La esclerosis sistémica (ES) es una enfermedad multisistémica, de etiología desconocida, caracterizada por cambios inflamatorios, vasculares y fibróticos que afectan fundamentalmente a la piel y otros órganos internos, sobre todo pulmones, riñones, corazón y aparato gastrointestinal1. Aproximadamente el 40% de los pacientes desarrollan una neumopatía restrictiva de moderada a severa, donde la mayor declinación de la función pulmonar ocurre en los primeros 3 a 5 años de iniciados los síntomas2. La neumopatía intersticial (NI) es la causa principal de morbilidad y mortalidad en esta enfermedad, tiene un curso muy variable, por lo que no se ha podido identificar el subgrupo de paciente que evolucionará hacia una neumopatía agresiva y rápida3.

Una vez establecida la fibrosis intersticial, es resistente a las modalidades actuales de tratamiento, por lo que es muy probable que una terapia agresiva con agentes inmunosupresores sea muy eficaz al comienzo del proceso nosológico4. El desarrollo de métodos diagnósticos, como la tomografía computarizada (TC) y el estudio citológico del lavado broncoalveolar, permite la identificación de una NI en las primeras etapas5.

Varios agentes han sido evaluados como tratamiento, pero solo la ciclofosfamida utilizada por vía oral o intravenosa, ha demostrado ser eficaz. Los resultados indican que la ciclofosfamida tiene efectos modificadores sobre la función pulmonar y las medidas de respuesta, como la disnea, la calidad de vida, la capacidad funcional y el grosor de la piel6,7. Existe escasa evidencia sobre estudios que evalúen la asociación entre los esteroides y la ciclofosfamida en el tratamiento de la NI. Pakas et al.8 y Whanchu et al.9 en sus estudios reportan mejoría de la función respiratoria con ciclofosfamida y dosis altas de prednisona, por lo que se decide evaluar si el uso de prednisona en dosis altas o bajas combinado con ciclofosfamida por vía intravenosa resulta igualmente eficaz en el tratamiento de la NI en la ES.

Se realizó un estudio explicativo, experimental, tipo ensayo clínico, aleatorizado y a simple ciego en el Hospital Hermanos Ameijeiras, durante el periodo comprendido desde septiembre 2006 de hasta diciembre de 2009. Se incluyó a 23 pacientes con NI en el curso de la ES que cumplieron los criterios de clasificación de ES (ACR 1980)10 y se excluyó a los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva según VEF1/capacidad vital forzada (CVF)>70% de lo pronosticado, con historia de exposición ocupacional y pacientes con trastornos que afectan la función pulmonar como: IMA, fallo cardiaco congestivo, enfermedad valvular severa, enfisema e hipertensión pulmonar.

La NI se consideró en pacientes con ES, por la presencia de un patrón de afectación pulmonar en vidrio esmerilado o panal de abejas en tomografía de alta resolución, y/o la presencia de una alveolitis activa en el conteo celular del lavado broncoalveolar con manifestación clínica o no de disnea de esfuerzo, acompañado de una disminución de la CVF en la prueba funcional respiratoria (PFR)11. El protocolo de esta investigación fue aprobado por la comisión científica del Hospital Hermanos Ameijeiras, centro del Ministerio de Salud Pública de la República de Cuba, y los participantes dieron por escrito su conformidad. Los pacientes fueron asignados de forma aleatoria a dos esquemas de tratamientos. Cada paciente se reclutó de forma consecutiva; una vez evaluados los criterios antes expuestos, quedaban incluidos en el estudio y se le asignaba el tratamiento correspondiente, con el auxilio de un listado de números aleatorios obtenido previamente de manera computarizada con el empleo del programa Asal. Quedaron conformados dos grupos de pacientes con diferentes esquemas de tratamiento:

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  Grupo A, dosis altas (13 pacientes): se administró ciclofosfamida en pulsos endovenoso a razón de 0,75mg a 1g×m2 de superficie corporal (dosis máxima 1g) mensual, durante 6 meses y bimensual los 6 meses restantes, más prednisona a 1mg×kg×día durante 4 semanas y después se fue disminuyendo la dosis a razón de 5mg cada 2 semanas hasta llegar a 10mg.

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  Grupo B, dosis bajas (10 pacientes): se administró ciclofosfamida a igual dosis y de igual forma que el primer grupo, unida a prednisona por vía oral 10mg diaria. Para la prevención de las náuseas y vómitos, se administró ondansetron (8mg) y se orientó la ingesta de 3 a 4 l de agua para prevenir la cistitis hemorrágica.

