El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune multisistémica potencialmente grave y, aunque menos frecuente que otras enfermedades inflamatorias (como la artritis reumatoide), tampoco se puede considerar como una enfermedad rara.

Su etiopatogenia permanece desconocida a pesar de los continuos avances realizados en este campo. No obstante, desde hace tiempo se ha visto de forma clara que los estrógenos deben tener algún tipo de papel promotor o facilitador en el desarrollo de la enfermedad. Diversos hechos han ayudado a cimentar esta idea. En primer lugar, la enfermedad afecta mayoritariamente a mujeres en edad fértil y, por tanto, con niveles estrogénicos altos. Asimismo, estudios realizados en modelos murinos de lupus han mostrado cómo los estrógenos aceleran el desarrollo de la enfermedad, mientras que el tratamiento antiestrogénico lo retarda1,2. Estudios epidemiológicos han mostrado que el riesgo de padecer LES aumentaba en aquellas personas que habían tomado tanto anticonceptivos orales como tratamiento hormonal sustitutivo (THS)3,4, y está aceptado que el embarazo y el puerperio, momentos en los que los niveles estrogénicos ascienden, comportan un riesgo de reactivación del LES. Finalmente, un estudio clásico de Lahita et al demostró que los pacientes con LES tenían una alteración metabólica, cuyo resultado final era la producción de derivados estrogénicos de mayor potencia5.

Todos estos datos han hecho que se asumiera que si los estrógenos estaban implicados en la etiopatogenia de la enfermedad, el uso de terapias que aumentaran los niveles estrogénicos, bien por aporte exógeno o bien por inducción de la producción endógena, podría resultar peligroso en estos pacientes, siendo, por tanto, recomendable el evitar su utilización6. No obstante, en diversas circunstancias las pacientes lúpicas pueden requerir el uso de algunos de estos tratamientos, por lo que recientemente diversos trabajos han tratado de estudiar de forma reglada los riesgos reales que pueden presentarse en estos casos.

El presente trabajo busca revisar de forma concisa las evidencias científicas que existen sobre los riesgos de la utilización de diversas terapias en pacientes con LES que comportan un aporte exógeno de estrógenos o la inducción de un aumento de la producción endógena de esta hormona.

Como anteriormente se ha señalado, la gran mayoría de las pacientes lúpicas son mujeres jóvenes y, por tanto, en edad fértil. Sin embargo, en numerosas ocasiones es necesario asegurar que las pacientes no se queden embarazadas por la propia actividad y las manifestaciones clínicas de la enfermedad o por los tratamientos que se están utilizando para el control de esta.

Habitualmente se ha recomendado la utilización de métodos anticonceptivos de barrera para evitar los embarazos, ya que clásicamente se ha considerado que la utilización de anticonceptivos orales con estrógenos conjugados podría resultar peligrosa. Sin embargo, los métodos de barrera tienen un mayor porcentaje de fallos en comparación con la anticoncepción oral. Asimismo, otros métodos, como los dispositivos intrauterinos, también pueden conllevar riesgos en estas pacientes con una mayor susceptibilidad para las infecciones y que, además, en ocasiones también pueden estar tomando tratamientos que potencian esta susceptibilidad, como los corticoides y/o las medicaciones inmunosupresoras.

