Los 2 coordinadores del proyecto generaron 14 preguntas, que dadas sus características se objetivó que se podían contestar con una única RSL (tabla 1). Con esas preguntas se definieron los criterios de inclusión y exclusión. Se buscaron artículos que incluyesen pacientes con APs en tratamiento con MTX independientemente de la dosis y ruta de administración. Estos estudios debían analizar distintos aspectos de la eficacia y seguridad del tratamiento farmacológico. Finalmente solo se incluyeron estudios con los siguientes diseños: metaanálisis, revisiones sistemáticas, ensayos clínicos aleatorizados (ECA), sin aleatorizar con grupo comparador válido o estudios observacionales (prospectivos, retrospectivos y transversales). Se cribaron las siguientes bases de datos bibliográficas: Medline (desde su inicio hasta julio de 2016), Embase (desde su inicio hasta julio de 2016) y Cochrane Library (desde su inicio hasta julio de 2016). Se utilizaron términos Mesh y términos en texto libre, y la estrategia de búsqueda se realizó con la ayuda de una experta documentalista. Para cada revisión 2 revisores (EL y TO) analizaron independientemente los artículos resultantes de la estrategia de búsqueda en las diferentes bases de datos bibliográficas, así como el análisis en detalle de los artículos incluidos. En caso de discrepancia una tercera persona, LC, resolvió el conflicto. Se revisó la literatura gris en los congresos de EULAR y ACR de los 2 últimos años, y se revisó documentación proveniente del coordinador (artículos y abstracts de congresos y otros foros de interés). Posteriormente, se realizó una búsqueda manual secundaria de la bibliografía de los artículos que finalmente se incluyeron. Para evaluar la calidad metodológica de los estudios incluidos se utilizó la escala de Jadad para ensayos clínicos y la de Oxford para el resto de diseños. Se crearon tablas de evidencia y de resultados en las que se describieron las principales características y resultados de los estudios incluidos.

El grupo de expertos mantuvo una reunión de grupo nominal, después de contar con el resultado de la RSL, así como con las conclusiones principales para cada pregunta en función de la evidencia encontrada. En la reunión se presentaron y discutieron las recomendaciones y la evidencia.

Con ello se formularon las recomendaciones definitivas que posteriormente fueron sometidas a una votación Delphi, utilizando el sistema del tele-voting. Se definió acuerdo si al menos el 80% de los participantes contestan sí a la recomendación. Las recomendaciones con grado de acuerdo (GA) inferior al 80% fueron reevaluadas y, si procedía, reeditadas y votadas en una segunda ronda.

Con la revisión de la literatura y las decisiones del grupo nominal se redactó el documento definitivo. A cada recomendación, y con asistencia de la metodóloga, se le asignó un nivel de evidencia (NE) y un grado de recomendación (GR) según las recomendaciones para medicina basada en la evidencia del Center for Evidence Based Medicine de Oxford. La asignación del GA se realizó según lo descrito previamente. El documento se circuló entre los expertos para su valoración final y últimos comentarios.

A lo largo del documento se habla de MTX en sentido genérico, es decir, incluyendo la vía oral, la subcutánea y la intramuscular. Generalmente este término se aplica a la vía oral, que es la más utilizada en la práctica clínica.

Recomendación 1. En pacientes con APs activa periférica (oligo-poliarticular) se recomienda usar un FAME (NE 1b; GR A; GA 100%), siendo MTX el fármaco de elección en general, y especialmente en casos de afectación cutánea clínicamente relevante.

No se encontraron artículos con los que se pueda definir qué criterios clínicos condicionarían el uso de MTX frente a otros FAME. Por otro lado, se dispone de muchísima experiencia con el MTX en reumatología en distintas enfermedades crónicas, siendo el fármaco de elección en muchas de ellas10,11. Además, MTX es un fármaco eficaz en la psoriasis cutánea12.

