La obesidad y sus complicaciones son frecuentes en los pacientes con enfermedad psoriásica1-5. Diversos estudios epidemiológicos han identificado un mayor riesgo de desarrollar algunas alteraciones metabólicas en los pacientes con psoriasis y artritis psoriásica (APs), dentro de las cuales destaca la obesidad. Ello es así porque la obesidad y la psoriasis parecen estar vinculadas por un mecanismo fisiopatológico común, que se explica por una inflamación crónica de bajo grado2, con elevación de marcadores inflamatorios a nivel local y sistémico. En la obesidad se produce en los adipocitos un desequilibrio en las citocinas con una secreción excesiva de las más perjudiciales desde el punto de vista cardiovascular, como IL-6, IL-18, TNF-α y leptina, y una liberación disminuida de las citocinas protectoras, como la adiponectina2,6.

Es conocido que la obesidad se asocia a una mayor incidencia y gravedad de psoriasis, así como que su presencia afecta a la respuesta terapéutica7-9. Esta relación está menos estudiada en APs. Por otro lado, el tratamiento con inhibidores del TNF-α (iTNF-α) se ha asociado con aumento de peso tanto en psoriasis como en APs10, lo que habría que tener en cuenta en el seguimiento de estos pacientes. Es por ello que nos propusimos estudiar si la obesidad se asocia a una mayor frecuencia de efectos adversos de los tratamientos de fondo en la APs, incluyendo la falta de respuesta como efecto adverso.

Se llevó a cabo una revisión sistemática de la literatura. Se trata de una revisión de estudios observacionales y se utilizaron las guías del consenso MOOSE11.

La estrategia de búsqueda encontró 1.043 títulos, de los cuales la mayoría se descartaron por título y abstract (fig. 1). Se estudiaron en detalle 10 estudios12-21, de los que finalmente se excluyeron 3: el estudio de Santiago Garcia et al., por tratarse de un estudio transversal20; el de Koehm et al., porque no incluye la obesidad entre los predictores de efectos adversos o de fallo de eficacia19, y el de di Minno et al. de 2014, por tratarse en realidad de un ensayo clínico para ver el efecto de la pérdida de peso sobre la actividad, que es una pregunta de investigación distinta14. De los 7 estudios incluidos, uno era un ensayo multicéntrico y el resto eran estudios observacionales longitudinales (3 prospectivos y 3 retrospectivos) (tabla 2).

Figura 1.

Flujo de la búsqueda y selección de estudios.

(0.17MB).

El estudio de Greenberg et al.16 analiza si la obesidad contribuye a la supervivencia del tratamiento y el de Schmajuk et al.21 el efecto de la obesidad sobre las transaminasas. El resto de los estudios incluidos analizan el efecto sobre la respuesta. Según nuestra escala de riesgos de sesgos, los diseños son apropiados pero, salvo en el estudio de Schmajuk et al., las variables de desenlace no son exactamente toxicidad.

La población estudiada incluía pacientes con APs activa y distintos grados de IMC y en mayor medida estaban tratados con iTNF-α. La mayoría de los estudios definen obesidad como un IMC>30kg/m2, si bien en el Haddad et al.17 no se define. En cuanto a las medidas de desenlace, estudian principalmente el porcentaje de pacientes en mínima actividad de enfermedad (MAE), pero también otras medidas de la respuesta en APs.

Cuatro estudios evalúan el impacto de la obesidad en la respuesta clínica en pacientes con APs en tratamiento con iTNF-α. Tres de ellos concluyen con resultados estadísticamente significativos que el sobrepeso y la obesidad se asocian a una menor probabilidad de alcanzar la MAE y de mantenerla en el tiempo. En el ensayo clínico de Cassano et al. que valora respuesta PASI50, los resultados obtenidos señalan de forma significativa que la tasa de respuesta de la psoriasis al tratamiento con adalimumab es menor en paciente con IMC>30kg/m212. El estudio de Iannone et al.18 es el único en el que el IMC no parece influir en las tasas de remisión de la enfermedad en pacientes con APs y tratamiento con iTNF-α (para un resumen de los resultados, véase la tabla 3).

El estudio de di Minno et al.13 valora 135 pacientes con APs con sobrepeso y/u obesidad y 135 pacientes con APs con peso normal. La prevalencia de obesidad es más alta en los pacientes que no alcanzan la MAE a los 12 meses (64,0% vs. 25,5% p < 0,001) y se asocia a una menor probabilidad de mantenerla a los 24 meses (HR 2,04, IC del 95%, 1,015-3,61; p=0,014).

El estudio de Iannone et al.18 no obtiene los mismos resultados y presenta como limitaciones que es retrospectivo, la cohorte de pacientes es menor y los pacientes presentan diferentes características (no presentan afectación axial, PASI muy bajo y muy pocos tienen segundo grado de obesidad)13.