Por todo lo señalado, tiene especial interés el comprobar el riesgo real que el uso de anticonceptivos orales tiene en este grupo de pacientes. Hasta recientemente no se habían realizado estudios controlados sobre la utilización de estos compuestos en pacientes lúpicas por el temor a posibles efectos nocivos. Algunos reportes antiguos parecían ligar el uso de estos agentes con la reactivación o el desarrollo de la enfermedad7–11. Sin embargo, estas publicaciones son casos clínicos aislados y que posiblemente hayan estado sujetos a un cierto sesgo de publicación al no reportarse los casos en que, en similares condiciones, la toma del anticonceptivo no producía ningún efecto nocivo. Además, en la actualidad, el contenido estrogénico de los anticonceptivos es sensiblemente inferior a los utilizados en estos casos. Más recientemente se han publicado tres estudios retrospectivos en los que se estudiaba el uso de estos agentes en pacientes lúpicas. En uno de ellos, Jungers et al comparaban en pacientes con LES con afectación renal el uso de anticonceptivos combinados (estrógenos y progestágenos) frente al uso de únicamente progestágenos, encontrando que los que tomaban los primeros presentaban un mayor número de reactivaciones12. Por el contrario, Julkonen et al no observaron diferencias significativas cuando compararon ambos tipos de tratamiento en sus pacientes lúpicas13. En este estudio, dos pacientes desarrollaron trombosis venosa (ambos tenían anticuerpos antifosfolípidos) y el 78% de los pacientes asignados a tomar progestágenos abandonó el tratamiento por intolerancia. Finalmente, el tercer estudio consistió en una entrevista telefónica a 404 pacientes de cinco centros hospitalarios para estimar la frecuencia del uso de anticonceptivos y del THS en pacientes lúpicas. Entre las pacientes que habían tomado anticonceptivos, solo el 13% refería algún tipo de reactivación clínica, generalmente de carácter leve, lo que parecía indicar que estos agentes eran bien tolerados. Estos trabajos, además de presentar resultados un tanto contradictorios, presentaban algunas limitaciones, como el hecho de ser retrospectivos, el estudiar en los dos primeros casos (el primero de ellos se limita únicamente a pacientes con nefritis lúpica) un número pequeño de pacientes o en el tercero el estar basado en entrevistas telefónicas que pueden tener un importante sesgo de recuerdo14.

Con el propósito de aportar una mejor evidencia científica sobre este tema, se desarrolló el ensayo clínico Safety of Estrogens in Lupus Erythematosus National Assessment (SELENA). En este estudio participaron 16 centros de EE. UU. y se incluyó a pacientes con enfermedad estable, administrándose de forma randomizada anticonceptivos orales o placebo. Las pacientes con niveles altos o moderados de anticuerpos antifosfolípidos y/o historia de trombosis fueron excluidos, evaluándose el desarrollo de reagudizaciones de la enfermedad (clasificadas como leves, moderadas o severas). Tras un año de seguimiento no se observó ninguna diferencia significativa en el número de cualquier tipo de reactivaciones clínicas y tampoco se observaron en lo que respecta al desarrollo de complicaciones trombóticas (2 episodios en el grupo tratado con anticonceptivos y 3 en el de placebo)15.

Casi simultáneamente, el grupo del Dr. Sánchez-Guerrero publicó los resultados de su trabajo, en el que comparaban tres tipos de anticoncepción en pacientes lúpicas (oral con estrógenos conjugados, oral únicamente con progestágenos y la utilización de dispositivo intrauterino). Tras un año de seguimiento no se evidenciaron diferencias en cuanto a la actividad clínica medida mediante el índice SLEDAI o el número de reagudizaciones. Los autores reportan únicamente tres episodios trombóticos (todos en las pacientes con tratamientos hormonales) y dos infecciones locales en las que usaban el dispositivo intrauterino16.

Estos resultados sugieren en conjunto que el uso de anticonceptivos orales parece ser bastante seguro en pacientes lúpicas, al menos en pacientes con enfermedad estable. No obstante, no es posible dar una respuesta clara sobre los posibles riesgos trombóticos, dado que ninguno de los estudios fue diseñado específicamente para analizar este asunto; de hecho, en el estudio SELENA se excluyó a aquellos pacientes con mayor riesgo trombótico, y el número de casos que presentaron esta complicación en ambos estudios es insuficiente para establecer conclusiones definitivas.

La gran preponderancia de las mujeres en esta enfermedad y su relación con los estrógenos hacen que la menopausia sea a priori un factor de importante consideración en el LES. De hecho, se ha especulado que el descenso de los niveles estrogénicos propios de esta fase de la vida podría producir una atenuación de la enfermedad entre aquellas mujeres en las que la enfermedad había comenzado previamente o producir cuadros clínicos menos severos en las pacientes con lupus de inicio posmenopáusico17,18. Un estudio realizado con pacientes mexicanas mostró un moderado descenso de la actividad clínica cuando las pacientes llegaban a la menopausia19. Sin embargo, más recientemente se ha comprobado que este efecto se debe más a la propia historia natural de la enfermedad, en la que tiende a observarse un descenso progresivo de la actividad clínica, que a un efecto causado por el estado menopáusico20. Así, cuando se han comparado de forma longitudinal pacientes con lupus de inicio pre y posmenopáusico, se ha observado que las diferencias en las manifestaciones clínicas (la nefritis lúpica era más frecuente en las de inicio premenopáusico, mientras que los eventos arteriales isquémicos lo eran entre las de inicio posmenopáusico) en la actividad clínica o en el daño acumulado se asociaban a la edad de las pacientes más que al estado menopáusico per se21.

