Las estrategias de búsqueda fueron generadas por una experta documentalista (MPR) con términos MeSH y texto libre en las siguientes bases de datos bibliográficas: Medline (vía OVID), Embase y Cochrane Library, todas ellas desde su inicio hasta junio de 2019. Como límites se utilizaron artículos en humanos y en inglés o español. Posteriormente, se realizó una búsqueda manual secundaria de la bibliografía de los artículos finalmente incluidos.

El anexo 1 muestra la estrategia de búsqueda en Medline. Sobre esta, se generaron las de Embase y Cochrane. Todas las citas resultantes de las búsquedas se introdujeron en bibliotecas de EndNote® para facilitar su gestión.

Dos revisoras, reumatólogas y con amplia experiencia en revisiones sistemáticas (TO, EL), cribaron de forma independiente los artículos resultantes de la estrategia de búsqueda en las diferentes bases de datos bibliográficas. En caso de discrepancia, se recurrió a una tercera investigadora (LC). El resultado de la búsqueda primeramente se depuró por título y abstract o por artículo completo en caso de que no tuviera resumen, mediante sesiones de 60min de duración máxima. Tras este proceso, se recuperó el texto completo de los artículos seleccionados y se analizaron en detalle. Los artículos recuperados se clasificaron en función de los temas de interés que cubrían (eficacia, seguridad, adherencia, satisfacción, etc.) y se recogió la información directamente en tablas preparadas al efecto. Para realizar de manera homogénea una evaluación de los estudios se utilizaron las guías del centro Oxford para Medicina Basada en la Evidencia, asignándose un nivel de evidencia a cada estudio en función de la pregunta que contestaba6.

Aunque la mayoría de los estudios incluidos evalúan la eficacia de MTX parenteral, la mayor parte de los mismos no tiene un grupo comparador. Además, al incluirse estudios antiguos, las variables de eficacia que se utilizan actualmente, como la remisión o la respuesta EULAR, solo pudieron encontrarse en los estudios más recientes. Los dominios evaluados incluyen datos sobre actividad (incluyendo la remisión), daño estructural, dolor, rigidez, función, fatiga, fuerza en las manos, valoraciones globales de médico y paciente, calidad de vida, reactantes de fase aguda, consumo de corticoides y, como posible variable de eficacia, el ahorro /retraso en la prescripción de terapias biológicas, la supervivencia del MTX y los cambios terapéuticos.

Casi dos tercios de los estudios incluidos en esta revisión evalúan la seguridad y tolerabilidad del MTX parenteral, algunos comparándolo con MTX vo, y otros con diferentes dosis de MTX parenteral, pero la mayoría no tiene un grupo comparador (anexo 2). Al igual que ocurre con la eficacia, la comparación entre la formulación oral y la parenteral habitualmente no se efectúa en diseños paralelos, sino secuencial. Independiente de la farmacocinética del MTX, este hecho no puede evitar al 100% la existencia de efectos residuales que sesguen los resultados obtenidos con la vía parenteral. Es de reseñar que no siempre queda bien definido el tipo de evento adverso (EA) ni las distintas formas de graduar la gravedad de los mismos, existiendo una gran variabilidad en la forma de definirlos y registrarlos.

En general, tanto en los ECA15,48 como en los estudios observacionales (independientemente de cómo se comparan los tratamientos), el MTX parenteral no incrementa la tasa, tipo ni gravedad de EA descritos para el MTX vo. Tampoco se han observado cambios con diferentes dosis de MTX parenteral o al comparar distintas concentraciones en la formulación sc.

Se ha sugerido que la administración parenteral de MTX posiblemente afectaría favorablemente la tasa de EA gastrointestinales en relación con la formulación oral. Uno de los ECA incluidos así lo observa48, pero no el ECA de Braun et al.15. De hecho, los autores comentan en la discusión este hallazgo como inesperado. Hay un estudio observacional (de baja calidad) que específicamente compara la intensidad de EA gastrointestinales entre dosis de 7,5 y 15mg/semana en las dos formulaciones. En general (aunque depende del tipo de EA), la intensidad es mayor con la formulación oral.

De igual manera, se ha sugerido que la vía parenteral podría mejorar los hallazgos sobre los niveles de transaminasas descritos con la vía oral. El ECA de Braun et al.15 encuentra elevación de transaminasas en un 4,3% de los pacientes con MTX vo y en el 1,6% en la formulación parenteral. Faltan estudios comparativos para confirmar definitivamente este punto.

Destacan 4 estudios observacionales de calidad moderada-buena y un EC de bajo nivel de evidencia, en los que directamente (aunque siguiendo definiciones diferentes) se evalúa la adherencia al tratamiento parenteral. Sin embargo, carecen de grupo comparador, y en el primero que se describe era criterio de inclusión que el paciente fuese un «potencial cumplidor» (anexo 3). Cabe destacar que son todos ellos estudios con pocos pacientes, con lo que la validez de los resultados se ve muy limitada.