El estudio de Greenberg et al.16, con datos del registro CORRONA, evalúa la influencia del peso y el IMC en la persistencia del tratamiento con iTNF-α en pacientes con APs y observa de forma significativa que el riesgo de interrupción es mayor en pacientes con IMC ≥ 30. El riesgo ajustado de interrupción del tratamiento en personas con IMC ≥ 30 es de HR=1,52 (IC del 95% de 1,08 a 2,1) p=0,017, siendo la persistencia a los 18 meses del 80% frente al 63% en obesos. Los pacientes con dosis fija de iTNF-α mostraron mayor riesgo de interrupción (no se especifica la causa) que con dosis en relación con el peso, siendo la HR ajustada de 1,3 (IC del 95% de 0,9 a 2,0) y la persistencia del 75% frente al 70% a los 18 meses. Adicionalmente, se evalúan otras variables determinantes del riesgo de interrupción del tratamiento, incluyendo dolor en la visita basal, género, discapacidad previa y comorbilidad CV, obteniéndose diferencias significativas en el caso de género (mujer vs. hombre p = 0,004), dolor basal (≥ 4 vs. < 4, p 0,026) y comorbilidad CV (p = 0,007).

Por último, en el estudio de Schmajuk et al.21, que incluye a 659 pacientes, de los cuales 142 (22%) tienen psoriasis/APs y el 31% tiene un IMC ≥ 30,0kg/m2, se observa una tendencia al aumento moderado de transaminasas en pacientes obesos en tratamiento con metotrexato (tabla 4).

Esta revisión concluye que la obesidad asocia un mayor riesgo de no alcanzar y mantener la MAE en APs y es, en definitiva, un factor predictivo negativo de la respuesta clínica con los fármacos iTNF-α12. Existen pruebas con riesgo moderado de sesgo de que la obesidad se asocia a una menor supervivencia del fármaco. Esta probablemente sea debida más a ineficacia por los motivos mencionados anteriormente que a toxicidad. También se observa una tendencia a menor supervivencia con los fármacos iTNF-α a dosis fija como muestra el estudio de Greenberg et al.16.

Sin embargo, el estudio de di Minno et al.13, en función de sus resultados (MAE alcanzada en el 15,6% de los pacientes con infliximab, el 21,3% con etanercept y el 18,6% con adalimumab), cuestiona que la obesidad deba ser considerada como un factor determinante en la indicación de tratar con iTNF-α con dosis en relación con el peso en pacientes con APs.

En el ensayo clínico de di Minno et al.14, finalmente excluido en esta revisión, se observa que una pérdida de peso (≥ 5% con respecto a la basal) se asocia a una mayor probabilidad de alcanzar la MAE a los 6 meses (OR=4,20; IC del 95%, 1,82-9,66; p < 0,001). Además, esta probabilidad de alcanzar la MAE aumenta proporcionalmente a la pérdida de peso; pérdidas de peso de < 5%, 5-10% y > 10% se asocian a MAE en el 23,1%, el 44,8% y el 59,5%, respectivamente.

Así mismo, en pacientes obesos con APs con metotrexato se ha encontrado evidencia moderada a un aumento de las transaminasas. Desafortunadamente, no hemos encontrado ningún artículo que aborde otros efectos adversos distintos de la hepatotoxicidad y con otros fármacos. De modo que la pregunta solo queda parcialmente respondida. Por otra parte, la evolución de la esteatosis hepática no parece estar influenciada por el tratamiento biológico en pacientes con APs y se relaciona con factores de riesgo, como el síndrome metabólico y con la propia actividad de la enfermedad22.

En resumen, la obesidad es un factor predictivo negativo de la respuesta clínica en pacientes con APs a los fármacos iTNF-α y de, probablemente, algo mayor hepatotoxicidad con el metotrexato. Hemos encontrado, con un nivel de evidencia 3, que la obesidad se asocia a una menor respuesta terapéutica a los fármacos iTNF-α y probablemente a otros tratamientos en la APs. Por lo tanto, la obesidad debería ser considerada como indicación de ajuste de dosis de fármacos iTNF-α con dosis ajustada al peso. Así mismo, y aunque pendiente de confirmar en otros estudios, la obesidad se asocia a una elevación moderada de transaminasas en pacientes en tratamiento con metotrexato y APs, por lo que, o bien se debe recomendar al paciente que adelgace, o se vigilan las enzimas hepáticas, o ambas.

Merck Sharp & Dohme España financió la realización de la revisión sistemática como parte de un documento global de recomendaciones del manejo de la comorbilidad en APs.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.