En cuanto a la evidencia sobre la eficacia de MTX en la APs, los ECA analizados son muy heterogéneos y de calidad variable. Incluyen distintos perfiles de pacientes con APs (naïve a MTX o refractarios a FAME), y emplearon distintas dosis de MTX (de 10 a 25mg/sem). En general, los ECA mostraron que MTX es eficaz en la artritis periférica de la APs a corto (4 meses) y a medio plazo (12 meses)13–18.

Por otro lado, en relación con los estudios observacionales, al igual que en los ECA existe una gran heterogeneidad en el perfil de los pacientes y en las variables analizadas, también observaron que MTX puede ser eficaz en la afectación periférica19–28, tanto a corto como a largo plazo (2-5 años)29–31.

Recomendación 2. Se recomienda una dosis de inicio de MTX no inferior a 10-15mg/sem y esta se debe determinar sobre la base de la gravedad de la enfermedad y factores pronósticos relacionados con el paciente (NE 5; GR C; GA 100%).

No se han encontrado artículos que específicamente comparen las dosis de inicio. En los estudios encontrados generalmente se comienza con dosis bajas que se aumentan en 2,5mg/sem según la respuesta clínica. Hay dosis de inicio mínimas desde 5mg/sem17,32 hasta 15mg/sem15,22. Otros estudios manejan MTX según la práctica clínica habitual sin especificar realmente cuál es esta dosis y el criterio exacto por el que se modifica, indicándose en algún artículo que se siguen las mismas pautas que en la AR21,33,34.

Por otro lado, el panel considera que hay tener en cuenta distintos factores a la hora de seleccionar la dosis inicial de MTX, como la actividad y la gravedad de la enfermedad (de cualquiera de sus manifestaciones). Expertos reumatólogos firmantes del documento de consenso de EULAR consideraron en función de la evidencia y su experiencia que los siguientes son factores de mal pronóstico en la APs: número elevado de articulaciones activas (≥5 articulaciones dolorosas y/o tumefactas); daño radiológico (destrucción articular), especialmente si también hay inflamación; elevación de los reactantes de fase aguda y la presencia de manifestaciones extraarticulares, especialmente dactilitis7. Pero también hay que tener muy presentes la edad, la función renal y las posibles comorbilidades que pueden acompañar al paciente con APs como el síndrome metabólico o el hígado graso35.

Por lo tanto, basándose en estos factores la recomendación da un margen de dosis de inicio de entre 10 y 15mg/sem.

Recomendación 3. Una vez establecida la dosis inicial de MTX, si no se consigue con ella la respuesta adecuada, se debe proceder a un incremento rápido de su dosis hasta alcanzar los 25-30mg/semana en unas 8 semanas (NE 5; GR C; GA 100%).

No existen artículos que específicamente comparen dosis máximas, describiéndose dosis máximas de hasta 35mg/sem en la literatura revisada36. La mayoría de estudios (ECA y estudios observacionales) tienen un máximo (por protocolo) de 25mg/sem22,37–39. En cuanto a la escalada, habitualmente se realiza en términos de 2,5mg/sem, en función de la respuesta clínica18,36. Existen otras posibilidades descritas como incrementar la dosis en 10mg/sem17.

Es importante recordar que en la ficha técnica de MTX en la indicación para la AR se permiten hasta 30mg/sem. Por otro lado, si no se consigue la respuesta adecuada con la dosis inicial, el panel recomienda una escalada rápida en un plazo de tiempo aproximado de unas 8 semanas, siendo esta una referencia para la misma, ya que la escalada debe ajustarse también a las características del paciente.

Actualmente disponemos de documentos y estrategias de tratamiento como el T2T y TICOPA que nos orientan a la hora de establecer los objetivos terapéuticos y evaluaciones de los pacientes con APs7,40.

