Ponente para Menarini y Novartis.

Agradecimientos

Este artículo ha sido parcialmente financiado con una beca a la investigación de la Asociación de Reumatólogos del Hospital de Cruces.

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