En la tabla 2 se recogen las características basales de ambos grupos: el grupo A quedó constituido por 10 pacientes, todas mujeres, con un tiempo de evolución de la enfermedad de 61,6 meses, 8 de la forma clínica difusa y 2 de la limitada. Se obtuvo un índice de disnea de 3,5 y de grosor cutáneo de 20,5; hubo predominio del lavado broncoalveolar activo. Este grupo tuvo un valor promedio menor de la CVF, mayor número de pacientes con patrón en panal de abejas y un índice de Warrick superior en relación con el grupo B. El total de pacientes con ANA positivos fue de 7. En el grupo B, con 13 pacientes, todas mujeres, y un tiempo de evolución de la enfermedad de 67,2 meses, 9 resultaron de la forma clínica difusa y 4 de la limitada, con predominio del patrón en vidrio esmerilado en la TC y del lavado broncoalveolar activo, además de un índice de disnea y un grosor cutáneo de 3,1 y 16,8, respectivamente, con positividad de ANA en 9 pacientes. Una paciente de cada grupo no culminó la investigación. En el grupo A falleció una paciente debido a un tromboembolismo pulmonar y completó un mes de tratamiento, y en el grupo B se interrumpió porque la paciente desarrolló una anemia hemolítica después del tercer mes de tratamiento. Ninguna de las causas de abandono fue atribuida al tratamiento.

Valoramos la eficacia de dosis altas o bajas de prednisona asociada a la ciclofosfamida en el tratamiento de la NI en el curso de la ES. La búsqueda en la literatura científica aporta muy pocos trabajos que revisen específicamente esta asociación. Existen múltiples investigaciones donde se evalúa la eficacia de la ciclofosfamida, en menor medida, el uso de ciclofosfamida y esteroides, y en muy pocas ocasiones comparando la eficacia de la ciclofosfamida con dosis altas o bajas de prednisona, como lo realizaron Pakas et al.8. De los 23 pacientes con NI, el 73% son de la forma clínica difusa y 27% limitada. La presencia de NI está reportada hasta en el 90% de la forma difusa y asociado a la presencia de anticuerpos SCL-7018. La forma limitada habitualmente tiene un curso indolente con predominio de la afectación vascular, pero en pacientes con una enfermedad prolongada y disnea se puede presentar neumopatía19, lo cual se hace evidente en el grupo de dosis bajas de prednisona. De los 13 pacientes incluidos, hay solo 4 de la forma clínica limitada, pero presentan disnea de esfuerzo como síntoma fundamental y un mayor tiempo de evolución de la enfermedad.

La positividad de los ANA es de alrededor del 70%, valor inferior a lo reportado en otras latitudes, que reflejan su presencia en un 90 a un 95%20. Pensamos que el método utilizado (inmunofluorescencia y el sustrato hígado de ratas) pudiera estar relacionado con estos resultados, aunque un estudio reciente de nuestra área geográfica, en Puerto Rico, muestra positividad del ANA en el 66,7% de los pacientes21. Una limitación del estudio constituye no disponer de los autoanticuerpos específicos para relacionarlos con la afectación pulmonar.