De nuevo, debemos tener presente las posibles comorbilidades o factores del paciente que pueden condicionar la escalada y la dosis máxima como la función renal y la edad. Recordar igualmente que durante el escalado de dosis se deben realizar evaluaciones sistemáticas para monitorizar al paciente.

Recomendación 4. Se recomienda iniciar la administración de MTX por vía oral, valorando su uso por vía parenteral en pacientes con alta actividad de la enfermedad, que requieran dosis >MTX 15mg/sem, con mal cumplimiento de la medicación oral, polimedicados, obesos o para evitar errores posológicos, teniendo en cuenta siempre las preferencias del paciente (NE 5; GR C; GA 100%).

La mayoría de los estudios incluidos no especifican la vía de administración de MTX, aunque se puede intuir que en la mayoría de los pacientes se ha empleado la vía oral. Alguno de los estudios incluidos usan la vía parenteral19, pero ninguno compara ambas vías de administración. Con estas limitaciones, en términos de eficacia y seguridad, no se puede determinar que una vía sea superior a la otra en pacientes con APs.

Recientemente, en función de un estudio de biodisponibilidad (farmacocinética)41, se ha propuesto una tabla de conversión de dosis (tabla 3) que es la recomendada por el panel.

Recomendación 5. Una vez conseguido el objetivo terapéutico y mantenido al menos 6 meses, se puede valorar un ajuste de dosificación hasta conseguir la dosis mínima que mantenga el citado objetivo (NE 5; GR D; GA 90%).

Se han descrito distintas dosis medias de mantenimiento que sugieren que a esas dosis se ha alcanzado el objetivo terapéutico sin acontecimientos adversos relevantes. En los artículos incluidos las dosis medias utilizadas varían entre los 10 y 20mg/sem20,31,33,38,39,42, independientemente de que MTX se use en monoterapia o asociado por ejemplo a un anti-TNFα.

Debemos recordar que se deben monitorizar estrechamente los cambios en la dosificación de MTX.

Recomendación 6. MTX es eficaz en el tratamiento de la artritis psoriásica periférica (NE 1b; GR A; GA 100%).

Los ECA (de calidad variable) en general mostraron que MTX es eficaz en la artritis periférica de la APs tanto a corto (4 meses) como a medio plazo (12 meses), utilizando como variables de eficacia medidas individuales e índices compuestos13–18. Aunque muchos de estos estudios están correctamente diseñados, algunos presentan ciertas limitaciones como los tamaños muestrales pequeños, diferencias basales de las características de los pacientes en los distintos brazos de tratamiento o datos incompletos15,40. En los estudios observacionales, al igual que en los ECA, MTX puede ser eficaz en la afectación periférica19–28, tanto a corto como a largo plazo (2-5 años)29–31.

Los expertos firmantes del consenso de EULAR sobre la APs también tuvieron en cuenta las limitaciones de la literatura, pero de la misma manera valoraron la buena supervivencia con MTX en muchas cohortes, así como el porcentaje de pacientes que pueden alcanzar la actividad mínima con MTX en monoterapia. Con todo ello lo consideran el fármaco de elección para el tratamiento de la artritis periférica en la APs7.

Recomendación 7. En aquellos pacientes con entesitis/dactilitis en el contexto de artritis periférica se podría valorar el tratamiento con MTX (NE 2a; GR B; GA 100%).

Disponemos evidencia de 3 ECA de buena calidad. En el primero15 se evaluó el uso de MTX en monoterapia vs la combinación de infliximab con MTX. En ambos grupos tanto la dactilitis como la entesitis presentan mejoría (estadísticamente significativa) respecto a su estado basal. En otro ECA abierto22, a 12 semanas, el 25,7% de los pacientes con MTX presentaba remisión completa de la entesitis y un 63% de la dactilitis. Se incluyó un ECA de 54 semanas43 donde se objetivó que la eficacia de golimumab (GLM) era algo superior si se asociaba a MTX para la dactilitis y entesitis, sin especificar las medidas empleadas.