Independientemente de la posible influencia de la menopausia en el curso clínico del lupus, lo cierto es que dados los niveles de supervivencia alcanzados en esta enfermedad, cada vez va a ser mayor el número de pacientes lúpicas en edad menopáusica con diversos síntomas climatéricos y, por tanto, subsidiarias de THS. Además, este tratamiento podría tener efectos positivos sobre el metabolismo óseo en una población especialmente a riesgo de padecer osteoporosis debido a diversos factores, como la propia menopausia, el padecer una enfermedad inflamatoria crónica o la posibilidad de haber sido tratadas con corticoides. Frente a estos posibles efectos positivos estarían de nuevo el riesgo potencial de aportar estrógenos exógenos a estas pacientes así como los posibles efectos adversos cardiovasculares evidenciados en el Women's Health Initiative Study22, y que podrían ser aún más evidentes en estas pacientes por el propio riesgo que conlleva la enfermedad con respecto al desarrollo precoz de problemas cardiovasculares23–25. No obstante, estudios retrospectivos publicados hace varios años sugieren que el uso de THS no aumenta el riesgo de sufrir reagudizaciones de la enfermedad26,27. Estos resultados se han confirmado más recientemente con estudios prospectivos realizados con un mayor número de pacientes. Así, el proyecto SELENA también realizó un ensayo clínico aleatorizado con el mismo diseño que el citado anteriormente, pero en esta ocasión comparando THS y placebo28. De acuerdo con sus resultados, tras un año de seguimiento no se observó que el uso de THS se asociara a un aumento de reagudizaciones graves del LES, aunque sí hubo un moderado aumento de las reagudizaciones leves y moderadas. Igualmente, resultados procedentes de otro ensayo clínico (THS vs. placebo) realizado en México29 o de la experiencia acumulada en la cohorte LUMINA (cohorte multiétnica con seguimiento prospectivo de más de 14 años)30 han confirmado la ausencia de asociación entre el uso del THS y los cambios en el grado de actividad clínica (evaluada con diferentes índices estandarizados) o la frecuencia de reagudizaciones clínicas.

Por lo que respecta a los posibles riesgos de padecer complicaciones aterotrombóticas, al igual que ocurría con el uso de anticonceptivos, tanto el estudio SELENA como el del grupo del Dr. Sánchez-Guerrero no aportaban información concluyente. En la cohorte LUMINA se ha estudiado específicamente este asunto sin que se evidenciara que el THS se asociara ni a trombosis venosas ni a eventos arteriales isquémicos31. Sin embargo, en este estudio de nuevo se excluyó a aquellos pacientes con alto riesgo trombótico, por lo que el riesgo real en este grupo de pacientes está sin aclararse todavía.

Los progresos observados en las últimas décadas en el manejo del LES en general y del embarazo en la paciente lúpica en particular han logrado que la supervivencia fetal haya mejorado en estas pacientes, siendo en la actualidad prácticamente similar a la de la población general cuando el embarazo se hace de una forma planificada. Este hecho, a su vez, ha propiciado un aumento en el número de pacientes con LES y problemas de infertilidad no derivados de esta patología que solicitan la posibilidad de someterse a técnicas de fertilización asistida.

Dentro de las técnicas de fertilización asistida se puede realizar únicamente estimulación ovárica de forma aislada. Para ello, mediante manipulación hormonal se busca una maduración folicular para inducir la ovulación con el fin de lograr aumentar las posibilidades de lograr la concepción, bien por métodos naturales o bien mediante inseminación artificial. En otros casos, después de la estimulación ovárica se realiza una extracción de los óvulos y fertilización in vitro de estos y, finalmente, reimplantación uterina de los óvulos fecundados. Para la estimulación ovárica se pueden utilizar diversos tipos de protocolos. Una posibilidad es usar antiestrógenos (generalmente clomifeno), que actúan a nivel hipotalámico bloqueando la retroalimentación negativa que a este nivel producen las gonadotrofinas, conduciendo a un pico de la producción de estas últimas. Se pueden administrar directamente gonadotrofinas o también se pueden dar análogos de la hormona estimulante de la producción de gonadotrofinas. Estos últimos agentes administrados de forma mantenida inducen inicialmente una estimulación transitoria seguida de una supresión de la producción estrogénica, lo que conduce a un estado menopáusico químicamente inducido que permite la inducción programada de una ovulación mediante la administración secuencial de gonadotrofinas. El principal riesgo de la utilización de gonadotrofinas y análogos de la hormona estimulante de la producción de gonadotrofinas es el síndrome de hiperestimulación ovárica. Este cuadro es infrecuente pero potencialmente grave y produce poliserositis por aumento de la permeabilidad capilar, edema ovárico, alteraciones hidroelectrolíticas, hipotensión, hipercoagulabilidad y trombosis venosa32.