Los patrones de tomografía en el grupo A no mostraron regresión, motivado fundamentalmente porque este grupo incluyó un mayor número de pacientes con patrón en panal de abejas que se corresponde con la fibrosis pulmonar establecida, donde la respuesta al tratamiento inmunosupresor es menor. Con estos elementos, el grupo A muestra una gravedad evolutiva mayor; aun así, cuando se trató de lograr un equilibrio entre los grupos, al emplear la asignación aleatoria de los pacientes, por lo que se considera un aspecto débil, ajeno a nuestro propósito. A diferencia, en el grupo B se produjo borramiento o regresión de las lesiones del 50% que no se corresponde a lo alcanzado por Pakas et al., que lo obtuvieron en el grupo de dosis altas de esteroides. La NI en el curso de la esclerosis sistémica se caracteriza por una lesión pulmonar parenquimatosa seguida por inflamación y una posterior fibrosis22. La inflamación inicial se corresponde con un patrón en vidrio esmerilado en la tomografía y una alveolitis activa en el lavado broncoalveolar; este estadio inflamatorio constituye el momento idóneo para el uso de terapia inmunosupresora23. En el grupo de altas dosis los pacientes presentaron un mayor porcentaje de afectación reticular mediana que se corresponde con la fibrosis observada en el examen histológico, hecho que se considera la razón del agravamiento del índice de Warrick. Los pacientes con esta afectación tienen una mayor restricción de la función pulmonar, no obstante, ambos grupos presentaron mejoría de la CVF en el mismo rango. Aunque no se relacionaron directamente en el estudio las variables CVF e índice de Warrick, se pudo comprobar que los pacientes del grupo A tienen un valor promedio en el índice de Warrick mayor y una CVF menor en relación con el grupo B. Esta relación inversamente proporcional, es debido al predominio del patrón en panal de abejas en el grupo A, que incrementa la puntuación del índice (por una mayor gravedad y extensión de las lesiones pulmonares), con la consecuente disminución del valor promedio de CVF y el desarrollo de una neumopatía restrictiva. En el grupo B, un menor valor del índice se asoció a la presencia de un patrón en vidrio esmerilado, de localización fundamentalmente en las bases y la periferia, que proporciona una puntuación menor por la gravedad y extensión de las lesiones, y expresa una menor afectación de la CVF. Un patrón restrictivo severo se asocia a la presencia de disnea, anticuerpo anti-SCL-70 y el desarrollo de fibrosis pulmonar24. Consideramos que se necesitan más datos para afirmar que estos cambios también serán clínicamente significativos a largo plazo, la historia natural de la neumopatía ha demostrado que la progresión de la enfermedad es indolente, pero con una variabilidad individual considerable24.

La mejoría clínica encontrada en ambos grupos al evaluar la disnea de esfuerzo tuvo resultados similares a los obtenidos por Pakas et al.8 para los pacientes que recibieron ciclofosfamida y dosis altas de prednisona. En Scleroderma Lung Study, un ensayo controlado-placebo, aleatorio a doble ciego, que evaluó la ciclofosfamida por vía oral durante un año, se encontró un efecto beneficioso similar en la disnea en el grupo tratado con ciclofosfamida25.

Los dos grupos mejoraron la CVF, pero no fue posible medir la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DCLO). Consideramos este aspecto una debilidad del estudio.. El incremento de la CVF por encima del 4% en el presente estudio es superior al reportado por Simeón-Aznar26, que utilizó ciclofosfamida en pulsos por 2 años con dosis bajas de esteroides. Similar resultado logran Pakas et al. en el grupo de dosis altas de prednisona. Ninguna mejoría en la CVF logró importancia clínica como se define una mejoría de por lo menos un 10% del valor predicho de cada medición27. Los dos grupos experimentaron mejoría del conteo celular del lavado broncoalveolar después de concluido el tratamiento, El lavado definió el diagnóstico de alrededor del 9% de las alveolitis en pacientes con TC normales próximo al 10-15% encontrado por otros autores28. Un incremento del porcentaje de neutrófilos en el estudio citológico del lavado se ha asociado con una neumopatía más extensa en la tomografía, una mayor reducción de DLCO y una mortalidad temprana28. El grupo de dosis bajas de prednisona se muestra eficaz en el tratamiento de las formas activas de NI, con un perfil de seguridad bueno y de menor riesgo de aparición de complicaciones secundarias al uso de dosis altas de prednisona, como son la osteoporosis, la osteonecrosis, la inmunosupresión o el desarrollo de una crisis renal esclerodérmica.

Aunque no fue objetivo del trabajo, se evaluó el índice de grosor cutáneo, que muestra mejoría significativa en ambos grupos. Resultado similar obtuvieron Pakas et al., pero solo con el grupo de dosis altas de esteroides. Esta disminución del grosor cutáneo ha sido encontrada en otros estudios, donde la indicación de la ciclofosfamida no ha sido directamente por la afectación cutánea. Sin embargo, un estudio realizado por Andrade de Macedo29 en Brasil en pacientes con forma clínica difusa y engrosamiento cutáneo severo sin afectación visceral tuvo una respuesta satisfactoria a la ciclofosfamida.

A diferencia de lo obtenido por Pakas et al., la investigación arrojó que ambos grupos de tratamiento se favorecieron, obtuvieron resultados satisfactorios y con un perfil de seguridad bueno para el tratamiento de la afectación pulmonar y cutánea en la esclerosis sistémica. Se concluye que una combinación de dosis bajas de esteroides con ciclofosfamida es eficaz en el tratamiento NI especialmente en las formas activas. Los resultados no muestran diferencias respecto del grupo con dosis altas, pero el tamaño muestral y la mayor gravedad evolutiva de los pacientes con dosis altas obligan a otros estudios para confirmar estos datos.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.