Los resultados en los estudios observacionales arrojan resultados similares. En una cohorte de 6 meses de duración se objetivó que el porcentaje de pacientes con dactilitis y entesitis mejoró con el uso de MTX26.

A nivel axial la evidencia es muy escasa. Un estudio observacional44 comparó adalimumab (ADA) y la combinación ADA+MTX. Los pacientes se clasificaron en función de si presentaban o no afectación axial. Añadir MTX no mejoró los resultados del grupo de ADA en monoterapia, independientemente de si presentaban o no afectación axial. Por otro lado, la evidencia procedente de la EA señala que MTX no es realmente eficaz en la afectación axial45.

El consenso EULAR sobre la APs recomienda el uso de terapias biológicas en pacientes con afectación axial refractarios a AINE7.

Finalmente, en este sentido, se debe recordar que el uso de MTX no excluye la infiltración local con corticoides, por ejemplo en aquellos pacientes con entesitis o dactilitis que lo requieran.

No se encontraron artículos en la revisión sistemática sobre el uso de MTX en la uveítis, por lo que el panel de expertos no emitió ninguna recomendación. Existen pequeñas series de casos publicadas46.

A la luz de la experiencia del panel de expertos, y teniendo en cuenta los datos (a veces contradictorios) obtenidos en la revisión sistemática, se decidió no emitir ninguna recomendación para esta pregunta. El consenso EULAR de APs también pone de manifiesto la falta de evidencia clara sobre la eficacia de MTX en la progresión radiológica7.

Al menos 7 estudios, tanto ECA como sus extensiones y estudios observacionales (de hasta 5 años de duración), evaluaron la progresión radiológica en pacientes con APs. Básicamente la analizaron a nivel periférico.

Un ECA abierto47 objetivó que la asociación de MTX con ADA en la semana 48 no aportaba mayor eficacia a nivel radiológico; aunque la combinación parece mejor que ADA en monoterapia, esta diferencia no resultó estadísticamente significativa. En otro ECA43 los cambios desde la visita basal a la semana 24 mostraron progresión con MTX (dosis media de 15mg/sem), pero no para la combinación GLM 50mg+MTX ni con GLM 100mg+MTX. Los resultados en la semana 52 y en su fase de extensión (5años)48, fueron similares. Por otro lado, un ECA de calidad49 puso de manifiesto que MTX (hasta 25mg/sem) asociado con infliximab contribuía positivamente en la inhibición radiológica en la semana 54.

En relación con los estudios observacionales, uno realizado en 201342 mostró que tras un año de tratamiento con MTX no se inhibió la formación de sindesmofitos. En otro estudio observacional retrospectivo20, que incluyó pacientes con APs y MTX (dosis media 16,2mg/sem) hasta 2 años de tratamiento, no se consiguió detener la progresión radiológica (en este trabajo hasta el 30% de los pacientes estaban con otro FAME).

Teniendo en cuenta la opinión de los expertos y los datos obtenidos en la revisión sistemática, se decidió no emitir ninguna recomendación para esta pregunta.

Un ECA50 en pacientes con respuesta incompleta a MTX se comparó la combinación con CsA con MTX en monoterapia. El grupo CsA+MTX obtuvo mejores resultados que MTX en monoterapia en el número de articulaciones tumefactas y en la detección ecográfica de sinovitis, pero no hubo diferencias en el dolor ni en la calidad de vida, pero sí un aumento en el número de acontecimientos adversos. En un pequeño estudio observacional de pacientes con APs que presentaban actividad a pesar del tratamiento con MTX, se añadió leflunomida, con mejoría significativa en el recuento de articulaciones tumefactas, dolorosas, DAS28, reactantes de fase aguda y en la situación del paciente51.

Aunque no se ha generado una recomendación explícita, el panel considera que el clínico debe valorar individualmente cada paciente en aquellas situaciones que considere oportunas, haga una evaluación del riesgo/beneficio y con ello decida la conveniencia o no del tratamiento combinado de MTX con otros FAME.