En el primero de estos estudios (de duración poco clara, parece que a corto plazo) se evalúa la adherencia autorreferida a fármacos parenterales8. Se incluyeron 40 pacientes con AR y artritis psoriásica (APs), de los que 20 inician MTX im. A dichos pacientes se les proporcionó educación y entrenamiento para la autoinyección, refiriendo un 92,5% de adherencia, entendida como un ≥80% de seguimiento del esquema de prescripción.

Otro estudio54 observó que en 12 pacientes con enfermedad reumática que cambiaron el MTX vo por la vía im, a los 6 meses, no hubo diferencias en la adherencia del MTX im por el hecho de haber discontinuado el MTX vo por ineficacia o por EA. Stamp et al.80, tras analizar 30 pacientes con AR que cambiaron MTX vo a MTX sc, solo encontraron un paciente no-adherente a los 6 meses.

El estudio de Flipo et al.31 (baja calidad), en el que se medía la adherencia mediante el índice de Morisky, los resultados muestran una adherencia moderada. En este trabajo, los médicos consideraron que la adherencia que tenían sus pacientes era mayor de la que estos declaraban.

Algunos estudios evaluaron la persistencia del MTX parenteral10,54, uno de los cuales solo se encontró en forma de abstract a congreso42. Se observa que la persistencia del fármaco disminuye con el tiempo y que la del MTX parenteral es superior a la del MTX vo.

Es importante tener en cuenta el papel favorecedor que puedan tener la educación y el entrenamiento para la administración parenteral, el usar jeringas precargadas y el menor volumen de las mismas8,62,81 sobre la adherencia.

Los estudios que evalúan la satisfacción son muy heterogéneos en forma y contenido y de calidad media-baja (anexo 4). En general, todos los trabajos recogen una satisfacción buena o muy buena, por encima del 70%, aunque en cada uno de ellos el análisis de satisfacción está planteado desde un abordaje distinto, por ejemplo, satisfacción con el cambio de vía de tratamiento59, el tipo de dispositivo utilizado para la administración parenteral25,81 o incluso el dolor en la zona de la inyección32, entre otros. Por las características del diseño y su calidad, es difícil obtener conclusiones definitivas en esta categoría.

Los resultados encontrados sobre farmacocinética se muestran en el anexo 5. La evidencia sobre las diferencias en la biodisponibilidad entre la formulación oral y la parenteral se basa en un ECA cruzado, de calidad buena y 8 semanas de duración, así como en múltiples estudios observacionales de calidad moderada, de corta duración y con muestras pequeñas41,46,49,51,66. Se ha evaluado la farmacocinética, tanto del MTX sc, im, como iv y a distintas dosis.

Con el MTX vo se ha observado que al aumentar la dosis disminuye su biodisponibilidad, alcanzando un plateau a partir de los 15mg/semana, fenómeno que no se observa con el MTX parenteral. Es decir, a partir de 15mg/semana, la biodisponibilidad del MTX parenteral sería superior a la de la vía oral, siendo similares a dosis menores. En base también a estos hallazgos, uno de los estudios46 sugiere que para conseguir incrementos de eficacia en pacientes con MTX 25mg/semana, se debería pasar a vía parenteral.

Schiff y Sadowski78 sugieren una fórmula basada en la farmacocinética para el paso de dosis de oral a parenteral (y=0.6101x+2.9274), que podría tener aplicabilidad clínica.

La revisión sistemática incluyó un estudio de calidad sobre la costo-efectividad del MTX parenteral en AR näive a MTX ajustado a las peculiaridades (incluyendo los costes) de nuestro sistema nacional de salud22.

Otros estudios han realizado otros análisis fármaco-económicos, en concreto de minimización de costes29,30. Utilizando costes del Reino Unido, el uso de MTX sc en pacientes refractarios a MTX vo puede ahorrar 7.197 libras por paciente el primer año, y 9,3 millones de libras por año en pacientes nuevos. Otros estudios56 han estimado que, de cada 1.000 pacientes con AR, 40 están siendo tratados con MTX sc, y, teniendo en cuenta que en 36 de estos pacientes se obtiene una respuesta equivalente a la de un anti-TNFα, el ahorro (por utilizar el MTX sc en vez de la terapia biológica) se calcula en 306.000 libras esterlinas, o lo que es lo mismo, 300 libras esterlinas por paciente-año. Todos los estudios encontrados sobre farmacocinética se pueden consultar en el anexo 6. La diferencia entre los distintos sistemas de salud y la diferencia entre las variables utilizadas en cada trabajo, así como su calidad, dificultan la extracción de unos resultados adecuados.