Independientemente de qué tipo de técnicas y protocolos se utilicen, el resultado final de estos procedimientos es el aumento transitorio de los niveles estrogénicos (aproximadamente 10 veces más que los niveles fisiológicos) con el riesgo potencial que esto puede conllevar en pacientes lúpicas. No obstante, también es interesante señalar que los niveles de estrógenos que se alcanzan durante los ciclos de estimulación ovárica son, a su vez, unas diez veces inferiores a los alcanzados al final del embarazo.

No existen estudios prospectivos sobre la utilización de estas técnicas en pacientes lúpicas que permitan establecer conclusiones y recomendaciones clínicas definitivas de cara a su uso. En algunas publicaciones de casos clínicos aislados se ha reportado el desarrollo de tres casos de LES tras la realización de estimulación ovárica33, un caso fatal de reagudización lúpica tras la administración de gonadotrofinas, presentando la paciente poliartritis y una mielitis transversa que se complicó con un tromboembolismo pulmonar que finalmente condujo al fallecimiento34 o la aparición de una trombosis venosa tras el uso de clomifeno35. La experiencia más amplia proviene de dos estudios retrospectivos sobre el uso de estas técnicas en pacientes con LES. En un estudio realizado en Francia se analizan datos de 21 pacientes36 y el otro, que describe la experiencia de un centro de Nueva York, lo hace de 1937. Sin embargo, en ambos casos se mezclan pacientes con LES con otros con síndrome antifosfolipídico primario y con pacientes asintomáticos con algún tipo de serología positiva. En conjunto, se dan datos de 20 pacientes con LES (tres de ellos diagnosticados tras la realización de la estimulación ovárica) a los cuales se les administró un total de 78 ciclos de tratamiento, observándose 13 reactivaciones clínicas relacionables con el LES (el 17% de los ciclos), aunque solo una de ellas, consistente en el desarrollo de una nefritis lúpica, puede considerarse grave. Adicionalmente, tres pacientes presentaron un síndrome hemolysis, elevated liver enzymes and low platelets, siendo cuestionable si estos casos fueron meramente complicaciones gravídicas fortuitas o tuvieron alguna relación con la enfermedad lúpica de base. Solo se describe un caso de trombosis venosa en uno de los 13 episodios de reactivación lúpica. No obstante, es preciso señalar, a este respecto, que la mayoría de los pacientes descritos en estos estudios tenían algún tipo de tratamiento profiláctico antitrombótico (ácido acetilsalicílico heparina o tratamiento combinado) puesto de forma empírica, por lo que este dato tiene poco valor a la hora de establecer el riesgo real de este tipo de complicaciones. Finalmente, señalar que los datos del estudio francés sugieren que el uso de gonadotrofinas (en comparación con la utilización de clomifeno) puede ser más efectivo, pero también parece conllevar un mayor riesgo de reagudizaciones y complicaciones trombóticas.

A pesar de la implicación de los estrógenos en la patogénesis del LES, la evidencia científica de acuerdo con los estudios publicados sugiere que la utilización de diversos tratamientos que conllevan el aporte exógeno de estrógenos (anticonceptivos orales y THS) o bien de agentes inductores de la producción endógena de estrógenos (fertilización asistida) parece ser relativamente segura. No obstante, es importante señalar que la aplicación de estas terapias debe ser siempre individualizada balanceando los beneficios y los posibles riesgos. En todos los casos en que se planteen estos tratamientos la enfermedad debe estar inactiva y las pacientes deben ser seguidas con especial atención al desarrollo de cualquier problema. Finalmente, subrayar que no existe suficiente información sobre los riesgos trombóticos que pueden conllevar estas terapias, por lo que debe prestarse especial atención a esta problemática, especialmente en pacientes con alto riesgo para este tipo de complicaciones.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.