Recomendación 8. En pacientes con indicación de terapia biológica se evaluará individualmente el mantenimiento o no de MTX (NE 1b; GR A; GA 100%).

En los ECA analizados (a corto y medio plazo) parece que el uso concomitante de MTX aportaría mayor eficacia en números absolutos, pero sin alcanzar significación estadística; en otros no aporta mayor eficacia2,13,14,37,38,47,52,53.

En los estudios observacionales solo uno44 objetivó que la asociación con MTX aportaría una mejoría significativa a nivel articular y en el Target Lesion Score a los 24 meses. El resto de estudios no objetivaron diferencias entre la terapia biológica en monoterapia o asociada a MTX30,48,54.

Por otro lado disponemos de datos de supervivencia de fármacos biológicos con MTX asociado. La mayoría provienen de estudios observacionales, como los registros de terapias biológicas poscomercialización. En un análisis del registro DANBIO55 el uso de MTX se asoció a mayor supervivencia de la terapia biológica, y en otro análisis34 de los registros DANBIO e ICEBIO, los resultados fueron similares.

Otro estudio observacional56 sobre la supervivencia del anti-TNFα a un año, encontró que el uso concomitante de MTX, mejoraba de manera significativa las tasas de supervivencia del fármaco. Y otro54 encontró una asociación entre el uso concomitante de MTX con un menor número de pérdidas, especialmente por disminución en los acontecimientos adversos.

EL panel tuvo muy en cuenta estos datos de supervivencia de terapias biológicas (básicamente de los anticuerpos monoclonales, especialmente los quiméricos) a la hora de emitir la recomendación.

Recomendación 9. No hay evidencia de que MTX en la APs presente problemas especiales de seguridad (NE 1b; GR A; GA 100%).

La seguridad con el uso de MTX se ha evaluado en distintos perfiles de pacientes (naïve a MTX, refractarios a FAME, etc.), con distintas dosis y pautas de MTX, así como en estudios a corto y a largo plazo. La mayoría de la información proviene de estudios observacionales.

En los ECA40 no se objetivaron acontecimientos adversos diferentes a lo descrito en otras enfermedades como la AR. Tampoco en el caso de la asociación con anti-TNFα se ha objetivado un claro incremento de los mismos37, y sí una disminución de anticuerpos antifármaco38,48.

Un estudio transversal33 usó el Methotrexate Intolerance Severity Score para medir la toxicidad y observó que MTX produce sobre todo intolerancia a nivel digestivo. Otro estudio observacional21 objetivó que hasta el 55,5% de los pacientes con MTX presentaron algún tipo de toxicidad, y que el 36,7% suspendió el tratamiento. En un estudio retrospectivo57 donde se estudian las biopsias hepáticas realizadas a pacientes con APs con MTX no se observó relación entre los niveles de AST, la dosis semanal de MTX, la dosis acumulada del mismo y los hallazgos anatomopatológicos. Y en relación con las terapias biológicas en un estudio54 se objetivó que la incidencia de acontecimientos adversos (aproximadamente 5-6% por año), fue similar en el grupo de pacientes tratados con anti-TNFα, asociado o no a MTX.

De nuevo hay que resaltar que disponemos de documentos que nos indican cómo prevenir y monitorizar la seguridad de los pacientes en tratamiento con FAME, tanto sintéticos como biológicos.

El panel de expertos basándose en su experiencia y en la falta de evidencia obtenida en la revisión sistemática no emitió ninguna recomendación.

En un estudio observacional del año 200058, tras 4-6 meses de tratamiento con MTX (a dosis de 15-20mg/sem) se intentaba sustituir el MTX por AINE o corticoides, pudiéndose controlar los síntomas solo en el 35% de los pacientes, y a largo plazo la mayoría de los pacientes requirió de nuevo MTX.

Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.