Las manifestaciones hematológicas de los pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) son diversas. Aunque el desarrollo de anticuerpos antifosfolipídicos se asocial con una prolongación in vitro de los tiempos de coagulación, las manifestaciones clínicas suelen ser trombóticas. Los anticoagulantes circulantes que aparecen en pacientes sin anomalías previas de la coagulación son consecuencia del desarrollo de autoanticuerpos contra los factores II, V, VII, VIII y IX, XI, XIII, factor de Von Willebrand u otras glucoproteínas de membrana. Todos ellos condicionan coagulopatías poco comunes, 1 caso por millón de personas por año, y que pueden comprometer seriamente la vida de los pacientes. Presentamos el caso de una mujer con LES y anticuerpos antifosfolipídicos,que presentó síndrome de Evans, como primera manifestación, y posteriormente desarrolló un syndrome hemorrágico, presumiblemente por anticuerpos contra múltiples factores de la cascada de coagulación, sin respuesta a dosis altas de esteroides e inmunosupresores,que finalmente respondió a rituximab.
Hematologic signs of systemic lupus erythematosus are diverse (SLE). Although a delayed coagulation time is anti-phospholipid antibody related, thrombotic events are the usual clinical manifestation. Spontaneous appearance of circulating anticoagulant in the absence of a previous coagulation disorder is secondary to the development of antibodies to factors II, V, VIII, IX, XI, XII,vonWillebrand, and other membrane glucoproteins, all of them uncommon causes (1 case per million persons per year) of life threatening coagulopathies. We report a case of SLE and antiphospholipid antibodies in a woman with a hemorrhagic syndrome, probably caused by multiple antibodies to coagulation factors, unresponsive to steroids and high-dose immunosupressive therapy and a favorable response to rituximab.
Los inhibidores adquiridos de la coagulación en pacientes sin anomalías previas de la coagulación son el resultado del desarrollo espontáneo de autoanticuerpos contra los factores de la cascada de la coagulación u otras glucoproteínas de membrana1,2. Aunque aproximadamente en el 50% de los casos se desconoce la etiología, las condiciones que con frecuencia se asocian al desarrollo de inhibidores adquiridos de la coagulación son el puerperio, enfermedades autoinmunitarias, reacciones a medicamentos, neoplasias e infecciones3. Con el fin de reducir los títulos de anticuerpos antifactores de coagulación se han empleado estrategias como plasmaféresis, inmunoadsorción de inmunoglobulinas, corticosteroides e inmunosupresores, como ciclofosfamida y azatioprina4.
Describimos el caso de una mujer con LES y anticuerpos antifosfolipídicos, que inició con síndrome de Evans y posteriormente desarrolló un cuadro hemorrágico grave, asociado a una disminución en la actividad de múltiples factores de la cascada de coagulación, sin respuesta a infusiones de plasma, dosis altas de esteroides y azatioprina, que finalmente respondió a rituximab.
Caso clínicoMujer de 26 años de edad sin antecedentes familiares de importancia, que ingresó al Hospital General de Durango por un cuadro de afección general, fiebre, artritis, equimosis espontáneas, gingivorragias y epistaxis. En su biometría hemática se observó hemoglobina de 10,7g/dl, leucocitos de 1.300/μl y trombocitos de 69.000/μl, con reticulocitos elevados y un incremento en las cifras de bilirrubina indirecta y lactatodeshidrogenasa (LDH), así como una prueba de Coombs positiva, anticuerpos antinucleares positivos, C3 y CH50 bajos, proteinuria, anticuerpos anticardiolipínicos positivos, tanto IgG como IgM (36 U y 54 U de GPL y MPL, respectivamente) y VDRL falso positivo. En esa ocasión se manejó con 3 pulsos de metilprednisolona de 1g, seguidos de 1mg/kg/día de prednisona, con una normalización en las cifras de hemoglobina y en el recuento plaquetario, así como una mejoría en la sintomatología, con excepción del síndrome hemorragíparo y una prolongación persistente en los tiempos de coagulación (TPT, 47”/29”) que no se corrigió con plasma. Por lo anterior se agregó azatioprina y cloroquina, sin respuesta a pesar de 4 meses de tratamiento. Una determinación de la actividad plasmática de los factores de coagulación mostró un descenso en la actividad de todos ellos. Considerando la pobre respuesta al tratamiento empleado hasta entonces, se decidió utilizar rituximab, 2 dosis de 1g con 2 semanas de diferencia. Tres semanas después de la segunda dosis la paciente refirió una desaparición de los eventos hemorrágicos, su biometría hemática y TPT resultaron normales y una nueva determinación en la actividad de los diferentes factores de la cascada de coagulación (fig. 1), mostró una clara mejoría con normalización en la actividad de los factores de coagulación, que persiste hasta 2 meses después, junto con una mejoría clínica de otros síntomas, como el dolor articular y la fotosensibilidad.
Actividad de los diferentes factores de coagulación antes y después del uso de rituximab. Hay una marcada disminución en el porcentaje de actividad de los diferentes factores de coagulación comparados con un control sano, que resulta más grave en los factores VIII, II y IX y que mejoran sustancialmente 3 semanas después de la aplicación de rituximab.
El lupus eritematoso es una enfermedad autoinmunitaria que se caracteriza por presentar anticuerpos dirigidos contra múltiples autoantígenos. Hay múltiples manifestaciones hematológicas del lupus, clásicamente se han descrito: anemia hemolítica, trombocitopenia, leucocitopenia y linfocitopenia. Por otro lado, hasta en una cuarta parte de los pacientes con lupus es posible detectar anticuerpos antifosfolipídicos, básicamente anticuerpos anticardiolipínicos, anticoagulante lúpico y anti-β2 GP-1, aunque recientemente se ha descrito la importancia de otros anticuerpos en la fisiopatología de este síndrome, como los anticuerpos contra fosfatidilcolina, fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol y anexina V, que desafortunadamente no fue posible determinar en esta paciente; sin embargo, la presencia de éstos también se ha asociado con el desarrollo de eventos trombóticos predominantemente y no hemorrágicos5. Las manifestaciones hemorrágicas en el lupus son poco frecuentes y se han atribuido al desarrollo de anticuerpos antiprotrombina6.
El caso clínico descrito resulta interesante, ya que los inhibidores adquiridos de la coagulación o anticoagulantes circulantes representan una entidad poco frecuente, de todos ellos la hemofilia adquirida A es la más común, con una incidencia de 0,2 a 1 caso por millón de personas por año y no se ha descrito la coexistencia de múltiples inhibidores de la coagulación. Aunque en este caso no fue posible confirmar la presencia de anticuerpos inhibidores, la reducción en el porcentaje de actividad de los diferentes factores con testigos normales es un indicador indirecto de su presencia. Una alternativa a ello sería una producción insuficiente o un incremento en el consumo de los factores de coagulación, como sucede en la insuficiencia hepática o en la coagulación intravascular diseminada, que fueron descartadas en esta paciente.
En lo que respecta al manejo, no existen recomendaciones de tratamiento concretas y la información actual deriva de informes de casos. Como alternativas de manejo se han utilizado plasmaféresis, inmunoadsorción de inmunoglobulinas, esteroides e inmunosupresores, alternativas que van encaminadas a disminuir los títulos de anticuerpos y cuyos efectos secundarios más graves son consecuencia de la inmunosupresión generalizada7–9. La terapia anti-CD20 se ha explorado en múltiples enfermedades de origen autoinmunitario, entre ellas LEG y artritis reumatoide, y hay comunicaciones de casos de hemofilia adquirida tratados con rituximab, con buenos resultados10,11.
Por lo tanto, resulta atractivo suponer que la terapia anti-CD20 plantea una alternativa de inmunosupresión más limitada y podría representar una opción de tratamiento para los pacientes con inhibidores adquiridos de la coagulación, resistentes a inmunosupresores convencionales o en quienes no es recomendable su uso.
